Warfarin (Varfarin) Belmedpreparaty tabletkalari 2,5 mg №100 (5 blister x 20 tabletka)

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка препарата содержит

активное вещество – варфарин натрия (в виде варфарина натрия клатрата) – 2,5 мг;

вспомогательные вещества – лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, повидон К-25, магния стеарат, кукурузный крахмал.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки 2,5 мг

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Витамина К антагонисты. Варфарин.

Код АТХ В01АА03

Показания к применению

- профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий

- лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии

- профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца

- лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к варфарину или любым другим вспомогательным компонентам лекарственного препарата

- геморрагический инсульт

- клинически значимое кровотечение

- в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств во избежание риска развития тяжелых кровотечений

- в течение 48 часов после родов

- беременность (первый и третий триместр беременности)

- применение лекарственных средств при взаимодействии с которыми повышается риск кровотечений.

Необходимые меры предосторожности при применении

Кровотечение

Варфарин натрия может вызывать обильное или летальное кровотечение. Кровотечение чаще возникает в течение первого месяца. Факторы риска кровотечения включают высокую интенсивность антикоагуляции (МНО>4‚0), возраст ≥ 65 лет‚ высокую степень вариабельности МНО в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, анемию, злокачественные новообразования, травмы, почечную недостаточность, определенные генетические факторы, прием сопутствующих препаратов и длительная терапия варфарином. Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения следует чаще проводить мониторинг МНО, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии в соответствии с клиническим состоянием. Однако поддержание МНО в терапевтическом диапазоне не устраняет риск кровотечения. Лекарственные препараты, изменения в режиме питания и другие факторы влияют на уровень МНО, достигаемый при терапии варфарином натрия. Следует проводить более частый мониторинг МНО в начале приема или прекращении приема других препаратов, включая растительные, или при изменении доз других лекарственных препаратов. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения.

Некроз тканей

Варфарин натрия может вызывать некроз и/или гангрену кожи и других тканей, что является редкой, но серьезной нежелательной реакцией (<0,1%). Некроз может быть связан с локальным тромбозом и обычно появляется в течение нескольких дней после начала терапии варфарином натрия. В случаях развития некроза тяжелой степени сообщалось о лечении путем иссечения и удаления некротической ткани или ампутации пораженной ткани, конечности, молочной железы или полового члена. Требуется тщательная клиническая оценка, чтобы определить, вызван ли некроз основным заболеванием. Несмотря на различные методы лечения, ни одно лечение некроза не считалось одинаково эффективным. Следует прекратить терапию варфарином натрия в случае развития некроза. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть альтернативные препараты.

Кальцифилаксия

Сообщалось о летальной и серьезной кальцифилаксии или кальциево-уремической артериолопатии у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и при отсутствии почечной недостаточности. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина. Следует рассмотреть альтернативную антикоагулянтную терапию.

Острое повреждение почек

У пациентов с нарушением структурной целостности клубочков или с заболеванием почек в анамнезе при приеме варфарина натрия может возникнуть острое повреждение почек, возможно, в связи с эпизодами чрезмерной антикоагуляции и гематурии. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить более частый контроль антикоагуляции.

Системные атероэмболы и холестериновые микроэмболы

Антикоагулянтная терапия варфарином натрия может усилить высвобождение эмболов атероматозных бляшек. Системные атероэмболы и холестериновые микроэмболии могут проявляться различными признаками и симптомами в зависимости от места эмболизации. Наиболее часто поражаются внутренние органы – почки, за которыми следуют поджелудочная железа, селезенка и печень. Некоторые случаи прогрессировали до некроза или смерти. Отдельный синдром, возникающий в результате микроэмболии стопы, известен как «синдром пурпурных пальцев ног». При появлении данного синдрома следует прекратить терапию варфарином натрия. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть альтернативные препараты.

Ишемия конечностей, некроз и гангрена у пациентов с ГИТ и ГИТТС

Не используйте варфарин натрия в качестве начальной терапии у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) и с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с синдромом тромбоза (ГИТТС). Случаи ишемии конечностей, некроза и гангрены возникали у пациентов с ГИТ и ГИТТС, когда лечение гепарином прекращалось, а терапия варфарином начиналась или продолжалась. У некоторых пациентов последствия включали ампутацию пораженной области и/или смерть. Лечение варфарином натрия можно рассматривать после нормализации количества тромбоцитов.

Применение у беременных женщин с механическими клапанами сердца

Варфарин натрия может нанести вред плоду при применении у беременной женщине. Хотя применение варфарина натрия противопоказано во время беременности, потенциальные преимущества применения варфарина натрия могут перевешивать риски для беременных женщин с механическими клапанами сердца с высоким риском тромбоэмболии. В индивидуальных ситуациях решение о начале или продолжении приема варфарина натрия следует обсудить с пациентом, принимая во внимание конкретные риски и преимущества, относящиеся к состоянию здоровья конкретной пациентки, а также самые последние медицинские рекомендации. Воздействие варфарина натрия во время беременности вызывает общепризнанную картину серьезных врожденных пороков развития (варфариновая эмбриопатия и фетотоксичность), летальное кровотечение у плода, а также повышенный риск самопроизвольного аборта и внутриутробной гибели плода. Если этот препарат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Другие клинические ситуации с повышенным риском

В следующих клинических ситуациях риски терапии варфарином натрия могут быть увеличены:

- от умеренной до тяжелой печеночной недостаточности;

- инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры (например, спру, антибиотикотерапия);

- использование постоянного катетера;

- тяжелая или умеренная гипертензия;

- дефицит антикоагулянтного ответа, опосредованного протеином С: варфарин натрия снижает синтез естественных антикоагулянтов, протеина C и протеина S. Наследственный или приобретенный дефицит протеина C или его кофактора протеина S, был связан с некрозом тканей после применения варфарина. Сопутствующая антикоагулянтная терапия гепарином в течение 5-7 дней в начале терапии варфарином натрия может минимизировать частоту некроза тканей у этих пациентов;

- хирургия глаза: при хирургии катаракты применение варфарина натрия было связано со значительным увеличением числа незначительных осложнений, связанных с острой иглой и блокадой местной анестезии, но не связанно с потенциально угрожающими зрению операционными геморрагическими осложнениями. Поскольку прекращение приема варфарина натрия или его снижение может привести к серьезным тромбоэмболическим осложнениям, решение о прекращении приема варфарина перед относительно менее инвазивной и сложной операцией на глазах, такой как операция на хрусталике, должно быть основано на рисках антикоагулянтной терапии, сопоставленных с преимуществами;

- истинная полицитемия;

- васкулит;

- сахарный диабет.

Эндогенные факторы, влияющие на МНО

Следующие факторы могут быть ответственны за повышенный ответ МНО: диарея, нарушения функции печени, плохое питание, стеаторея или дефицит витамина К.

Следующие факторы могут быть причиной снижения МНО: повышенное потребление витамина К или наследственная резистентность к варфарину.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. В том случае, если информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует рассмотреть возможность взаимодействия и проводить дополнительный мониторинг.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.

Фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, одновременное применение которых с варфарином противопоказано

Сопутствующее использование препаратов, используемых при лечении или профилактике тромбоза, или других препаратов, оказывающих неблагоприятное воздействие на гемостаз, может увеличить фармакологический эффект варфарина, повышая риск кровотечения.

Фибринолитические лекарственные средства, такие как стрептокиназа и альтеплаза, противопоказаны пациентам, получающим варфарин.

Лекарственные средства, одновременное применение которых с варфарином следует избегать

Следует избегать следующих лекарственных средств или вводить с осторожностью с повышением частоты клинического и лабораторного мониторинга:

- клопидогрел

- НПВС (включая аспирин и селективные к ЦОГ-2 коксибы)

- сульфинпиразон

- ингибиторы тромбина, такие как бивалирудин, дабигатран

- дипиридамол

- нефракционированные гепарины и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины

- фондапаринукс, ривароксабан

- антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, такие как эптифибатид, тирофибан и абциксимаб

- простациклин

- антидепрессанты СИОЗС и СИОЗН

- другие препараты, которые ингибируют гемостаз, свертывание или функциональную активность тромбоцитов.

При одновременном применении низких доз аспирина с варфарином повышается риск желудочно-кишечных кровотечений. При первоначальном лечении тромбоза варфарин может быть назначен одновременно с гепарином до тех пор, пока МНО не окажется в нужном диапазоне.

Метаболические взаимодействия

Варфарин представляет собой смесь энантиомеров, которые метаболизируются различными цитохромами CYPP450. R-варфарин метаболизируется в основном CYP1A2 и CYP3A4, S-варфарин – CYP2C9. Эффективность варфарина проявляется в основном за счет S-варфарина.

Лекарственные средства, которые метаболизируются этими же ферментами, конкурируют с варфарином за фермент либо ингибируют его активность, увеличивая при этом концентрацию варфарина в плазме и МНО, что потенциально увеличивает риск кровотечения. При одновременном назначении таких препаратов может потребоваться снижение дозировки варфарина либо проведение дополнительного мониторинга.

Также может возникнуть противоположная ситуация при одновременном применении варфарина с лекарственными средствами, которые метаболизируются по этому же пути, когда может снижаться концентрация варфарина в плазме крови и МНО, что потенциально может привести к снижению эффективности. При одновременном назначении таких препаратов может потребоваться повышение дозировки варфарина либо проведение дополнительного мониторинга.

Существует небольшое количество лекарственных средств, для которых известен механизм взаимодействия, однако клинический эффект от МНО наблюдается переменным, в этих случаях рекомендуется проведение усиленного мониторинга при начале и прекращении терапии.

Также следует соблюдать осторожность при прекращении либо снижении дозы метаболического ингибитора или индуктора до тех пор, пока пациент не будет стабилен при данной комбинации.

Ниже перечислены лекарственные средства, взаимодействие которых с варфарином имеет клиническую значимость

Лекарственные средства, которые потенцируют действие варфарина

- аллопуринол, капецитабин, эрлотиниб, дисульфирам, азоловые противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол и т.д.)

- омепразол, парацетамол (длительное регулярное употребление), пропафенон, амиодарон, тамоксифен, метилфенидат

- зафирлукаст, фибраты, статины (не правастатин, преимущественно ассоциированный с флувастатином)

- эритромицин, сульфаметоксазол, метронидазол.

Примеры лекарственных средств, которые ингибируют эффект варфарина

Барбитураты, примидон, карбамазепин, гризеофульвин, оральные контрацептивы, рифампицин, азатиоприн, фенитоин.

Примеры лекарственных средств с переменным эффектом

Кортикостероиды, невирапин, ритонавир.

Другие лекарственные взаимодействия

Антибиотики широкого спектра могут повысить эффект варфарина, оказывая влияние на микрофлору кишечника, которая продуцирует витамин K. Аналогичным образом орлистат может уменьшить абсорбцию витамина К. Холестирамин и сукральфат потенциально могут снизить абсорбцию варфарина.

Сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших глюкозамин и варфарин. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Взаимодействие с растительными продуктами

Одновременное применение растительных лекарственных средств, содержащих Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), и варфарина противопоказано в связи с риском снижения эффективности варфарина.

Многие другие растительные лекарственные средства могут влиять на метаболизм варфарина, однако большинство таких взаимодействий не доказано. Следует избегать применения лекарственных трав или пищевых добавок с варфарином, и пациентам необходимо сообщить врачу о приеме таких препаратов, так как может понадобиться проведение дополнительного мониторинга.

Алкоголь

Прием большого количества алкоголя может ингибировать действие варфарина и увеличить МНО. И наоборот, хроническое употребление алкоголя может индуцировать метаболизм варфарина. Допускается умеренное потребление алкоголя.

Взаимодействие с пищей и пищевыми добавками

Индивидуальные случаи указывают на возможное взаимодействие между варфарином и клюквенным соком, в большинстве случаев приводящее к увеличению МНО или кровотечениям. Пациентам следует рекомендовать избегать одновременного приема варфарина и продуктов из клюквы. Повышенный контроль и мониторинг МНО следует проводить для любого пациента, принимающего варфарин и обычный клюквенный сок.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что грейпфрутовый сок может вызвать умеренное повышение МНО у некоторых пациентов, принимающих варфарин.

Некоторые продукты питания, такие как печень, брокколи, брюссельская капуста и зеленые листовые овощи содержат большое количество витамина К. Внезапные изменения в рационе потенциально могут влиять на антикоагулянтный эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться за медицинской помощью, прежде чем предпринимать какие-либо серьезные изменения в рационе питания.

Имеются ограниченные данные о возможном взаимодействии варфарина с глюкозаминами, но повышение показателя МНО сообщалось при применении глюкозамина с пероральными антагонистами витамина К. Таким образом, пациенты, принимающие пероральные антагонисты витамина К, должны контролироваться во время начала или прекращения терапии глюкозамином.

Лабораторные тесты

Гепарины и данапароид могут продлить протромбиновое время, поэтому достаточный интервал времени должен быть соблюден между введением и перед проведением теста.

Специальные предупреждения

Лекарственный препарат Варфарин содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать данный препарат.

Информация о генетических нарушениях

Генетическая вариабельность, в особенности в отношении ферментов CYP2C9 и VKORC1, может существенно влиять на необходимые дозы варфарина. Если известна семейная ассоциация с данными видами полиморфизма, следует соблюдать особую осторожность.

Заболевания щитовидной железы

Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- и гипотериозом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.

Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы

Следующие обстоятельства могут способствовать избыточному эффекту таблеток варфарина и обусловить необходимость снижения дозы:

- снижение массы тела

- острое заболевание

- прекращение курения.

Следующие обстоятельства могут снизить эффект таблеток варфарина и потребовать повышения дозы:

- увеличение массы тела

- диарея

- рвота.

Особые группы пациентов

Дети

Адекватные и хорошо контролируемые исследования варфарина натрия у детей и подростков не проводились ни в одной возрастной группе, оптимальная доза, безопасность и эффективность у детей неизвестны. Использование варфарина натрия в педиатрии основано на данных и рекомендациях для взрослых, а также на доступных ограниченных педиатрических данных из обсервационных исследований и регистров пациентов.

Пациенты детского и подросткового возраста, получающие варфарин натрия, должны избегать любой деятельности или занятий спортом, которые могут привести к травмам. Развитие системы гемостаза у младенцев и детей приводит к изменению физиологии тромбообразования и реакции на антикоагулянты.

Доза варфарина у детей варьируется в зависимости от возраста пациента: у младенцев обычно самая высокая доза, а у подростков – самая низкая дозе в миллиграммах на килограмм для поддержания целевого МНО.

Из-за меняющихся потребностей в варфарине в зависимости от возраста, применения сопутствующих препаратов, диеты и существующего заболевания достижение и поддержание целевых значение МНО может быть затруднено у детей, поэтому рекомендуется более частое определение МНО.

Частота кровотечений варьировала в зависимости от популяции пациентов и клинического медицинского центра, в котором проводились обсервационные исследованиях с участием детей и регистра пациентов. Младенцы и дети, получающие питание с добавлением витамина К, включая детские смеси, могут быть устойчивы к терапии варфарином, в то время как младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут быть чувствительны к терапии варфарином.

Пациенты пожилого возраста

Из общего числа пациентов, получавших варфарин натрия в контролируемых клинических исследованиях, данные по которым были доступны для анализа, 1885 пациентов (24,4%) были в возрасте 65 лет и старше, а 185 пациентов (2,4%) были в возрасте 75 лет и старше. Между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось общих различий в эффективности или безопасности, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пациентов пожилого возраста.

У пациентов в возрасте 60 лет и старше реакция МНО на антикоагулянтные эффекты варфарина, более высокая, чем ожидалась. Варфарин натрия противопоказан пациентам пожилого возраста, если они не находятся под наблюдением. Следует проводить более частый мониторинг кровотечений при назначении варфарина натрия пациентам пожилого возраста в любой ситуации или любом физическом состоянии, при котором присутствует дополнительный риск развития кровотечения. Следует рассмотреть возможность назначения более низких начальных и поддерживающих доз варфарина натрия у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени может увеличивать чувствительность к варфарину за счет нарушения синтеза факторов свертывания крови и снижения метаболизма варфарина. У этой группы пациентов необходимо проводить более частый мониторинг кровотечений при применении варфарина.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс незначительно влияет на антикоагулянтную активность варфарина. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, принимающих варфарин, необходимо чаще контролировать МНО.

Применение во время беременности или лактации.

Беременность

Сводка рисков

Варфарин противопоказан беременным женщинам, за исключением беременных женщин с механическими клапанами сердца, которые подвержены высокому риску тромбоэмболии и для которых польза приема варфарина натрия может перевешивать риски. Варфарин натрия может нанести вред плоду. Воздействие варфарина в течение первого триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% потомства, подвергшихся воздействию. Поскольку эти данные не были собраны в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях, эта частота серьезных врожденных дефектов не является адекватной основой для сравнения с предполагаемой частотой заболевания в контрольной группе или среди населения США в целом и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Назначать варфарин беременной женщине следует только после оценки преимуществ и возможных рисков для плода.

Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери или применения лекарственных препаратов. Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Клинические соображения

Нежелательные реакции плода/новорожденного

У человека варфарин проникает через плаценту, и его концентрация в плазме плода приближается к таковым значениям у матери. Воздействие варфарина в течение первого триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% потомства, подвергшихся воздействию. Варфариновая эмбриопатия характеризуется гипоплазией носа с пунктирными эпифизами или без них (точечная хондродисплазия) и задержкой роста (включая низкую массу тела при рождении). Также сообщалось о патологиях центральной нервной системы и глаз, в том числе дисплазия дорсальной средней линии, характеризующаяся агенезией мозолистого тела, мальформацией Денди-Уокера, атрофией средней линии мозжечка и дисплазией вентральной средней линии, характеризующейся атрофией зрительного нерва. Сообщалось об умственной отсталости, слепоте, шизэнцефалии, микроцефалии, гидроцефалии и других неблагоприятных исходах беременности после воздействия варфарина во втором и третьем триместрах беременности.

Лактация

Сводка рисков

Варфарин не присутствовал в грудном молоке матерей, получавших варфарин из ограниченного опубликованного исследования. Из-за возможности серьезных нежелательных реакций, включая кровотечение у младенца, находящегося на грудном вскармливании, следует оценить преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в варфарине натрия и любые потенциальные неблагоприятные воздействия варфарина натрия на грудного ребенка или от основного материнского состояния перед назначением варфарина кормящей женщине.

Клинические соображения

Необходимо следить за новорожденными, находящимися на грудном вскармливании, на предмет появления синяков или кровотечения.

Клинические данные

Согласно опубликованным данным, у 15 кормящих матерей варфарин не обнаруживался в грудном молоке. Среди 15 доношенных новорожденных у 6 детей, находящихся на грудном вскармливании, протромбиновое время было в пределах ожидаемого диапазона. Значения протромбинового времени не были получены у остальных 9 новорожденных. Эффекты у недоношенных детей не оценивались.

Тест на беременность

Варфарин натрия может нанести вред плоду.

Перед применением варфарина женщинам репродуктивного возраста следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция

Следует проконсультировать женщин репродуктивного возраста о необходимости применения эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 1 месяца после приема последней дозы варфарин натрия.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Варфарин не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие потенциально опасные механизмы.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль антикоагулянтной активности (анализ крови на свертывание)

Анализ крови должен проводиться через одинаковые промежутки времени, а поддерживающая доза должна быть скорректирована на основании полученных результатов. После установления поддерживающей дозы редко требуется ее корректировка в дальнейшем.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:

Начальная доза составляет 2 таблетки в день (5 мг варфарина натрия/сут) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяют МНО (международное нормализованное отношение) и, в соответствии с этим показателем, назначают поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 1-3 таблетки в день (2,5-7,5 мг варфарина натрия /сут).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначают в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. Применение более высоких доз не оправдано в большинстве клинических ситуаций. Более высокие дозы не приводит к более быстрому достижению антикоагулянтного эффекта, но повышают риск развития кровотечения. На 5Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначают в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. Применение более высоких доз не оправдано в большинстве клинических ситуаций. Более высокие дозы не приводит к более быстрому достижению антикоагулянтного эффекта, но повышают риск развития кровотечения. На 5

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:

- Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта – см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

- Определить МНО за неделю до назначенной операции.

- Прекратить прием Варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.

- Длительность паузы в приеме Варфарина зависит от МНО. Прием Варфарина прекращают:

- за 5 дней до операции, если МНО больше 4,0

- за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0

- за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0.

- Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К перорально или внутривенно, если МНО больше 1,8.

- Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

- Продолжить введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом Варфарина.

- Продолжить прием Варфарина с обычной поддерживающей дозой в тот же день, вечером, после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

При необходимости применения Варфарина в дозе менее 2,5 мг рекомендуется использовать лекарственный препарат другого производителя, обеспечивающее возможность такой дозировки.

Метод и путь введения

Варфарин следует принимать внутрь один раз в сутки желательно в одно и тоже время.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Основным эффектом передозировки варфарина является повышение MHO и, как следствие, увеличение риска кровотечений. Повышения MHO коррелирует с периодом полураспада фактора VII. Повышение MHO проявляется чаще всего в течение 24 часов, достигая максимума между 36 и 72 часами после приема препарата.

Симптомы возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются различными проявлениями кровотечений (носовые кровотечения, кровоточивость десен), бледностью, гематомами вокруг суставов и в области ягодиц, появлением крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть: боли в области поясницы, кровоточивость губ и кровоточивость из слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Крайними проявлениями передозировки могут быть: геморрагические нарушения мозгового кровообращения, геморрагический шок, смерть.

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурию, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случаях развития тяжелого кровотечения – введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, так как резистентность к Варфарину развивается в течение двух недель.

Лечение: если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0,25 мг/кг либо превышающей терапевтическую дозу данного пациента, следует рассмотреть возможность приема активированного угля (50 г для взрослых; 1 г/кг для детей).

В случаях угрожающего жизни кровотечения следует прекратить прием варфарина и назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30-50 единиц/кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг. Следует обеспечить консультацию врача-гематолога и/или токсиколога.

Не угрожающее жизни кровотечение

В случаях, когда прием антикоагулянтов может быть приостановлен, следует ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 10-20 мг взрослым (250 мкг/кг детям).

В случаях, когда желательно быстрое возобновление антикоагуляции (например, протезирование клапанов), следует назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30, VII, IX и X) в дозе 30

Следует контролировать уровень МНО для принятия решения о возобновлении обычной терапии. Контроль МНО должен проводиться в течение, по крайней мере, 48 часов после случая передозировки.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы препарата следующую дозу следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. При пропуске нескольких доз, обратитесь к врачу.

При наличии вопросов по применению препарата следует обратиться к врачу.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто:

- кровотечения (из различных органов).

Часто:

- повышение чувствительности к варфарину после продолжительного лечения

- гиперчувствительность

- рвота, тошнота, диарея

Редко:

- синдром «синего пальца»

- мелена

- повышение активности ферментов печени, желтуха

- некроз, выпадение волос, сыпь, крапивница, зуд

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- кальцифилаксия (повышение чувствительности тканей к кальцию);

- нарушение функции почек, возникающее при чрезмерном приеме антикоагулянтов, наличие крови в моче (нефропатия, связанная с приемом антикоагулянтов).

Кровотечения: за год лечения примерно в 8% случаев наблюдаются кровотечения среди пациентов, получающих Варфарин. Из них 1% классифицируются как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% – как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Некроз: кумариновый некроз – редкое осложнение при лечении Варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими.

В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдается с 3 по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С и S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием Варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием Варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром – очень редкое осложнение при терапии Варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема Варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении Варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом генов СYP2C9.

Пациенты должны быть осведомлены о том, что в редких случаях варфарин может привести к возникновению серьезных заболеваний кожи, в том числе кальцифилаксии, которая может начаться с появления болезненной сыпи на коже и может привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция встречается чаще у пациентов с хроническими заболеваниями почек. При появлении нежелательной реакции в форме болезненной сыпи на коже пациентам следует незамедлительно сообщить врачу.

Форма выпуска и упаковка

По 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По две или пять контурных ячейковых упаковок вместе с вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Сведения о производителе

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

Юридический адрес и адрес для принятия претензий:

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

т./ф.: +375 (17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com

Держатель регистрационного удостоверения

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

Юридический адрес и адрес для принятия претензий:

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

т./ф.: + 375(17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com.