Абаксил таблетки по 5 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

Абаксил 2,5 мг

1 таблетка содержит:

активное вещество: апиксабан MS - 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза (безводная), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай-II (Коричневый), опадрай 11 03F (Белый), полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), очищенная вода.

Абаксил 5 мг

1 таблетка содержит:

активное вещество: апиксабан МЅ - 5,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза (безводная), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай-ІІ (Коричневый), опадрай 11 03Р (Белый), полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), очищенная вода.

2,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые двояковыпуклые, розовато-бежевого цвета, гладкие с обеих сторон.

5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые двояковыпуклые, розовато-бежевого цвета, с гравировкой «SFN» на одной стороне и гладкой на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антикоагулянт прямого действия селективный ингибитор фактора свертывания крови Ха (FXa). Код АТХ: B01AF02.

Фармакодинамика

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FХа, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина Ш. Апиксабан ингибирует свободный и связанный ГХа, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXа апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления АЧа изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТв происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дом вепачительны и в больной степени вариабельны Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

Ингибирование апиксабаном активности FXа доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-Ха активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXа активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXа активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Фармакокинетика

Всасывание

При применении апиксабана до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает приблизительно 50%. Апиксабан быстро всасывается, Смах достигается через 3-4 часа после перорального приема. Прием пищи не влияет на значение AUC или Смах апиксабана 10 мг. Апиксабан можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика Апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Сих и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5 ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение

Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, Т12 около 12 ч. 0-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксо пиперидинил новому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента СҮРЗА4/5, в меньшей степени изоферментов CYP1A2, 208, 209, 2019 и 212. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше, а Смах не различалась.

Почечная недостаточность

Не выявлено влияния нарушения функции почек на пиковую концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрация апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивается по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FХа активностью.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) AUC апиксабана увеличивалась на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг вводилась сразу после гемодиализа, по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после введения разовой дозы апиксабана 5 мг, снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с тХПН, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством лечения передозировки апиксабаном.

Нарушение функции печени

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXа активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Пол

Воздействие апиксабана было примерно на 18% выше у женщин, чем у мужчин.

Этническое происхождение и раса

Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, азиатами и негроидной рас. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших апиксабан, в целом соответствовали результатам фазы I.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг, у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, МНО, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивается у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 13 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождается симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК ІІ и выше по классификации NYHA));
• лечение тромбоза глубоких вен (ТПВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Дозировка

Профилактика ВТЭ (ВТЭП): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки или по 5 мг один раз в день. Начальную дозу следует принять через 12-24 часа после операционного вмешательства. При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Снижение дозы

Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

По 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Согласно имеющимся медицинским руководствам, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на преходящих факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма и иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки. Если показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.

Рекомендуемая доза

Лечение ТГВ, ТЭЛА: 10 мг 2 раза/сут в течение первых 7 дней. Макс. суточная доза - 20 мг. Далее 5 мг 2 раза/сут. Макс. суточная доза 10 мг.

Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА после 6 месяцев лечения ТПВ ИЛИ ТЭЛА: 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг один раз в день.Макс. суточная доза - 5 мг.

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Пропущенная доза

Если пропущена доза, пациент должен немедленно принять препарат Абаксил, а затем продолжить прием два раза в день, как и раньше.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Абаксил (и наоборот) может быть осуществлен при приеме следующей запланированной дозы. Эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на препарат Абаксил

При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина К (АВК) на препарат Абакеил, варфарин или другую терапию АВК следует прекратить и начать прием препарата Абаксил, при значении МНО у пациента ниже 2.0.

Переход с препарата Абаксил на АВК-терапию

При переводе пациентов с препарата Абаксил на терапию АВК прием препарата Абаксил следует продолжать не менее 2 дней после начала терапии АВК. Через 2 дня одновременного применения препарата Абаксил с терапией антагонистами витамина К следует определить МНО перед приемом следующей запланированной дозы препарата Абаксил. Совместное применение препарата Абаксил и терапии АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет ≥ 2.

Пациенты пожилого возраста

ВТЭП и ВТЭТ-коррекция дозы не требуется.

НКФП коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда соблюдаются критерии снижения дозы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степени почечной недостаточностью применяются следующие рекомендации:

• для профилактики ВТЭ при плановых операциях по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭН) коррекции дозы не требуется;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 280 лет или массой тела 260 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15- 29 ма/мин) применяются следующие рекомендации:

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТПВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТПВ и ТЭЛА;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать более низкую дозу апиксабана 2.5 мг два раза в сутки.

Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата апиксабана у таких пациентов противопоказано.

Печеночная недостаточность

Препарат Абаксил противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с коагулопатией и клинически эпачимым риском кровотечения.

Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью). Коррекции дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточностью не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Абаксил.

Масса тела: ВТЭП и ВТЭТ коррекция дозы не требуется.

НКФП за исключением случаев, когда соблюдаются критерии снижения дозы.

Пол

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие катетерную аблацию

Пациенты могут продолжать прием апиксабана во время катетерной аблации.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Лечение препаратом Абаксил можно начинать или продолжать у пациентов с НКФП, которым может потребоваться кардиоверсия.

Для пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует рассмотреть возможность исключения тромба левого предсердия с помощью метода визуализации (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭ) или компьютерной томографии (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начавшим лечение апиксабаном, следует назначать по 5 мг два раза в день в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией для обеспечения адекватного антикоагулянтного действия. Режим дозирования следует уменьшить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз), если пациент соответствует критериям снижения дозы.

Если перед введением 5 доз апиксабана требуется кардиоверсия, следует ввести нагрузочную дозу 10 мг, а затем по 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования следует уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем до 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии.

Для всех пациентов, подвергающихся кардиоверсии, перед кардиоверсией необходимо получить подтверждение того, что пациент принимал апиксабан в соответствии с предписаниями. При принятии решения о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание установленные рекомендации по лечению антикоагулянтами у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт лечения апиксабаном в рекомендованной дозе для пациентов с НКФП в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или после проведения ЧКВ после достижения гемостаза.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Абаксил у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ введения

Препарат Абаксил принимают внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Абаксил можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ), или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Абаксил можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Абаксил сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

В таблице 2 показаны нежелательные реакции, ранжированные по классам систем органов и частоте с использованием следующего условного обозначения: очень часто (21/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (от≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным) для ВТЭП, НВΑΦ и ВТЭН соответственно.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

• анемия;
• тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

• гиперчувствительность, аллергический анафилаксия отек и кожный зуд;
• ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны органа зрения: кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние конъюнктиву).

Со стороны сосудов

• кровотечения, гематомы;
• артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры);
• внутрибрюшное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы

• носовое кровотечение;
• кровохарканье;
• кровотечение из дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ

• тошнота;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморроидальное кровотечение;
• кровотечение в ротовой полости;
• наличие неизмененной крови в кале;
• ректальное кровотечение;
• кровотечение из десен;
• забрюшинное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей

• кожная сыпь;
• алопеция;
• многоформная эритема.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: кровоизлияние в мышцы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: необычные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: кровотечение введения в месте.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

• закрытая травма;
• кровоизлияния кровотечения и после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после кровотечение процедуры, из послеоперационной раны, гематома 15 области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние B области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства;
• травматическое кровотечение.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения;
• заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения. Это может включать существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавнюю травму головного или спинного мозга, недавнюю операцию на головном мозге, позвоночнике или на органе зрения, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или большие интраспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное лечение любым другим антикоагулянтом, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.) за исключением особых обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводят в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ вводят во время катетерной аблации при мерцательной аритмии.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, за пациентами, принимающими апиксабан, следует тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять при состояниях с повышенным риском кровотечения. Необходимо прекратить применение препарата при появлении кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Ха-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке экстренном оперативном вмешательстве. Доступен агент, нейтрализующий активность апиксабана против фактора Ха.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение апиксабана кровотечения. C антиагрегантами увеличивает риск

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Абаксил с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или НПВП, включая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять другие ингибиторы агрегации тромбоцитов одновременно с апиксабаном.

У пациентов с мерцательной аритмией и состояниями, требующими моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, перед комбинацией этой терапии с апликсабаном следует провести тщательную оценку потенциальных преимуществ по сравнению потенциальными рисками. C

В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск больших кровотечений при применении апиксабана с 1,8% в год до 3,4% в год и повышало риск кровотечений при применении варфарина с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании было ограниченное (2,1%) использование сопутствующей двойной антитромбоцитарной терапии.

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесшие ЧКВ и запланированный период лечения ингибитором P2Y12 с АСК или без него и пероральными антикоагулянтами (апиксабаном или АВК) в течение 6 месяцев. Одновременное применение АСК повышало риск больших кровотечений ISTH (Международное общество тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений КЗНМ у пациентов, получавших апиксабан, с 16,4% в год до 33,1% в год.

В клиническом исследовании пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома без мерцательной аритмии, характеризующихся множественными сердечными и несердечными сопутствующими заболеваниями, которые получали АСК или комбинацию АСК и клопидогреля, сообщалось о значительном увеличении риска больших кровотечений ISTH для апиксабан (5,13% в год) по сравнению с плацебо (2,04% в год).

Применение тромболитиков для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитиков для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан, очень ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с протезами клапанов сердца, с мерцательной аритмией или без нее не изучались. Таким образом, использование апиксабана в этой ситуации не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Абаксил, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против

кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина 1). У этих пациентов применение ПОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К.

Хирургические и инвазивные процедуры

Прием препарата Абаксил следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Прием препарата Абаксил следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Абаксия следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз.

У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Абаксил перед катетерной аблацией.

Временное прекращение терапии

Прекращение приема антикоагулянтов, включая препарат Абаксил, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивных процедурах увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Абаксил, се следует возобновить как можно скорее.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Абаксил

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Абаксил. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Гемодинамически нестабильная ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия

Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, которые гемодинамически нестабильны или которым может быть проведен тромболизис или эмболэктомия легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты с онкологическими заболеваниями могут подвергаться высокому риску как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических больных, следует провести тщательную оценку пользы и рисков.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ЛВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 280 лет или массой тела 260 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с KK <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется

Пожилые пациенты

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение препарата Абаксил и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Абаксил противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ 2 ВГН или общего билирубина ≥1.5*ВГИ были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Абаксил следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Абаксил необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (Р-гликопротеина)

Не рекомендуется применение препарата Абаксил у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина, такими как антибиотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами как СҮРЗА4, так и Р-гликопротеина

Одновременное применение препарата Абаксил с мощными индукторами изофермента СҮРЗА4 и индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина:

• с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТТВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались.

Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновос время (ПВ), MHO АЧТВ) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе озе были невелики и имели существенную вариабельность.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Абаксил содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Препарат Абаксил содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось

Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Савах не изменялась). Т1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

Беременность и период лактации

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком.. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

При необходимости применения препарата Абаксил следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Препарат Абаксил не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Ингибиторы изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента СҮРЗА4, так и Р-гликопротеина, приводило к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Стах в 1.6 раза.

Не рекомендуется применение препарата Абаксил у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента СҮРЗА4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента СҮРЗА4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Стах в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента СҮРЗА4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Стая апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор Р-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента СҮРЗА4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Смах апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.

Индукторы изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента СҮРЗА4 и Р. гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Сно апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ И ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВП.

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано., за исключением особых обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводят в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда

НФГ вводят во время катетерной аблации при мерцательной аритмии.

После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность АХ. Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Смах апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Апиксабан следует применять с осторожностью одновременно с СИОЗС/СИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов ПЬ/Ша, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами He было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Стах апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или С апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов СҮР1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или СҮРЗА4 (ингибирующая концентрация (ІС50) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента СҮР2С19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей Смах препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, СҮРЗА4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз/сут) и дигоксина (в дозе 0.25 мг 1 раз/сут), являющегося субстратом P-др, показатели AUC или Стаи дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р-гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и Смах напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола. Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 10 таблеток в каждом блистере из Алу/Алу. 3 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной упаковке.

Хранить в сухом и защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

«Saffron Pharmaceuticals Pvt. Ltd»

19-K.M. Sheikhupura Road, Faisalabad, Пакистан.