Абаксил

1 таблетка содержит:

активное вещество: апиксабан MS - 2,5 мг или 5,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза (безводная), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай-П (Коричневый), опадрай-II 03F (Белый), полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), очищенная вода.

2,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые двояковыпуклые, розовато-бежевого цвета, гладкие с обеих сторон.

5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые двояковыпуклые, розовато-бежевого цвета, с гравировкой «SFN» на одной стороне и гладкой на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антикоагулянт прямого действия селективный ингибитор фактора свертывания крови Ха (FXа). Код АТХ: В01AF02.

Фармакодинамика

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXа, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXа, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления АЧа изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал показатель образования тромбина в плазме крови человека. Ингибирование апиксабаном активности FXа доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom.

Изменение анти-Ха активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальную значения активности наблюдаются при достижения максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменения дозы и концентрации апиксабана болсо выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

Фармакокинетика

Всасывание

При применении апиксабана до 10 мг его абсолютная биодоступность достигвет приблизительно 50%. Апиксабан быстро всасывается, Стах достигается через 3-4 часа после перорального приема. Прием пищи не влияет на значение AUC или Стах апиксабана 10 мг. Апиксабан можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика Апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана Характеризуются низкой или умеренной меж и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного mope значения Си AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получавших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, Vss приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение

Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, Та около 12 ч. О- деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента СҮРЗА4/5, в меньшей степени изоферментов CYP1A2, 208, 209, 2019 и 212. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше, а Стах не различалась.

Почечная недостаточность

Не выявлено влияния нарушения функции почек на пиковую концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелирующее со степенью снижения функция почек, оценивавшейся по значениям КК.

У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мхлини до 80 мл/мни), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 млини до 29 мл/мин) степени, значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функция почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН) AUC апиксабана увеличилась на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг вводилась сразу после гемодиализа, по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после введения разовой дозы апиксабана 5 мг, снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с тХІІН, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством лечения передозировки винксабаном.

Нарушение функции печени

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Пол

Воздействие апиксабана было примерно на 18% выше у женщин, чем у мужчин.

Этническое происхождение и раса

Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, азиатами и негроидной рас. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших апиксабан, в целом соответствовали результатам фазы І.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, МНО, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивается у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава;
• фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих одни или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК Пи выше по классификация NYHA));
• лечение тромбоза глубоких вен (ТПВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Дозировка

Профилактика ВТЭ (ВТЭН): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки или по 5 мг один раз в день. Начальную дозу следует принять через 12-24 часа после оп операционного вмешательства. При принятия решения о времени начала терапия врача следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранний витихояшулкатной терапия в профилактики венозной тромбоэмболки наравне с риском развития послеоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у попринтов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Снижение дозы

Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более следующих характеристик возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время.

Лечение ТПВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТПВ и ТЭЛА (ВТЭ) По 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Согласно имеющимся медицинским руководство, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на преходящих факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма и иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивов ТТВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки. Если показана профилактика рецидивов ТПВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом.

Лечение ТПВ, ТЭЛА: 10 мг 2 раза/сут в течение первых 7 дней. Далее 5 мг 2 раза/сут. Макс. суточная доза 20 мг.

Профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА после 6 месяцев лечения ТПВ или ТЭЛА: 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 5 мг один раз в день. Макс. суточная доза 10 мг.

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценка соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Пропущенная доза

Если пропущена доза, пациент должен немедленно принять препарат Абаксил, а затем продолжить прием два раза в день, как и раньше.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Переход с парентеральных витикогулкитов на препарат Абаксил (и наоборот) может быть осуществлен при приеме следующей запланированной дозы. Эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

Переход с терапия антагонистами витамина К (АВК) на препарат Абаксил

При переводе пациентов с терапия антагонистами витамина К (АВК) на препарат Абикена, варфарин или другую терапию АВК следует прекратить и начать прием препарата Абаксил, при значения МНО у пациента ниже 2.0.

Переход с препарата Абаксил на АВК-теркальною

При переводе пациентов с препарата Абаксил на терапию АВК прием препарата следует продолжать не менее 2 дней после начала терапия АВК. Через 2 дня одновременного применения препарата Абаксил с терапией антагонистами витамина К следует определить МНО перед приемом следующей запланированной дозы препарата Абаксил. Совместное применение препарата Абаксил и терапии АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не станет >2.

Пациенты пожилого возраста ВТЭП и ВТЭт-коррекция дозы не требуется.

НКФП коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда соблюдаются критерия снижения дозы.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степени почечной недостаточностью применяются следующие рекомендации:

• для профилактики ВТЭ при плановых операциях по замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭП), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭн) коррекции дозы не требуется;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом 280 лет или массой тела 260 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15- 29 мл/мин) применяются следующие рекомендации:

Апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТПВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТПВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТТВ и ТЭЛА.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать более низкую дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. Нет данных о применения впиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин, а также

у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата апиксабана у таких пациентов противопоказано.

Печеночная недостаточность

Препарат Абаксил противопоказан пациентам с заболеваниями печени, связанными с коагулопатией и клинически эпачимым риском кровотечения.

Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью). Коррекции дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточностью не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапия препаратом Абаксил.

Масса тела: ВТЭП и ВТЭт коррекция дозы не требуется.

НКФП за исключением случаев, когда соблюдаются критерия снижения дозы.

Пол: Коррекция дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие катетерную аблацию

Пациенты могут продолжать прием апиксабана во время катетерной аблации.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Лечение препаратом Абаксил можно начинать или продолжать у пациентов с НКФП, которым может потребоваться кардиоверсия.

Для пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует рассмотреть возможность исключения тромба левого предсердия с помощью метода визуализации (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭ) или компьютерной томографии (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациентом, начавшим лечение апиксабаном, следует назначать по 5 мг два раза в день в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией для обеспечения адекватного антикоагулянтного действия. Режим дозирования следует уменьшить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 разовых доз), если пациент соответствует критериям снижения дозы.

Если перед введением 5 доз апиксабана требуется кардиоверсия, следует ввести нагрузочную дозу 10 мг, а затем по 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования следует уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем до 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии.

Для всех пациентов, подвергающихся кардиоверсии, перед кардиоверсией необходимо получить подтверждение того, что пациент принимал апиксабан в соответствии с предписаниями. При принятия решения о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание установленные рекомендации по лечению антикоагулянтами у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт лечения апиксабаном в рекомендованной дозе для пациентов с НКФП в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или после проведения ЧКВ после достижения гемостаза.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Абаксил у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ введения

Препарат Абаксил принимают внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Абаксил можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ), или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Абаксил можно измельчить и развести в 60 мл воды или ЅДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Абаксил сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

Применение препарата Абаксил может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии.

Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения;
• заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения. Это может включать существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавнюю травму головного или спинного мозга, недавнюю операцию на головном мозге, позвоночнике или на органе зрения, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или большие интраспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное лечение любым другим антикоагулянтом, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.) за исключением особых обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводят в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ вводят во время катетерной аблации при мерцательной аритмии.

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применения активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (Смах не изменялись). Т1/2 апиксабана уменьшения в 134 до 5.3 и 4.0 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, за пациентами, принимающими апиксабан, следует тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять при состояниях с повышенным риском кровотечения. Необходимо прекратить применение препарата при появлении кровотечения. Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Ха-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве. Доступен агент, нейтрализующий активность апиксабана против фактора Ха.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами увеличивает риск кровотечения.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата

Абаксил с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или НПВП, исключая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять другие ингибиторы агрегация тромбоцитов одновременно с аликсабаном.

У пациентов с мерцательной аритмией и состояниями, требующими моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, перед комбинацией этой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку потенциальных преимуществ по сравнению с потенциальными рисками.

В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК повышало риск больших кровотечений при применении апиксабана с 1,8% в год до 3,4% в год и повышало риск кровотечений при применении варфарина с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании было ограниченное (2,1%) использование сопутствующей двойной антитромбоцитарной терапии.

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесшие ЧКВ и запланированный период лечения ингибитором P2Y12 с АСК или без него и пероральными антикоагулянтами (апиксабаном или АВК) в течение 6 месяцев.

Одновременное применение АСК повышало риск больших кровотечений ISTH (Международное общество тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений КЭНБ у пациентов, получавших апиксабан, с 16,4% в год до 33,1% в год.

В клиническом исследовании пациентов высокого риска после острого коронарного синдрома без мерцательной аритмии, характеризующихся множественными сердечными и несердечными сопутствующими заболеваниями, которые получали АСК или комбинацию АСК и клопидогреля, сообщалось о значительном увеличении риска больших кровотечений ISTH для апиксабан (5,13% в год) по сравнению с плацебо (2,04% в год).

Применение тромболитиков для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитиков для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан, очень ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца.

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с протезами клапанов сердца, с мерцательной аритмией или без нее не изучались. Таким образом, использование апиксабана в этой ситуации не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Абаксил, не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина 1). У этих пациентов применение может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Прием препарата Абаксил следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском кровотечения.

Хирургические и инвазивные процедуры

относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Прием препарата Абаксил следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализация или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Абаксил следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установлен достаточный гемостаз. У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терацию препаратом Абаксил перед катетерной аблацией.

Временное прекращение терапии

Прекращение приема антикоагулянтов, включая препарат Абаксил, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивных процедурах увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Абаксил, се следует возобновить как можно скорее.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Абисил

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные субдуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Абаксил. Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления кастера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Гемодинамически нестабильная ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия.

Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, которые гемодинамически нестабильных или которым может быть проведен тромболизис или эмболэктомия легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты с онкологическими заболеваниями могут подвергаться высокому риску как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Когда апиксабан рассматривается д лечения ПВ или ТЭЛА у онкологических больных, следует провести тщательную оценку пользы и рисков.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) увеличиваются концентрация апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ДАТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина 21.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом 280 лет или массой тела 560 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.

Пожилые пациенты

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение препарата Абаксил и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Абаксил противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ >2<ВГН или общего билирубина 21.5×ВГИ были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Абаксил следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Абаксил необходимо проверить биохимические показатели функции печени. Взаимодействие с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (СҮРЗА4), так и Р-гликопротеина (Р-гликопротеина)

Не рекомендуется применение препарата Абаксил у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента СУР ЗА4 и Р- гликопротеина, такими как антибиотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в 2 раза или выше в присутствия дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами как СҮРЗА4, так и Р-гликопротеина

Одновременное применение препарата Абаксил с мощными индукторами изофермента СҮРЗА4 и индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрация апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапия.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина:

• c целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов,

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое вреых (IB), MHO H АЧТВ) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Абаксил содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Препарат Абаксил содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность и период лактации

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека.

Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком.. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

При необходимости применения препарата Абаксил следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Не влияет.

Ингибиторы изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента СҮРЗА4, так и Р-гликопротеина, приводило к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Смах в 1.6 раза.

Не рекомендуется применение препарата Абаксил у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента СУР ЗА4 и Р- гликопротеина, такими как антибиотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента СУРЗА4 и Р- гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента СҮРЗА4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента СҮРЗА4 и слабый ингибитор P- гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Стив 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р- гликопротеина, но не изофермента СҮРЗА4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Са апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор Р-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента СҮРЗА4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и Стая апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно. Индукторы изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента СҮРЗА4 и Р. гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Сен апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрация апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы впихабена при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показания: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляция предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерия, однако комбитировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТПВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента СУР ЗА4 и Р- гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегатным тромбозов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда НФГ вводят в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ вводят во время катетерной аблации при мерцательной аритмии.

После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабан (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FX Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана • АСК (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило и увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, МНО и АЧТВ) соответствовалю эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и Смах апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами. Апиксабан следует применять с осторожностью одновременно с СИОЗС/СИОЗСН, НПВП, АСК и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечениях.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов ПЬ/Ша, дипиридамол, декстран сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Скаликсабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана ( дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC и Смах апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств в исследованиях іn vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов СҮР1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или СҮРЗА4 (ингибирующая концентрация (ІС») >45 мкмоль/я) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей Си препарата в плазме крови при его клиническом применения. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, СҮРЗА4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизируются этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз/сут) и дигоксина (в дозе 0.25 мг 1 раз/сут), являющегося субстратом P-др, показатели AUC или С дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов Р- гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и С напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг. По 10 таблеток в каждом блистере из Алу/Алу, 3 блистеров вместе в инструкцией по медицинскому применению в картонной упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг. По 10 таблеток в каждом блистере из Алу/Алу. 3 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной упаковке.

Хранить в сухом и защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.

«Saffron Pharmaceuticals Pvt. Ltd.»

19-K.M, Sheikhupura Road, Faisalabad, Пакистан.

Для MEDISTRO FZ LLC, OAO.