Акласта

100 мл раствора содержит:

действующее вещество: 5 мг золедроновой кислоты (безводной), что соответствует 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Раствор для инфузий.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код ATX: M05BA08.

Фармакодинамика

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством связывания с костными минералами.

Лечение быстро уменьшает интенсивность метаболизма в ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах наблюдаемого диапазона до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза

Эффективность и безопасность Акласт в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65-89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) в области шейки бедра ≤ 1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два легких; Т-показатель МЩКТ шейки бедра ≤ 2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток раньше никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценку частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включенных в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Воздействие на морфометрические переломы позвонков

У пациентов старше 75 лет, получавших лечение ой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).

Воздействие на переломы бедра

Доказан стойкий эффект ы в течение 3 лет, что обусловило уменьшение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ, 17% до 58%). Частота переломов бедра составила 1,44% у пациентов, получавших у, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Уменьшение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.

Воздействие на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы были диагностированы на основе рентгенографии и/или клинических данных. Результаты представлены в таблице.

Таблица

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет.

*р < 0,001.

**р < 0,0001.

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ)

На фоне лечения ой наблюдалось статистически значимое повышение МЩКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение ой обусловило рост на 6,7% МЩКТ поясничных позвонков, на 6,0% всех костей бедра, на 5,1% шейки бедренной кости и на 3,2% дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани

Биоптаты костей убирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводилось лечение ой (N = 82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение ой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась у 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы ы. Микрокомпьютерный томографический анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласт по сравнению с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани

Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами. На фоне лечения ой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30% по отношению к исходному показателю через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значим (на 61%) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значим (на 61%) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя через 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значение маркеров ремоделирования кости находилось в пределах предменопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному уменьшению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласт обнаружена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Дни нетрудоспособности

Лечение ой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р < 0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT)

Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматическими переломами наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42% пациентов имели Т-показатель МЩКТ шейки бедра ниже 2,5, а примерно 45% пациентов имели Т-показатель МЩКТ выше 2,5. у вводили 1 раз в год, пока по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определялся, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ пероральным или внутримышечным путем) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D/сут. 95% пациентов получали свою инфузию через две или более недель после сращения перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем примерно через 6 недель после сращения перелома. Первоначальным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Воздействие на все клинически выраженные переломы

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в таблице.

Таблица

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

*р < 0,05.

**р < 0,01.

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Исследование не предполагало определения статистически значимых отличий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к уменьшению частоты новых переломов бедра.

Все летальные случаи составили 10% (101 пациент) в группе лечения ой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует уменьшению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р = 0,01).

Частота замедленного сращивания переломов бедра была сравнима в группах ы (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]).

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ)

В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения ой наблюдался статистически значимый рост МЩКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках. Лечение ой обусловило рост МЩКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин

В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МЩКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдался близкий по значению статистически значимый рост на 3,6% МЩКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение ой, по сравнению с эффектом, наблюдаемым у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение ой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.

В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия ы обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната относительно изменения МЩКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с начальными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность Акласт при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойно слепом, стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 5 лет. 4 года, женщин 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе > 7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациенты стратифицированы в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяца против > 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациенты рандомизированы либо для получения однократной инфузии ы в дозе 5 мг, либо для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг один раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D/сут. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроната по отношению к изменению в процентах МЩКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ)

Рост МЩКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значимо выше в группе лечения ой по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды более 3 месяцев до рандомизации, а повышала МЩКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроната (среднее отличие 1,36%; р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 месяцев или менее до рандомизации, а повышала МЩКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроната (среднее отличие 1,96%; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших у, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р = 0,8055).

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей

Эффективность Аклазы изучалась у пациентов мужского и женского пола старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,63,0 раза выше верхнего предела определенного для определенного возраста нормального диапазона значений введение в исследование), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе Аклы ответ и нормализация уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЛФ) наблюдалась у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) ) пациентами, принимавшими ризедронат (для всех показателей р < 0,001).

Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшения выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении ой и ризедронатом.

Пациенты, отнесенные к респондерам в конце шести месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в продолженный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных ой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, вышедших из исследования из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета с момента начального лечения было дольше для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).

6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения ой и у которых позже развились рецидивы заболевания во время продолжительного периода наблюдения, получили повторное лечение ой в среднем через 6,5 лет после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в сыворотке в пределах нормального диапазона через 6 месяцев.

Гистология костной ткани оценивалась у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований Акласт во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинических перелома бедра у мужчин и женщин.

Фармакокинетика

В результате проведения однократных и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены следующие данные фармакокинетики, не зависевшие от дозы.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до < 10% пика через 4 часа и до < 1% пика через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2 0,24 (альфа-фаза) и t1/2 1,87 (фаза бета) часа, затем продолжающаяся фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2 г 146 часов. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39 ± 16% введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как другое количество препарата в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время содержания золедроновой кислоты в костной ткани очень длительное. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутрисубъектные и межсубъектные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы (связывание составляет примерно 43-55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связывающихся с белками, незначительна.

Отдельные популяции.

Нарушение функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75 ± 33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 6 пациентов. Незначительное увеличение AUC(024год), примерно на 30-40%, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкого (Clкр = 5080 мл/мин) и умеренного (до Clкр 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин), никакие рекомендации дозирования для этой популяции невозможны.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматическим переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.

Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Дозы

Акласт проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лекарственного средства рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая доза 1 внутривенная инфузия 5 мг Акласт в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении а индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра рекомендуется введение а через две или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра перед первым введением препарата а рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза одна внутривенная инфузия 5 мг ы. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в применении кальция дополнительно, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение по меньшей мере 10 суток после введения Акласт.

Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета ой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг. Акласт пациентам с рецидивом с интервалом 1 год или более после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласт пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется.

Регуляция дозы для пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулировка дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (³ 65 лет). Регуляция дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и младших пациентов были подобными.

Введение лекарственного средства. у вводят медленно через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат применяется только однократно.

С микробиологической точки зрения, препарат необходимо использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения ответственный пользователь раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 28 °C.

Дети

Препарат а не рекомендуется назначать детям и подросткам (до 18 лет), поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата этой возрастной группе.

Общий процент пациентов, у которых отмечали нежелательные реакции, составил 44,7%, 16,7% и 10,2% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата составляла: лихорадка 17,1%, миальгия 7,8%, гриппоподобные симптомы 6,7%, артралгия 4,8% и головные боли 5,1%. Частота этих реакций заметно снижалась с последующим применением ежегодной дозы лекарственного средства а. Большинство этих реакций наблюдалось в течение первых трех дней после введения препарата а, было слабым или умеренным по выраженности и проходило в течение трех дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5%, 10,4%, 10,7% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно).

Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частоте: очень распространены (³ 1/10), распространены (³ 1/100, < 1/10), нераспространены (³ 1/1000, < 1/100), редко распространены (³ 1/10000, < 1/1000), очень редко распространены (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: нераспространенные грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нераспространенные анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна** реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Нарушение метаболизма и питания: распространенные гипокальциемия*; нераспространенные снижение аппетита; редко: гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нераспространенные бессонница.

Со стороны центральной нервной системы:

распространенные головная боль, головокружение;

нераспространенные летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

распространенные гиперемия глаз;

нераспространенные конъюнктивит, боль в глазах;

редко увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

нераспространенные вертиго.

Со стороны сердечной системы:

распространенные фибрилляция предсердий;

нераспространенные усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нераспространенные артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения.:

нераспространенные кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

распространенные тошнота, рвота, диарея;

нераспространенные диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.

Со стороны кожи и подкожной ткани.:

нераспространенные сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

распространенные миалгия, артралгия, боли в костях, боли в спине, боли в конечностях;

нераспространенные боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко атипичный подвертышный и диафизарный перелом бедренной кости.† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов);

очень редко остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов);

частота неизвестна** остеонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы:

нераспространенные повышение уровня креатинина в крови, поллакурия, протеинурия;

частота неизвестна** нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузии.

Лабораторные показатели:

распространенные повышение уровня С-реактивного протеина;

нераспространенные снижение уровня кальция крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения:

очень распространены лихорадка;

распространенные гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нераспространенные периферический отек, жажда, гострофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения;

частота неизвестна** вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения препарата.

Наблюдались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

Распространены только при болезни Педжета.

На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Обнаружены в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий

Во время исследования HORIZON базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе Аклаги по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота фибрилляции предсердий, как серьезной побочной реакции, выросла и составила 1,3% (51 из 3862) у пациентов, получавших у, по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердия, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердий была сравнима в группе ы (2,6%) и группе плацебо (2,1%). Частота фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции составляла 1,3% у пациентов, получавших у, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (в том числе повышения уровня креатинина сыворотки крови) и редко как ОПН. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например, пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 34 недели, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушение функции почек были сравнимы в течение трех лет для группы применения лекарственного средства а и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, получавших у, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2% пациентов после применения препарата а отмечалось заметное снижение уровней кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом а в ходе обширного клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение препаратом а у в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после введения препарата.

В ходе исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения препарата а.

Местные реакции.В ходе обширного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и/или боли после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту.

В большом клиническом исследовании с участием 7736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили у, и 1 случай у пациента, применявшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговом периоде применения препарата а.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому компоненту лекарственного средства или повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, что приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) противопоказано ввиду риска отказа почек у этой категории пациентов.

После введения Акласт наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже имеющейся почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения Акласт. Нарушение функции почек отмечалось у пациентов после однократного применения препарата. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие оговорки:

Перед каждым введением ы необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта.

Транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек.

У пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови.

Следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек.

Пациенты, особенно пациенты пожилого возраста и принимающие диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Акласт.

Однократная доза ы не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Имеющуюся гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии оем. Другие нарушения минерального обмена, например уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются в эффективном лечении. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала воздействия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигающая максимума в течение первых 10 дней после инфузии ы.

При применении Акласт рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий минимум 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение 10 дней после введения ы. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии.

Изредка поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих у (золедроновую кислоту) в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала лечения ой у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

Активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (при применении высокоактивных соединений риск выше), способ применения (при парентеральном введении риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани.

Рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатия, инфекция), курение.

Сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи.

Несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подходящие зубные протезы, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать соответствующую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделение во время лечения с помощью золедроновой кислоты. При лечении инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время продолжительной терапии. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подверженных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга до участка выше сверхвыросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто с рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за несколько недель или месяцев до обнаружения полного перелома бедренной кости. Нередко переломы двусторонние; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать неполный перелом бедренной кости.

Другие особенности

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно снизить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения лекарственного средства.

Для онкологических назначений имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациентам, которые проходят лечение с помощью препарата а, не следует одновременно принимать такие препараты или другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл препарата а), то есть, по сути, не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

а противопоказана в период беременности. Данные по применению золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. а противопоказана в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста.

Фертильность

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате обнаружен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, являющейся эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможности сделать окончательные выводы о влиянии на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человекаin vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы в незначительной степени (связывание составляет примерно 43-55%), поэтому взаимодействия, происходящие вследствие замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Акласт в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, преимущественно выводимых почками.

3 года.

Нераскрытый флакон не требует специальных условий хранения.

Хранить в течение 24 ч при температуре 2-8 °C после раскрытия флакона.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 мл раствора во флаконе. По 1 флакону в коробке из картона.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ

Адрес: Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.