Дексмедетомидин

1 мл раствора содержит:

активное вещество: дексмедетомидина гидрохлорид - 100 мкг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид - менее 1 ммоль натрия (3,5 мг), вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Психолептические средства, прочие снотворные и седативные препараты, является селективным агонистом α2-адренорецепторов. Код АТХ: N05CM18.

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он обладает симпатолитическим эффектом благодаря уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).

Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, и, таким образом, артериального давления, при этом брадикардическое действие сохраняется. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при применении в качестве монотерапии у здоровых лиц.

Физиологические реакции, опосредуемые α2-адренорецепторами, варьируют в зависимости от среды. С точки зрения анестезиологии, гиперполяризация нейронов является ключевым элементом механизма центрального и периферического действия агонистов α2-адренорецепторов. Обычно активация пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норэпинефрина и прекращает проведение болевых сигналов.

Активация постсинаптических α2-адренорецепторов центральной нервной системы (ЦНС) подавляет симпатическую активность, в результате чего снижается артериальное давление и частота сердечных сокращений. Комбинация данных эффектов может вызывать обезболивающее, седативное и анксиолитическое действие. Дексмедетомидин сочетает в себе все эти эффекты и позволяет избежать нежелательных реакций, возникающих при применении различных действующих веществ. В ходе фармакологических исследований (сродство к различным α2-адренорецепторам), а также биологических испытаний было выявлено не менее 3 различных изорецепторов α2-адренорецепторов.

Действие α2-адренорецептора опосредуется активацией гуанозинтрифосфат-связывающего белка (G-белки). Активированные G-белки модулируют клеточную активность при помощи сигнализации рецепторов второй нейромедиаторной системы или модуляции активности ионных каналов. Активация второй нейромедиатоной системы приводит к ингибированию аденилатциклазы, что, в свою очередь, приводит к снижению выработки 3,5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Специфические цАМФ-зависимые киназы модифицируют активность белков-мишеней, контролируя их фосфорилирование.

Коррекция ионной активности приводит к гиперполяризации клеточной мембраны. Эффлюкс ионов калия через активированные каналы приводит к гиперполяризации возбудимой мембраны, что является эффективным средством для уменьшения частоты спайковых разрядов. Стимуляция α2-адренорецепторов также сокращает приток кальция к нервным окончаниям, что может быть причиной ингибирования выброса нейромедиаторов. С точки зрения анестезиологии гиперполяризация нейронов является ключевым элементом механизма действия агонистов α2-адренорецепторов.

Обычно активация пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норэпинефрина и прекращает проведение болевых сигналов. Активация постсинаптических α2-адренорецепторов центральной нервной системы (ЦНС) подавляет симпатическую активность, в результате чего снижается артериальное давление и частота сердечных сокращений. Комбинация данных эффектов может вызывать обезболивающее, седативное и анксиолитическое действие. Дексмедетомидин сочетает в себе все эти эффекты и позволяет избежать нежелательных реакций, возникающих при применении различных действующих веществ. Дексмедетомидин является агонистом α2-адренорецепторов с дозозависимой селективностью к α2-адренорецепторам.

Седация у взрослых пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ 0,971 - 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922 - 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной легкой или умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течение 14 дней. Дексмедетомидин сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получившими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получившими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходной с таковой у пациентов, получавших пропофол.

Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU, в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом.

Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было ввести в состояние седации стандартными методами непосредственно перед переходом на другое лекарственное средство.

Доказательства эффективности у детей были получены в исследовании c контролем дозы в отделении интенсивной терапии в большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода, не превышающего 24 часа (медиана 20,3 часа). Данные по применению препарата свыше 24 часов недоступны.

Данные по применению у новорожденных (рожденных на 28-44-й неделе беременности) ограничены и доступны только для низких доз (≤0,2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых исследованиях с активным контролем с участием пациентов отделения интенсивной терапии частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получающих либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление в 1 случае было зарегистрировано как имеющее легкую степень и в трех случаях как имеющее умеренную степень.

Седация при амбулаторных вмешательствах / седация с сохраненным сознанием

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации у неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических или других медицинских вмешательств оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.

В исследовании 1 изучали седативные свойства дексмедетомидина у пациентов под контролируемой анестезией при различных хирургических или других медицинских вмешательствах и определяли долю пациентов, которым для достижения желаемой глубины седации не требовалось дополнительной седации мидазоламом; при этом применялась шкала оценки активности и седации (OAAS).

После рандомизации пациентам проводили нагрузочную инфузию дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=129), дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг (n=63) или плацебо (физиологический раствор) (n=63) в течение 10 минут, после чего проводили поддерживающую инфузию с начальной дозой 0,6 мкг/кг/ч. Дозу поддерживающей инфузии исследуемого препарата могли титровать с 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации OAAS). При необходимости пациентам могли вводить мидазолам для достижения или поддержания необходимого уровня седации по шкале оценки активности и седации OAAS. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию. Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сопоставимы.

По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин более эффективен, чем плацебо. 54 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 3 % пациентов, получавших плацебо.

В исследовании 2 изучали применение дексмедетомидина для оптоволоконной интубации взрослых пациентов в сознании перед хирургическими или диагностическими манипуляциями. Седативные свойства дексмедетомидина исследовали при помощи сравнения долей пациентов, которым для достижения глубины седации ≥ 2 по шкале оценки седации Ramsay не требовалось дополнительной седации мидазоламом. Пациенты были рандомизированы и получали нагрузочную инфузию дексмедетомедина с дозой 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор (n=50)) в течение 50 минут, после чего им вводили поддерживающую инфузию с фиксированной дозой 0,7 мкг/кг/ч. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию дыхательных путей. При необходимости пациенты получали мидазолам для достижения и/или поддержания уровня седации ≥ 2 по шкале оценки седации Ramsay.

Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сравнимыми.

По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин эффективнее, чем плацебо. 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 14 % пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T1/2α) приблизительно равным 6 мин. Среднее значение конечного периода полувыведения (T1/2) приблизительно равно 1,9-2,5 ч (минимальное значение - 1,35, максимальное значение - 3,68 ч) и среднее значение стационарного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1,16-2,16 л/кг (90-151 л). Среднее значение клиренса из плазмы крови (Cl) - 0,46-0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела, связанная с указанными значениями Vss и Cl, была равна 69 кг. Фармакокинетика дексмедетомидина в плазме крови у пациентов отделения интенсивной терапии после инфузии препарата > 24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss - приблизительно 93 л и Cl - приблизительно 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не накапливается при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь дексмедетомидина с белками плазмы крови - 94 %. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-l (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина.

Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин, который образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, и Н-3, который образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы.

Метаболиты

Дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы крови. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы крови. Средние значения клиренса несвязанного дексмедетомидина из плазмы крои у лиц с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 у лиц с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные, полученные у новорожденных (рожденных на 28-44-й неделе беременности) и детей и подростков до 17 лет, ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастной группе от 1 месяца до 6 лет скорректированный по массе тела клиренс из плазмы крови был выше, но снижался у детей более старшего возраста и подростков. У новорожденных (до 1 месяца) скорректированный по массе тела клиренс из плазмы крови оказался ниже (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью.

Доклинические данные по безопасности

Исходя из доклинических данных, основанных на общепринятых исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном и многократном введении, а также генотоксичности, данное лекарственное средство не представляет опасности для человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на мужскую и женскую фертильность, а также не было выявлено тератогенных эффектов у крыс и кроликов. В исследовании на кроликах внутривенное введение максимальной дозы в 96 мкг/кг/сутки было связано с экспозицией, сравнимой с экспозицией при введении терапевтической дозы у человека. В исследовании на крысах подкожное введение максимальной дозы в 200 мкг/кг/сутки вызвало увеличение смертности плодов и уменьшение массы плода. Очевидно, это было связано с токсичностью у самки. Уменьшение массы плода было отмечено при исследовании фертильности у крыс при дозе 18 мкг/кг/сутки, а применение дозы 54 мкг/кг/сутки сопровождалось задержкой оссификации. Уровень экспозиции, достигнутый у крыс, был ниже, чем при введении терапевтической дозы у человека.

• Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).
• Седация у неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических или хирургических манипуляций, например, при амбулаторных вмешательствах/седация с сохраненным сознанием.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Только для применения в условиях стационара. Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должен применяться только врачами/медицинским персоналом, специально обученными для работы с пациентами отделения интенсивной терапии и проведения анестезии у пациентов в операционной.

Интубированные и седированные пациенты могут быть переведены на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч с последующей коррекцией дозы в пределах от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемой глубины седации в зависимости от индивидуального ответа. У ослабленных пациентов следует рассмотреть возможность более низкой изначальной скорости инфузии. Дексмедетомидин является сильнодействующим лекарственным средством, скорость инфузии задается на один час. После коррекции дозы для достижения нового стабильного уровня седации (равновесное состояние) может потребоваться до одного часа.

Максимальная доза

Не следует превышать максимальную дозу препарата в 1,4 мкг/кг/час. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозе препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение нагрузочной дозы препарата не рекомендуется, так как при этом повышается частота развития нежелательных реакций на лекарственный препарат. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до тех пор, пока не будет установлен клинический эффект препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма.

Продолжительность применения

Опыт применения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Валинжект более данного периода необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация у неинтубированных пациентов до и/или во время диагностических или хирургических манипуляций, например, при амбулаторных вмешательствах/седация с сохраненным сознанием

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должен применяться только врачами/медицинским персоналом, специально обученными для проведения анестезии у пациентов в операционной или во время диагностических манипуляций. Если дексмедетомидин применяется для седации с сохраненным сознанием, за пациентами должен наблюдать человек, не принимающий участие в проведении хирургического вмешательства. Следует проводить непрерывное наблюдение за пациентами на предмет развития артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, апноэ, одышки и/или гипоксии.

Необходимо иметь доступ к дополнительной подаче кислорода и при необходимости осуществить ее. Необходимо проводить непрерывный мониторинг уровня насыщения крови кислородом.

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма применяется в виде нагрузочной инфузии и следующей за ней поддерживающей инфузии. В зависимости от вида манипуляции для достижения желаемого клинического эффекта может быть необходимо применение сопутствующей лекарственной терапии. При болезненных вмешательствах, или если требуется глубокая седация, рекомендуется применение дополнительных анальгетиков или седативных средств (например, мидазолама, пропофола и опиоидов).

Индукция седации

У взрослых пациентов: нагрузочная инфузия дозой 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. При менее инвазивных вмешательствах, например, в офтальмологической хирургии, достаточно нагрузочной инфузии дозой 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

При оптоволоконной интубации взрослых пациентов в сознании: нагрузочная инфузия дозой 1 мкг/кг в течение 10 минут.

У пациентов старше 65 лет: следует рассмотреть возможность снижения дозы.

У пациентов с нарушением функции печени: следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Поддержание седации

У взрослых пациентов: как правило, вводится поддерживающая инфузия дозой 0,6 мкг/кг/ч, а затем при помощи титрования дозы осуществляется постепенный подбор дозы в пределах от 0,2 до 1,0 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии следует настраивать, исходя из желаемого уровня седации.

При оптоволоконной интубации взрослых пациентов в сознании: рекомендуется поддерживающая инфузия дозой 0,7 мкг/кг/ч до установки эндотрахеальной трубки.

У пациентов старше 65 лет: следует рассмотреть возможность снижения дозы.

У пациентов с нарушением функции печени: следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Следует рассмотреть возможность корректировки дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Дексмедетомидин метаболизируется в печени, следовательно, у пациентов с нарушением функции печени данный препарат следует применять с осторожностью. Следует рассмотреть возможность снижения поддерживающей дозы.

Дети

Безопасность и эффективность дексмедетомидина у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не доказана.

Способ применения

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должен применяться только после разведения в виде внутривенных инфузий с помощью контролируемого инфузионного насоса. Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует вводить болюсно.

Резюме профиля безопасности

Показание 1: седация у взрослых пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными реакциями при применении дексмедетомидина у пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии, являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия, возникающие у приблизительно 25, 15 и 13 % пациентов, соответственно.

Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, обусловленными применением дексмедетомидина, возникавшими у 1,7 и 0,9 % рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии, соответственно.

Показание 2: седация при амбулаторных вмешательствах/ седация с сохраненным сознанием

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями при применении дексмедетомидина при амбулаторных вмешательствах являются:

• снижение артериального давления (54 % в группе пациентов, получавших дексмедетомидин, и 30 % в группе плацебо);
• угнетение дыхания (37 % в группе пациентов, получавших дексмедетомидин, и 32 % в группе плацебо);
• брадикардия (14 % в группе пациентов, получавших дексмедетомидин, и 4 % в группе плацебо).

Список нежелательных реакций в форме таблицы

Информация о нежелательных реакциях, перечисленных в Таблице 1, была получена из обобщенных данных клинических исследований, в которых принимали участие 3137 рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии (1879 получали дексмедетомидин, 864 - терапию сравнения и 394 - плацебо), а также из обобщенных данных клинических исследований легкой и умеренной седации при небольших вмешательствах с участием 431 рандомизированного пациента (381 получали дексмедетомидин, 113 - плацебо).

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 1: Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение артериального давления и брадикардия должны быть купированы.

У относительно здоровых лиц, не находящихся в отделении интенсивной терапии, получивших дексмедетомидин, брадикардия иногда приводила к остановке синусового узла. Симптомы купировались при подъеме ног и введении м-холиноблокаторов, таких как атропин и гликопиррония бромид. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Повышение артериального давления было связано с введением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно предупредить, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Проводили оценку лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции в отделении интенсивной терапии продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый с профилем у взрослых. Данные по применению у новорожденных (рожденных на 28-44-й неделе беременности) ограничены и доступны только для поддерживающей дозы ≤0,2 мкг/кг/ч. В литературе описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к прочим компонентам.
• Атриовентрикулярная блокада II-III степени у пациентов без искусственного водителя ритма.
• Неконтролируемая артериальная гипотензия.
• Острое нарушение мозгового кровообращения.

Симптомы

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидином. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин у 20-месячного ребенка и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у взрослого. Наиболее частыми нежелательными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение артериального давления, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

Лечение

В случае передозировки, проявляются клиническими симптомами, инфузию дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми, и их следует купировать согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождается остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Наблюдение

В соответствии с показаниями к применению препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма предназначен для применения в отделении интенсивной терапии, в операционной или при диагностических вмешательствах. Его применение в других условиях не рекомендуется. У всех пациентов во время инфузии препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности.

Период восстановления после введения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении дексмедетомидина у амбулаторных пациентов в зависимости от индивидуального состояния пациента следует обеспечить тщательное наблюдение, как минимум, на этот период. Для обеспечения безопасности пациента медицинское наблюдение следует осуществлять, как минимум, еще один час.

Общие меры предосторожности

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует вводить болюсно. При лечении в отделении интенсивной терапии также не следует вводить нагрузочную дозу препарата. Необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации, особенно при лечении в отделении интенсивной терапии в течение первых часов применения препарата.

Некоторые пациенты, получающие дексмедетомидин, легко пробуждались и быстро шли на контакт после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Дексмедетомидин не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

В отличие от некоторых других седативных средств, дексмедетомидин не обладает противосудорожным действием и, следовательно, не подавляет судорожную активность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять для седации, контролируемой пациентом. В настоящее время данных недостаточно.

При применении в амбулаторных условиях, в зависимости от типа вмешательства, сопутствующей лекарственной терапии, возраста и состояния, пациенту следует разъяснить следующее:

• покидать учреждение, в котором проводилось вмешательство, можно только в сопровождении;
• сообщить, когда пациент снова сможет заниматься видами деятельности, требующими квалификации или представляющими опасность, например, управлять транспортным средством;
• применение седативных средств (например, бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя).

Пациенты пожилого возраста

При применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность. Пациенты старше 65 лет при применении дексмедетомидина более подвержены развитию артериальной гипотензии. Следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и меры предосторожности

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления.

Как правило, препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не приводит к глубокой седации, поэтому пациентов можно легко разбудить.

Следовательно, препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не подходит для применения у пациентов, которые не переносят такое действие, например, у пациентов, которым требуется глубокая непрерывная седация, или пациентам с тяжелой нестабильностью сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с брадикардией в анамнезе дексмедетомидин следует применять с осторожностью. Данные о влиянии препарата у пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 сильно ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но при необходимости обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и при снижении дозы препарата. Пациенты, находящиеся в хорошей физической форме, и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α2-адренорецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, например, пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным, поэтому за такими пациентами требуется особый уход. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости при применении препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма необходимо быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы позвоночника) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы с одновременным периферическим вазоконстрикторным действием дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако может быть рекомендовано снижение скорости введения препарата.

Локальная вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями; такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как при введении высокой дозы препарата сниженный клиренс дексмедетомидина может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмерной седации и пролонгированному эффекту.

Пациенты с неврологическими заболеваниями

Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен. При таких состояниях он должен применяться с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. Дексмедетомидин может снизить церебральный кровоток и внутричерепное давление. Это следует учитывать при выборе терапии.

Пациенты с прочими заболеваниями

При резкой отмене агонистов α2-адренорецепторов после их длительного применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных к злокачественной гипертермии, не установлена. Следовательно, применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки неясного генеза следует прекратить применение препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма.

Вспомогательные вещества с известным действием:

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (около 3,5 мг) натрия, т. е. он практически не содержит натрия.

Беременность и период лактации

Имеется ограниченный опыт применения дексмедетомидина у беременных женщин.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Применение дексмедетомидина во время беременности и у женщин, способных к деторождению и не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Согласно имеющимся данным, дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Не исключен риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Необходимо либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить применение препарата. При этом следует принимать во внимание как пользу грудного вскармливания для ребенка, так и пользу лечения для матери.

Фертильность

В исследованиях фертильности на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на мужскую и женскую фертильность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма оказывает значительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Исследования лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами, возможно, приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Результаты целевых исследований подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых анестетиков, седативных, снотворных средств или опиоидов.

Ингибирование ферментов CYP, включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые преимущественно метаболизируются CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4. Такая индукция в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например, β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов, однако аддитивные эффекты в исследовании взаимодействия с эсмололом были умеренными.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами.

По результатам исследований совместимости было продемонстрировано, что существует потенциал адсорбции дексмедетомидина к некоторым видам природной резины. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, рекомендуется использовать только компоненты с уплотнителями из синтетической резины или природной резины с покрытием.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации

Каждая ампула препарата и каждый флакон для инъекций предназначены только для одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения требуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мг) препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма перед применением допустимо разводить в растворе глюкозы, 50 мг/мл (5 %), растворе Рингера,

растворе маннитола или растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для достижения требуемой концентрации либо 4 мкг/мл, либо 8 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы концентрата и инфузионной среды, необходимые для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешивания его компонентов.

Перед применением препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Было продемонстрировано, что препарат Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма совместим со следующими растворами для инфузий и препаратами:

Лактатный раствор Рингера, раствор глюкозы, 50 мг/мл (5 %), раствор натрия хлорида, 9 мг/мл (0,9 %), маннитол, 200 мг/мл (20 %), тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, дофамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменяющие средства.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Ампулы бесцветного стекла I типа объемом 2 мл.

Флаконы для инъекций бесцветного стекла I типа объемом 2 мл, 5 мл и 10 мл (с объемом наполнения 2, 4 или 10 мл), укупоренные бромбутиловой резиновой пробкой с фторполимерным покрытием.

Размеры упаковки

5 ампул по 2 мл, 25 ампул по 2 мл, 5 флаконов для инъекций по 2 мл, 4 флакона для инъекций по 4 мл, 5 флаконов для инъекций по 4 мл, 4 флакона для инъекций по 10 мл, 5 флаконов для инъекций по 10 мл.

Для данного препарата не требуется особых температурных условий хранения.

Для защиты препарата от света следует хранить ампулы/флаконы для инъекций в картонной упаковке.

Примечание

После разведения

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность препарата, готового к применению, в течение 48 часов при температуре 25 °C и при хранении в холодильнике (при температуре 2-8 °C).

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если не применить препарат немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя. За исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях, срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

2 года.

По рецепту.

«ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ»

Отто-Шотт-Штрассе 15, 07745 Йена,Германия.