Воксабан

активное вещество: ривароксабан - 10 мг или 15 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат.

Оболочка: материал для покрытия №89: макрогол, коюлимер поливинилового спирта, тин тана диоксид, кволик, кополивидон, натрия стеарил фумарат; железа оксид красный.

Воксабан 10: двояковыпуклые таблетки, круглой формы, от светло-розового до розового цвета, с гравировкой «О» на одной стороне, покрытые оболочкой.

Воксабан 15: двояковыпуклые таблетки, овальной формы, от оранжево-красного до коричнево-красного цвета, покрытые оболочкой.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Антикоагулянт. Код АТХ: B01AF01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компо нентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбия. В результате эти реакции приводят к формирова нию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбина фактора Ха увели чивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (г-0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимавших ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процент или для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на мах симуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз сутки, и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (КК) 49-30 мл/мин), принима ющих 15 мг 1 раз сутки.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза сутки, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз сутки.

Также дозозависимо увеличивает АЧТВ, однако этот параметр не рекомендуется исполь зовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация препарата может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха

В период лечения препаратом Воксабан проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием препарата не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; Стах достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Абсолютная биодоступность после приема в дозе 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Стах. При приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме препарата в дозе 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.

Ривароксабан 20 мг и 15 мг следует принимать во время еды. Фармакокинетика характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью, которая составляет от 30% до 40%. Следует избегать введения препарата в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания препарата.

Биодоступность (AUC и Стах) препарата 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и через кишечник.

Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счёт активной почечной секреции. Метаболизируется посредством изоферментов СҮР3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-др (Р. гликопротеина) и Вегр (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ризарохсабака в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. Различные весовые категории

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский возраст и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени, Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений. У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Х. было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, ІІ и І, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд- Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК (клиренс креатинина). У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15- 29 ма/мин) наблюдалось соответственно 1.4, 1.5. и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным,

У пациентов с КК 50-80 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и КК 15-29 мод/мная обадее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применения препарата у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.

Пациенты с острым тромбозом глубоких вен (ТВ). У пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТПВ 1 раз в сутки, среднее геометрическое значение Стах через 2-4 ч после приема препарата составило 215 мкг/л (22-535 мкг/л); среднее геометрическое значение минимальной концентрации через 24 ч после приема препарата составило 32 мкг/л (6-239 мкг/л). Интервал прогнозирования 90%.

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии и профилактика рецидивов ТПВ и ТЭЛА.

Воксабан следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченную таблетку Воксабан можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата.

Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Воксабан необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Продолжительность лечения: терапия Воксабан должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений.

Действия при пропуске приема дозы

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Воксабан и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТПВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТПВ и ТЭЛА.

После как минимум 6 месяцев лечения ТПВ или ТЭЛА рекомендо низкая доза препарат Воксабан составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидив ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.

В случае необходимости приема препарата в дозе 10 ит следует применять препарат Воксабан, выпускаемый в соответствующей дозировке. Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг 2 раза/сут) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем применении препарата. Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания соотношения пользы лечения и риска возникновения кровотечения. Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 мес) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продления курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТПВ или ТЭЛА.

Действия при пропуске приема дозы

Важно придерживаться установленного режима дозирования.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут, пациент зом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен немедленно принять препарат для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять препарат и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять таблетку препарата препарат и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 м/мки). Для этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК 15 мл/мин. При назначении препарата пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15- 29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже:

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения со средней степенью нарушения функция почек (КК 30-49 мл/жин) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут. При лечении ТПВ и ТЭЛА профилактике рецидивов Тв ТЭЛА рекомендованная доза препарата составляет 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТТВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделированни и в клинических исследованиях не изучались.

При применении препарата в дозе 10 мг коррекция дозы не требуется.

При назначении препарата пациентам с легкой степенью нарушения функция почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на ривароксабан. При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение ривароксабаном при величине МНOSS

При ТТВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение ривароксабан при величине МНО≤2.5.

При переходе пациентов с АВК на ривароксабан, после приема препарата значения МНО будут ошибочно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата и поэтому данный показатель не следует использовать с этой целью. Переход с препарата ривароксабан на лечение антагонистами витамина К (АВК).

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО. Пациентам, перешедшим с ривароксабана на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет 22. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Таким образом, во время одновременного применения ривароксабана и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата. После прекращения применения ривароксабан значение МНО может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат ривароксабан

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение ривароксабана следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу ривароксабана.

Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной пронбозибалии Лечение риакроксабаном может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При кардноверсия под контролем чрезижищеводной экокардиография (ЧПЭхоКГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтную итерацию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение ривароксабаном следует начинать, по меньшей мере, за 4 ч до кардиоверсии.

Профилактика инсульта у пациентов с фибриллярный предсердий, перенесших ческое кое коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием. Пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ со стентированием рекомендуется принимать ривароксабан в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз/сут (или 10 мг 1 раз/сут для пациентов со средней степенью нарушения функция почек КК 30-49 мл/мки) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12. Рекомендуется продолжать эту схему терапии в течение максимум 12 месяцев после ЧКВ со стентированием.

Через 12 месяцев терапия следует прекратить прием ингибитора рецептора P2Y12 и продолжить монотерапию ривароксабаном с использованием стандартных доз для пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

По данным ВОЗ, побочные действия классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (21/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от 21/1000 до <1/100); редко (от 21/10000 до <1/1000); очень редко <1/10000); неизвестно по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), нечасто - тромбоцитопения (включая повышение количества тромбоцитов).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек, аллергический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок.

Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гематома, нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, кровохарканье

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота, нечасто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени, редко - желтуха, холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния, нечасто - крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боли в конечностях, нечасто - гемартроз, редко кровоизлияние в мышцу.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины).

Общие расстройства и нарушения месте введения: часто - лихорадка, периферические отеки, снижение общей мышечной силы в тонуса (включая слабость и астения), нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание), редко - локальный отёк.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ (щелочная фосфатаза), ЛДГ (лактатдегидрогеназа), липазы, амилазы, ГГТ (гамма-глютамилтранспептидаза), редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛГ или без него).

Травмы и отравления: часто - кровотечения после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома, нечасто - выделение секрета из раны, редко - сосудистая псевдоаневризма.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным компонентам препарата;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга);
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения;
• тяжелая степень нарушения функции почек клиренс креатинина (КК <15 мл/мин);
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактом, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применения доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение специфический антидот неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что он не будет выводиться при проведения диализа.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего Воксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применения препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор Vila (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Воксабан не рекомендуется у таких пациентов. За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат, для выявления признаков кровотечения,

В случае тяжелого кровотечения прием препарата должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или сильное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК.

Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми ривароксабаном, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч. у пациентов:

• с врожденной или приобретенной склонностью и кровотечения»;
• с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией;
• с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• недавно перенесших язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• с сосудистой ретинопатией;
• недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние:
• с патологией сосудов головного или спинного мозга;
• недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
• с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентраций ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом ривароксабан и антитромбоцитарной терапии, применение препарата ривароксабан не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену портального клапана. Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КК 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2- гликопротеину Г), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной часто- той рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина K (ABK).

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием.

Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены. Данные по таким пациентам с инсультом транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепари ну у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основания заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата следует возобновить после названной процедуры или хирургического вмешательства, при условия наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременно клинического применения ривароксабана в описанных ситуациях отсутствует. ным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного Т1/2, т.е. не ранее чем через 18 ч после приема последней дозы препарата для молодых пациентов и не ранее чем через 26 ч для пациентов пожилого возраста. Препарат Воксабан следует назначать не ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции прием препарата следует отложить на 24 ч.

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при се распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Воксабан.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Воксабан можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного иилерваза QT

Ближних пресирате на длителюсть интервала QT выявлено не было.

Данные по безопасности, полученные на доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в воендованих по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Беременность и период лактации

По классификации FDA о возможности применения препарата во время беременности Воксабан (ривароксабан) относится к категории по воздействию на плод. Ривароксабан ещё не классифицирован FDA. В этой связи применение препарата при беременности противопоказано.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнажено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентный барьер, ривароксабан противопоказан при беременности. Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Воксабан.

Данные о применения препарата для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять только после отмены грудного вскармливания.

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcгр (Р-гликопротенна/белка устойчивости к раку молочной железы),

Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует СҮРЗА4 или любые другие основных изоферменты СҮР.

Индукция СТР

Ривароксабан ке индуцирует СҮРЗА4 или любые другие основные изоферменты СҮР.

Одновременное применение ривароксабана мощных ингибиторов изофермента СҮРЗА4 и Р-гликопротенка может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы изолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором СҮРЗА4 и Р- гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором СУРЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Стах ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительный усиленнем фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента СУРЗА4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Стах ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента СҮРЗА4 и Р- гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Стах ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Стах в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получав ших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и Стах в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапия.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента СҮРЗА4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Стах в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Стах считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором СУРЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами СҮРЗА4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме призвано клинически незначимым. Мощные индукторы СҮРЗА4 необходимо применять с осторожностью,

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношения проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между разварок кабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелирующее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р- селектина или ОРЦЬ/Ша-рецептора.

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабан (20 мг) на варфарин (МНО от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияния на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает

влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, РІСТ и НерTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Саронемут, ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.

Лекарственное взаимодействие ривароксабана с АВК фениадионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии ривароксабаном на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на ри вароксабан. Если возникает необходимость перевести пациента с терапии ривароксабаном на терапию

АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема ривароксабана и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата. Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию рива роксабаном, то следует соблюдать особую осторожность, контроль, фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Продукты питания и молочные продукты.

Препарат Воксабан следует принимать во время приема пищи.

Взаимодействия не выявлено

Никакого фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат СҮРЗА4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат СҮРЗА4 и Р-гликопротеина) не выявлено. Совместное применение с ингибитором простоновой помпы омепразолом, блокатором гистаминовых 12-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ривароксабана и ацетилсали циловой кислоты в дозе 500 мг.

Влияние на лабораторные параметры

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Нер-Test) в связи со своим механизмом действия.

Воксабан 10: таблетки, покрытые оболочкой по 10 мг. №28 (2x14); Воксабан 15: таблетки, покрытые оболочкой по 15 мг, №28 (2x14)

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту.

ИП ООО «NOBEL PHARMSANOAT»

Республика Узбекистан, г. Ташкент, Мирзо Улугбекский район, ул. Карасувбуйн, 5 "А" Тел: (99871) 207 99 00; Факс: (99871) 207 99 01.