Хилвел таблетки 400 мг / 100 мг №28 (флакон)

1 таблетка содержит:

активные вещества: софосбувир - 400 мг, велпатасвира - 100 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол, силицированная микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон XL 10, прежелатинизированный крахмал, кроскармеллоза натрия, очищенный тальк, лаурилсульфат натрия, коллоидный кремний диоксид (Aerosil), стеарилфумарат натрия;

состав оболочки: материал пленочного покрытия коричневый, изопропиловый спирт, дихлорметан.

Двояковыпуклые таблетки, продолговатой формы, желтый продолговатый цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «SV» на одной стороне и гладкие на другой стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противовирусное средство. Код АТХ: J05AP55.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NSSB (неструктурного белка) HCV, необходимой для репликации вируса. Софосбувир нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203), C помощью №55B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК HCV и таким образом вызывать обрыв цепи. Активный метаболит софосбувираGS-461203 не валяется ингибитором полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразы митохондриальной PHK

Велпатасвир является ингибитором белка NSSA HCV, необходимого для репликации РНК, а также для сборки вирионов НСѴ. Исследования invitro резистентности и перекрестной резистентности указывают на то, что в качестве мишени для действия велпатасвира является белок NSSA.

Противовирусная активность

Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50 концентрация, вызывающая подавление 50% вирусной репликации) софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NSSB и NS5A, выделенных из лабораторных штаммов, составили: для генотипа 1а 40 нм и 0,014 нм, для генотипа 1b-110 им и 0,016 им, для генотипа 2а 50 нм и 0,005-0,016 нм, для генотипа 26 15 нм и 0,005-0,006 нм, для генотипа За 50 нм и 0,004 нм; для генотипа 4а 40 нм и 0,009 нм, для генотипа 5а -15 нм и 0,021-0,054 нм, для генотипа ба 14 нм и 0,006-0,009 нм, соответственно. Кроме того, ЕС велпатасвира была установлена против лабораторных штаммов генотипа 40- 0,004 нм и генотипа бе 0,130 нм.

Средние значения ЕС 50 софосбувира и велпатасвира против временных репликонов, кодирующих NSSB и NSSA, выделенных из клинических изолятов, составили: для генотипа la - 62 нм и 0,019 нм, для генотипа 16-102 нм и 0,012 нм, для генотипа 2а 29 нм и 0,011 нм, для генотипа За 81 им и 0,005 нм, соответственно. Кроме того, ЕС) велпатасвира была установлена против клинических штаммов генотипа 260,002 нм, генотипа 4а 0,002 нм, генотипа 40- 0,007 нм, генотипа 4г -0,003 нм, генотипа 5а 0,005 нм, генотипа ба - 0,007 нм и генотипа бе 0,024 нм.

Присутствие 40% сыворотки человека не влияло на анти-HCV активность софосбувира, но уменьшало в 13 раз противовирусную активность велпатасвира против репликонов НСѴ генотипа la.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром установила отсутствие антагонистического влияния на снижение уровня РНК НСУ в клетках репликона.

Резистентность, выявленная в культуре клеток

В культуре клеток исследовались репликоны НСУ нескольких генотипов, включая 16, 2а, 26, За, 4а, 5а и ба, со сниженной чувствительностью к софосбувиру, которая ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NSSB всех исследованных генотипов репликоновНСѴ. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация 5282Т в репликонах генотипов 1-6 ответственна за снижение в 218 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации от 89 до 99% по сравнению с соответствующим вирусом Дикого типа. B биохимических исследованиях способность активного трифосфатасофосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 16, 2а, За и 4а, экспрессирующая мутацию $282T, снижалась по сравнению с его способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, что указывает на увеличение 50% ингибиторной концентрации (С50) с 8,5 до 24 раз.

Были выделены в клеточной культуре in vitro репликоны НСѴ генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и ба со сниженной чувствительностью к велпатасвиру, связанной с NSSA в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Варианты мутаций, связанные с резистентностью (RAV), F28S, L311/V и Ү93Н были выделены в 2 или более генотипах. Сайт-направленный мутагенез известных NSSA RAV показал, что мутации, влияющие на более чем 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру, представляют собой M28G, A92K и Y93H/N/R/W в репликонах генотипа 1а, А92К генотипа 16, С92Т и Ү93H/N генотипа 26, Y93Н генотипа 3 и L3IV и P32A/L/Q/R-генотипа 6. В репликонах генлинов 24, 4а или За ни одна мутация в отдельности не приводила к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто демонстрировали значительное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем одиночные RAV самостоятельно.

Резистентность, выявленная в клинических исследованиях

Исследования у пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом печени

В 3 клинических испытаниях (КИ) 3 фазы пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом получали комбинацию софосбувира/ велпатасвира в течение 12 недель, из них 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) участвовали в исследовании резистентности из-за вирусологической неудачи (неэффективность противовирусной терапии (ПВТ)). У пациентов с генотипом 2, 4, 5 или 6 HCV-инфекции вирусологической неудачи не наблюдалось.

У 2 пациентов с генотипом 1 и вирусологической неудачей были выделены вирусы с неожиданно проявившейся мутацией: у одного NSSA RAV Y93N, а у другого NSSA RAV L31/V и 193Н, при этом оба пациента на исходном уровне имели вирусы со скрытыми мутациями NSSA RAV. Мутаций NSSB RAV, подавляющих нуклеозиды (NI), у этих 2 пациентов с вирусологической неудачей не наблюдалось,

У всех 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей обнаружена мутация У93Н (у 6 193Н появилась после лечения и 4 имели Ү93Н на исходном уровне и после лечения). Мутации NSSB NI RAV у этих 10 пациентов не наблюдались.

Исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В одном КИ З фазы пациенты с декомпенсированным циррозом печени получали комбинацию софосбувир/велпатасвир + рибавирин (RBV) в течение 12 недель. У 3 пациентов (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) участвовали в исследовании резистентности из-за вирусологической неудачи. У пациентов с генотипом 2 или 4 НСУ-инфекции вирусологической неудачи не наблюдалось.

У 1 пациента с вирусологической неудачей и генотипом 1 НСѴ мутации NS5A или NSSB RAV не обнаружены.

Из 2 пациентов с вирусологической неудачей и генотипом 3 у одного внезапно появилась мутация NSSA RAV Y931 после неэффективности ПВТ, у другого пациента обнаружен вирус с 1931 на исходном уровне и после неэффективности ПВТ, а также низкие уровни (<5%) NS5B NI RAV N142T и E237G после неэффективной ПВТ. Фармакокинетические данные этого пациента указывали на несоблюдение лечения,

В этом КИ у 2 пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир в течение 12 или 24 недель без рибавирина, обнаружены новые мутации NS5B S282T на низких уровнях (<5%) вместе с L159F. Влияние исходных RAV HCV на результат лечения

Исследования у пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом печени

В З КИ З фазы (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3) с участием 1035 пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом печени, получавших софосбувир/нелпатасвир, изучалось влияние ранее существующих исходных уровней NSSA RAV на результаты лечения. Из 1023 пациентов, обследованных на NSSA RAV 380 (37%) пациентов имели исходные NSSA RAV. У пациентов с генотипами 2, 4 и 6 более чаще выявлялись NSSA RAV (70%, 63% и 52%, соответственно) по сравнению с пациентами с генотипами 1, 3 и 5 (23%, 16% и 18%, соответственно).

У пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 и 6 HCV наличие исходных RAV не оказывало существенного влияния на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (SVR12). У пациентов с генотипом 3 и исходной мутацией NSSA RAV Y93H после лечения софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель частота SVR12 была ниже, чем у пациентов без Ү93Н. В исследовании ASTRAL-3 RAV Y93H был обнаружен на исходном уровне у 9% пациентов, которые принимали софосбувир/велпатасвир.

Ни у одного пациента не была обнаружена мутация NS5B NI RAV S282T в исходном белке NS5B.SVR12 был достигнут у всех 77 пациентов, у которых были исходные NSSB NI RAV, включая №142T, L159F, E/N237G,C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/1 и S282G+V3211.

Исследования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс В по Чайлд-Туркотт-Пью)

В КИ 3 фазы (ASTRAL-4) изучалось влияние ранее существующих исходных уровней NSSA RAV на результаты лечения у 87 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, получавших софосбувир/велпатасвир + RBV в течение 12 недель, из них 85 пациентов обследовались на NSSA RAV. Из них 29% (25/85) пациентовимели исходный вирус с NSSA RAV: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с генотипом 1, 2, 3 и 4 HCV, соответственно..

У пациентов с 3 генотипом и с наличием исходных мутаций NSSA RAV частота SVR12 составила 50% по сравнению с таковой у пациентов без исходных NSSA RAV (SVR12-91%). У пациентов 1, 2 и 4 генотипов частота SVR12 была сопоставимой в обеих группах.

У одного пациента с генотипом 3 и исходной мутацией NSSA Y93H не удалось достичь SVR12; фармакокинетические данные этого пациента указывали на несоблюдение лечения.

У троих пациентов были исходные NSSB NI RAV (N142T и L159F), при этом все три пациента достигли SVR12.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro подтверждают, что большинство штаммов с мутациями NSSA RAV, c которыми связана резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, остаются чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир полностью сохранял свою активность против мутации $282T B NSSB, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все мутации в NSSA, связанные с резистентностью к велпатасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир полностью сохраняли свою активность против мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NSSB и ингибиторы NS3 протеазы. Эффективность комбинации софосбувира/велпатасвира не оценивалась у пациентов с предшествующим неэффективным лечением другими схемами, которые включали ингибитор NSSA.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность комбинации софосбувира/велпатасвира изучали в 3 КИ 3 фазы у пациентов с НСУ-инфекцией генотипами 1-6 с или без компенсированного цирроза, в 1 КИ 3 фазы у пациентов с генотипами 1-6 с декомпенсированным циррозом и в 1 КИ З фазы у пациентов с коинфекцией НСV/HIV-1 и генотипами 1-6 HCV. В схему лечения пациентов с циррозом печени добавляли рибавирин.

Клинические исследования у пациентов без прирроза и с компенсированным циррозом печени

В КИ ASTRAL-1 пациенты с генотипом 1, 2, 4, 5, 6 НСѴ получали комбинацию софосбувира/велпатасвира или плацебо в течение 12 недель. Из 740 пациентов 69% имели не-СС IL28B аллели; 74% имели исходные уровни РНК НСѴ не менее 800 000 МЕ/мл; 19% -компенсированный цирроз, 32% ранее леченые. Частота SVR12 составила при генотипе 1-98%, генотипе 2, 4, 6 100% и генотипе 5-97%. Рецидив при генотипе | наблюдался в 1% случаев, при остальных генотипах 0%.

Терапия софосбувиром/ велпатасвиромв течение 12 недель продемонстрировала статистическое превосходство (р =0,018) по сравнению с лечением SOF+RBV в течение 24 недель (разница в терапии +14,8%, 95% ДИ: от + 9,6% до 20,0%). В группе софосбувира/велпатасвира среди больных без цирроза печени SVR12 достигли 98% наивных пациентов и 91% ранее леченых пациентов, с циррозом печени 93% и 89%, соответственно.

В группе SOF+RBV среди больных без цирроза печени SVR12 достигли 90% наивных пациентов и 71% ранее леченых пациентов, с циррозом печени 73% и 58%, соответственно.

Клинические исследования у пагментов с декомпенсированным циррозом печени В КИ ASTRAL-4 пациенты с генотипом 1,2,3,4 или 6 НСУ-инфекции (пациенты с генотипом 5 НСУ не были включены) и циррозом печени (класс В по Чайлд-Туркотт-Пью) получали комбинацию софосбувир/ велпатасвир в течение 12 недель (1 группа), комбинацию софосбувир/велпатасвир + RBV в течение 12 недель (2 группа) или комбинацию софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (3 группа).

Из 267 пациентов 76% имели не-СС IL28B аллели; 56% имели исходные уровни РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл, 32% ранее леченые; 90% пациентов имели цирроз печени класс В по Чайлд-Туркотт-Пью и 95% по шкале MELD (Модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) 515 баллов на исходном уровне. Общая частота SVR12 в 1 группе была 83%, во 2 группе 94%, в 3 группе 86%. Частота SVR12 у пациентов с генотипом 1а в 1, 2 и 3 группах составила 88%, 94% и 93%, соответственно; с генотипом 16 89%, 100% и 88%, соответственно; с генотипом 3-50%, 85% и 50%, соответственно; с генотипами 2, 4 и 6-100%, 100% и 86%, соответственно. Частота рецидива у пациентов с генотипом 1а в 1, 2 и 3 группах составила 6%, 2% и 4%, соответственно, с генотипом 16 11%, 0% и 6%, соответственно; вирусологической неудачи во время лечения у пациентов с генотипом 1 не было. Частота вирусологической неудачи или рецидива у пациентов с генотипом 3 составила 43%, 15% и 42%, соответственно.

Клинические исследования у пациентов с ко-инфекцией НСУ/HIV-

В КИ ASTRAL-5 пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-1 и НСУ-инфекцией генотипами 1,2,3 или 4 (пациенты с генотипами 5 и 6 НСУ не были включены) получали софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель на фоне постоянной антиретровирусной терапии ВИЧ-1, включавшей в себя эмтрицитабин / тенофовирадизопроксилафумарат или абакавир / ламивудин, совместно с энгибитором протеазы ритонавиром (апазанавиром, дарунавиром или лопинавиром), ризивир эльвитегравир / кобицистат. эмтрицитабин/ тенофовирадизопроксилафумарат.

Из 106 пациентов 19 пациентов (18%) имели компенсированный цирроз печени; 29% были ранее леченые. Общее среднее количество CD4+ составляло 598 клеток/мкл (от 183 до 1513 клеток/мкл). Частота SVR12 у пациентов с генотипом Іа была 95%, с генотипами 16 и 3 по 92%, с генотипом 2 и 4 по 100%. Вирусологической неудачи не зафиксировано ни с одним генотипом. Рецидив наблюдался только у пациентов с 1а генотипом (3%). SVR12 был достигнут у 19/19 пациентов с циррозом. Во время исследования у пациента не было ухудшения течения ВИЧ-1, количество CD4+ было стабильным во время лечения.

Дети

Нет достаточных данных по эффективности безопасности софосбувира/велпатасвира у детей и подростков до 18 лет с НСУ-инфекцией. применения

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования софосбувира/велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте 65 лет и старше (12% от общего числа пациентов в клинических исследованиях 3 фазы). Частота ответов, наблюдаемая для пациентов в возрасте 265 лет, была сходной с таковой у пациентов в возрасте 65 лет по группам лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS-331007 (основной нуклеозидный метаболит софосбувира) и велпатасвира были изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального введения комбинированного препарата софосбувир быстро абсорбировался, его средняя максимальная концентрация (Стис) в плазме достигалась через 1 час после введения дозы. Стах метаболита GS-331007 достигалась через 3 часа после введения дозы, а велпатасвира через 3 часа после введения дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с НСУ-инфекцией среднее значение площади под фармакокинетической кривой в течение первых 24-х часов исследования (AUC 0-24) в стабильном состоянии для софосбувира (п= 982), метаболита GS-331007 (n = 1428) и велпатасвира (п = 1425) составило 1 260, 13 970 и 2 970 нг/мл, соответственно. Стах в стабильном состоянии для софосбувира, метаболита GS-331007 и велпатасвира составила 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. Значения AUC0-24 и спасофосбувира и метаболита GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с НСѴ-инфекцией. По сравнению с здоровыми субъектами (п = 331) у пациентов с HCV-инфекцией значения AUC0-24 и Смах были на 37% и 41% ниже, соответственно.

По сравнению с приемом натощак введение однократной дозы препарата с пищей с умеренным (-600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жиров (800 ккал, 50% жира) приводило к увеличению AUCoin велпатасвира на 34% и 21%, соответственно, и увеличение Стах велпатасвира на 31% и 5%, соответственно. Прием пищи с умеренным или высоким содержанием жиров увеличивал AUC онг софосбувира на 60% и 78%, соответственно, но не влиял существенно на С таксофосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жиров не изменяла AUCo-nt GS-331007, но приводила к уменьшению Стах на 25% и 37%, соответственно. Частота ответов была сходной у пациентов, инфицированных НСѴ, которые получали комбинацию софосбувир/велпатасвир с пищей или без пищи. Поэтому препарат можно применять без учета пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира соотношение радиоактивности [14 С) в крови/плазме у здоровых субъектов составило приблизительно 0,7. Велпатасвир на >99,5% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [С]-велпатасвира соотношение радиоактивности [14 С) в крови/плазме у здоровых субъектов варьировалось от 0,52 до 0,67.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной сложноэфирной части, катализируемой катепсином А (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CESI) человека, и расщепление фосфорамидата с помощью гистидинового триада-нуклеотид-связывающего белка 1 (HINTI) C последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает анти-HCV-активностью in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGTIA) или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После перорального приема дозы 400 мг [С]-софосбувира приблизительно 90% от общей системной экспозиции приходилось на GS-331007.

Велпатасвир является субстратом СҮР2B6, CYP2C8 И CYP3A4 с медленным метаболизмом. После однократной дозы 100 мг [14 С)-велпатасвира большая часть (>98%) радиоактивности была счет исходного лекарственного средства. Моногидроксилированный и десметилированныйвелпатасвир метаболиты, выделенные из плазмы крови человека. Неизмененный велпатасвир в основном присутствует в кале.

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводились почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла метаболит GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средние периоды полувыведения софосбувира и метаболита GS-331007 после введения комбинированного препарата составляли 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократной перорального приема 100 мг [14 С]-велпатасвира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 95%, при этом приблизительно 94% и 0,4% выводились с калом и мочой, соответственно. Неизмененный велпатасвир выводился в основном с калом и составлял в среднем 77% вводимой дозы, затем следуют моногидроксилированный велпатасвир (5,9%) и десметилированныйвелпатасвир (3,0%). Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция через желчевыводящие пути неизмененного препарата является основным способом элиминации для велпатасвира. Средний период полувыведения велпатасвира после введения комбинированного препарата составлял приблизительно 15 часов.

Линейность/нелинейность

AUC велпатасвира увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значения AUC софосбувира и GS-331007 близки к дозозависимым в диапазоне доз от 200 до 1200 мг.

Потенциальные лекарственные взаимодействия in vitro для софосбувира/ велпатасвира

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами лекарственных белков-переносчиков Р-др и BCRP, a GS-331007 не является таковым. Велпатасвир также является субстратом ОАТРІВ. Установлен іn vitro медленный метаболизм велпатасвира с участием СҮР2В6, СҮР2C8 и СYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором лекарственных белков-переносчиков Р-др, ВCRP, ОАТРІВІ и ОАТРІВ3, и его участие в лекарственных взаимодействиях с этими белками-переносчиками в основном ограничивается процессом абсорбции. В клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных белков-переносчиков желчных кислот (BSEP), белка-ко-транспортера натрия таурохолата (NTCP), ΟΑΤΡ2ΒΙ, ΟΑΤРІА2 или белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, почечных белков-транспортеров ОСТ2, ОАТІ, ОАТЗ, белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью 2 (MRP2) или белка множественной лекарственной устойчивости и выведения токсинов (МАТЕ)1, СҮР-ферментов или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) IAI. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами лекарственных переносчиков Р-др, BCRP, MRP2, BSEP, OATΡΙΒΙ, ΟΑΤΡΙВЗ И ОСТІ. Метаболит GS-331007 не является ингибитором ОАТІ, ОСТ2 и МАТЕТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира, метаболита GS-331007 и велпатасвира в зависимости от пола и расы пациентов.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у НСѴ-инфицированных пациентов в возрастном диапазоне от 18 до 82 лет показал, что возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, метаболита GS-331007 или велпатасвира.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика софосбувира после приема одной дозы 400 мг была изучена у НСУ-негативных пациентов с легкой (СКФ≥50 и 80 мл/мин/ 1,73 м2), средней (СКФ 230 и <50 мл/мин/1,73м2), тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73м2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), требующих гемодиализа. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ > 80 мл/мин/1,73 м2) при легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности значения AUC софосбувира были на 61%, 107% и 171% выше, тогда как значения AUC 0-anf GS-331007 составляли на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с ТПН при приеме за 1 час до гемодиализа AUC ant софосбувира была на 28% выше по сравнению с приемом через 1 час после гемодиализа, когда AUC была на 60% выше. Значения AUCor GS-331007 у пациентов с ТПН при приеме софосбувира за 1 час до или через 1 час после гемодиализа были как минимум в 10 раз и в 20 раз выше, соответственно. Метаболит GS-331007 эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции примерно 53%. После приема одной дозы 400 мг софосбувира 4-часовой гемодиализ удалял 18% введенной дозы.

Фармакокинетика велпатасвира после приема однократной дозы 100 мг изучалась у НCV-негативных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 30 мл/мин по Cockcroft-Gault), у которых показатель AUCer велпатасвира был на 50% выше по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема препарата в дозе 400 мг в день у НСУ-инфицированных пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы В и С по Child-Turcotte-Pugh), у которых AUCа софосбувира была на 126% и 143% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени, а AUC6-14 метаболита GS-331007 была выше на 18% и 9%, соответственно.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема однократной дозы 100 мг у НСУ-негативных пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы В C no Child-Turcotte-Pugh), у которых общая плазменная экспозиция велпатасвира (AUC) была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Популяционный фармакокинетический анализ данных у НСУ-инфицированных пациентов показал, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз печени) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и метаболита GS-331007 и велпатасвира.

Вес тела

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и велпатасвира.

Дети

Фармакокинетика софосбувира, метаболита GS-331007 и велпатасвира у детей не изучалась.

Хилвел показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6:

• без цирроза или с компенсированным циррозом;
• с декомпенсированным циррозом для использования в сочетании с рибавирином.

Препарат Хилвел должен назначаться, и терапия им контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС).

Рекомендуемая доза препарата Хилвел одна таблетка внутрь, один раз в день, независимо от приема пищи.

Таблетку необходимо проглатывать целиком, во время еды или без нее. Из-за горького вкуса таблетку с пленочным покрытием не рекомендуется раскусывать или разжевывать

Рекомендуемая схема и продолжительность лечения для всех генотипов ХГС

1 таблетка в день в течение 12 недель. Дополнительный прием рибавирина может быть показан для пациентов с 3 генотипом при компенсированном циррозе.

1 таблетка в день рибавирин в течение 12 недель.

Цирроз печени класс В или С по СРТ после трансплантации: 1000 мг в день для пациентов с весом <75 кг и 1200 мг при весе≥ 75 кг.

Начальная доза 600 мг, которую можно постепенно увеличить до максимальной 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥ 75 кг) при условии хорошей переносимости препарата. Если начальная доза плохо переноситься, следует ее уменьшить по клиническим показаниям в зависимости от уровня гемоглобина

Для лечения пациентов с генотипом 3 и компенсированным циррозом (до или после трансплантации) рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом> 75 кг).

Для коррекции дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата, содержащего рибавирин.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что если у пациента возникла рвота в течение 3 часов после приема препарата, необходимо принять еще одну таблетку Хилвела. Если рвота возникла спустя 3 часа после приема препарата, необходимости в дополнительном приеме таблеток нет.

Если прием таблетки пропущен, и опоздание в приеме препарата составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять пропущенную дозу, а затем продолжить прием следующей дозы в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует дождаться времени приема следующей дозы в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу препарата. Пациенты с ранее неудачной терапией ингибитором NSSA

Может быть рекомендована схема Хилвел + рибавирин в течение 24 недель. (См. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Хилвела не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Безопасность и эффективность: Хилвела не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (СКФ<30 мл/мин/1,73м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Хилвела не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность софосбувира и велпатасвира оценивались у пациентов с циррозом печени класса В по СРТ, но у пациентов с циррозом печени класса С по СРТ не установлены.

Дети

Безопасность и эффективность Хилвела у детей и подростков до 18 лет не установлены, данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность комбинации софосбувир/велпатасвир оценивалась в клинических исследованиях 3 фазы с участием 1035 пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 НСУ-инфекции (с или без компенсированного цирроза), которые получали данный препарат в течение 12 недель

Доля пациентов, которым терапия была отменена из-за нежелательных реакций, составила 0,2%, а доля пациентов, у которых развились какие-либо серьезные нежелательных реакции, составила 3,2%. В клинических исследованиях головная боль, усталость и тошнота были наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями, которые возникали у пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные реакции регистрировались с той же частотой, что и в группе пациентов, принимавших плацебо.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности софосбувира/велпатасвира оценивался в одном открытом КИ с участием пациентов с циррозом печени класса B по СРТ, которые получали софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель (90), софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель (п= 87) или софосбувир/велпатасвир в течении 24 недель (п = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления согласовывались с ожидаемыми клиническими последствиями декомпенсированного заболевания печени или с известным профилем токсичности рибавирина у пациентов, получающих софосбувир/велпатасвир в сочетании с рибавирином.

Из 87 пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, уровень гемоглобина во время лечения снизился ниже 10 г/дл и 8,5 г/дл у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирина был отменен у 15% пациентов из-за нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались, при применении софосбувира в сочетании с другим противовирусным препаратом прямого действия совместно с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений.

Репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного препарата репортирование 0 подозреваемых нежелательных реакциях имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Врачей и других специалистов здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему регистрации нежелательных реакций.

• повышенная чувствительность к активным веществам или любому другому компоненту препарата;
• беременность и период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин/1,73м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведение гемодиализа совместное применение с мощными индукторами Р-гликопротеина(P-gp) или цитохрома P450 (СУР) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Нурpericumperforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).

Совместное применение с этими препаратами значительно снизит концентрацию Хилвела в плазме и может привести к снижению эффективности препарата Хилвела.

Самыми высокими задокументированными однократными дозами софосбувира велпатасвира были 1200 мг и 500 мг, соответственно. В исследованиях, проводимых на здоровых добровольцах, не было отмечено неожиданных нежелательных реакций на фоне приема этих доз, все выявленные нежелательные реакции были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов из группы плацебо. Влияния более высоких доз / экспозиций неизвестны

Лечение: специфического антидота нет при передозировке Хилвелом. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков интоксикации.

Лечение передозировки включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить основной циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом экстракции 53%. Велпатасвирнезначительновыводится с помощью гемодиализа, поскольку велпатасвир сильно связан с белками плазмы.

Препарат Хилвел нельзя принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Выраженная брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении софосбувира в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия в сочетании с амиодароном с/без других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

Сопутствующее применение амиодарона с софосбувиром противовирусным препаратом прямого действия было клинически ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально опасны для жизни, поэтому применение амиодарона совместно с Хилвелом допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Хилвел. Пациенты с высоким риском развития брадикардии должны находится под постоянным наблюдением в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующее наблюдение за пациентами, которые прекратили прием вмиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием Хилвела.

Все пациенты, принимающие Хилвел в сочетании с амиодароном и с/без других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ранее неудачной терапией ингибитором NSSA

Отсутствуют клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира у пациентов с ранее неудачной терапией ингибитором NSSA. Однако на основании наличия резистентных к NSSA вариантов мутаций (RAV), которые обычно наблюдаются у пациентов с ранее неудачной терапией ингибитором NSSA, фармакологии іnvitro велпатасвира и результатов лечения софосбувиром/велпатасвиром NSSA-наивных пациентов (ранее нелеченых ингибитором NS5A) с исходным наличием NSSA RAV. включенных B клинические исследования ASTRAL. лечение софосбувиром/велпатасвиром рибавирином в течение 24 недель может быть рассмотрено у пациентов с ранее неудачной терапией ингибитором NSSA, с высоким риском клинического прогрессирования заболевания и при отсутствии других альтернативных видов лечения.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Хилвела не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Безопасность и эффективность: Хилвела не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (СКФ<30 мл/мин/1,73м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа. При применении Хилвела в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению рибавирина. (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-др и СҮР

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp u CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что в свою очередь снижает терапевтическую эффективность препарата Хилвел. Совместное применение таких лекарственных средств с препаратом Хилвел не рекомендуется (см. Раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Применение с некоторыми антиретровирусными препаратами для ВИЧ

Установлено, что софосбувир/велпатасвир повышают экспозицию тенофовира, особенно при применении в схеме лечения ВИЧ, содержащей тенофовирадизопроксилафумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовирадизопроксилафумарата при совместном приеме с софосбувиром/велпатасвиром и «фармакокинетическим усилителем не установлена.

Потенциальные риски польза, связанные с совместным применением софосбувира/велпатасвира с фиксированной комбинацией, содержащей элвитегравир /кобицистат/эмтрицитабин тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усилителем ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром) должны быть оценены особенно у пациентов с высоким риском развития почечной дисфункции.

Пациенты, принимающие Хилвел одновременно с элвитегравиром / кобицистатом /эмтрицитабин тенофовирадизопроксилафумаратом или C тенофовирадизопроксилафумаратом и усилителем ингибитором протеазы ВИЧ, должны находится под наблюдением на случай развития побочных реакций, связанных с тенофовиром. Для получения рекомендаций по мониторингу функции почек необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению препаратов тенофовирадезопроксилафумарата, эмтрицитабина / тенофовирадизопроксилфумарата или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовирадизопроксилафумарата.

Ко-инфекция ХГС/ХГВ (хронический гепатит В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были фатальными, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Перед началом лечения необходимо провести скрининг на ХГВ у всех пациентов. Пациенты с ко-инфекцией ХГС/ХГВ подвергаются риску реактивации ХГВ, поэтому их следует тщательно контролировать и лечить в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Цирроз печени класса С по СРТ

Безопасность и эффективность Хилвела у пациентов с циррозом печени класса С по СРТ не установлены (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные действия»).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность Хилвела для лечения НСѴ-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлены. Терапия Хилвелом в соответствии с рекомендуемой схемой лечения (смотрите раздел «Способ применения и дозы») должна основываться на оценке потенциальных пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Беременность и период лактации

Данные о применения софосбувира/велпатасвира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (п<300). В качестве меры предосторожности применение во время беременности Хилвел не рекомендуется.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Поэтому препарат Хилвел не должны применяться в период лактации.

Данных о влиянии софосбувира/велпатасвира на репродуктивную функцию человека нет. Если рибавирин применяется совместно с Хилвелом, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата, содержащего рибавирин, для получения подробных рекомендаций относительно беременности, контрацепции и грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Препарат Хилвел не оказывает никакого влияния на способность управлять транспортным средством и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Потенциал воздействия других препаратов на Хилвел это субстраты транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы, в то время как GS-331007 (преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира) не является таковым. In vitro, наблюдался медленный метаболический процесс велпатасвира индукторами СҮР2В6, CYP2C8 и СҮРЗА4. Стимуляторы Р-гликопротеина и/или умеренные или сильные индукторы CYP2B6? CҮH2C8? или СҮРЗА4 (например, рифампин, зверобой, карбамазепин) могут снизить концентрацию велпатасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта Хилвел. Использование этих агентов с Хилвел не рекомендуется.

Возможно совместное применение Хилвел с Р-гликопротеинами (P-gp), белка резистентности рака молочной железы и ингибиторами СҮР.

Потенциал воздействия Хилвел на другие лекарственные средства Велпатасвира является ингибиторы транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы, ОАТРІВІ, ОАТРІВЗ и ОАТР2В1. Совместное применение Хилвел с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих транспортеров могут увеличить концентрацию таких препаратов.

Установленные и потенциально важные лекарственные взаимодействия

Ниже приводится список установленных или потенциально важных клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Средства, снижающие кислотность: Растворимость Велпатасвира уменьшается с увеличением рН, следовательно, щелочные вещества, которые увеличивают рН, могут снижать концентрацию велпатасвира.

При назначении антацидов, необходимо делать 4-х часовой перерыв во времени.

Антагонисты Н2-рецепторов ‡ (например, фамотидин): антагонисты Н2-рецепторов могут вводиться одновременно или с 12-ти часовом перерывы во времени в дозе, которая не превышает дозы, сравнимые с фамотидином 40 мг два раза в день.

Антиаритмические препараты: амиодарон: Совместное применение амиодарона с Хилвел может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен.

Совместное применение амиодарона с Хилвел не рекомендуется; при необходимости применения препарата рекомендуется кардиомониторинг.

Дигоксин: Рекомендуется проводить терапевтический мониторинг концентрации дигоксина при совместном применении с Хилвел. Для рекомендаций по мониторингу и изменения дозы для увеличения концентрации менее 50%, обратитесь к информации о назначении дигоксина. Противораковые препараты (Топотекан), противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин), противомикобактериальные препараты (рифабутин, рифампин), ВИЧ-антиретровирусные препараты (Эфавиренц) совместное применение не рекомендуется.

Схемы, содержащие тенофовир DF: Необходим мониторинг тенофовир-ассоциированных побочных реакций у пациентов, получающих Хилвел одновременно с лечением, содержащим тенофовир DF. Обратитесь к информации о препарате тенофовир DF, для рекомендаций по мониторингу почек.

Типранавир/Ритонавир, Травяные добавки: зверобой (зверобой продырявленный): совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы НMG-CoA редуктазы: розувастатин: совместное применение Хилвел с розувастатином может значительно увеличить концентрацию розувастатина, что связано с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.

Комбинированный прием препаратов без значимых клинических проявлений

Основываясь на представленных исследованиях лекарственных препаратов велпатасвира и софосбувира, или их совместном приеме, не было выявлено никаких значимых клинических проявлений при комбинированном или отдельном приеме этих препаратов с атазамавир/ритонавир, циклоспорин, дарунавир/ритонавир, долутегравир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид, эмтрицитабин, ралтегравир или рилпивирин.

Софосбувир: этинилэстрадиол / норгестимат, метадон или такролимус.

Велпатасвир: этинилэстрадиол / норгестимат, кетоконазол или правастатин.

14 таблеток в Alu-Alu блистер. 2 блистера помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.

«Hilton Pharma Pvt.Ltd.», Пакистан.