Xilvel tabletkalari 400 mg / 100 mg №28 (shisha)

Tarkib

1 ta tabletka tarkibida:

faol moddalar: sofosbuvir - 400 mg, velpatasvir - 100 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, laktoza, mannitol, silikatlangan mikrokristall sellyuloza, krossovidon XL 10, prejelatinlangan kraxmal, natriy krosskarmelloza, tozalangan talk, natriy laurilsulfat, kolloid kremniy dioksidi (Aerosil), natriy stearilfumarat;

qobiq tarkibi: jigarrang plyonkali qoplama materiali, izopropil spirti, dixlormetan.

Tavsif

Ikki tomonlama qavariq, cho‘zinchoq shakldagi, sariq-cho‘zinchoq rangli, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, bir tomoniga "SV" o‘yib yozilgan, ikkinchi tomoni silliq tabletkalar.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Virusga qarshi vosita. ATX kodi: J05AP55.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ta’sir mexanizmi

Sofosbuvir virusning ko‘payishi uchun zarur bo‘lgan RNKga bog‘liq RNK-polimeraza NSSB (nostrukturali oqsil) HCV ning pan-genotipik ingibitori hisoblanadi. Sofosbuvir hujayra ichida metabolizmga uchraydigan nukleotidli dori vositasi bo‘lib, farmakologik faol uridintrifosfat (GS-461203) analogini hosil qiladi, GS-461203 №55B-polimeraza yordamida HCV RNKning qurilayotgan zanjiriga kirishi va shu tariqa zanjirning uzilishiga olib kelishi mumkin. Sofosbuvir GS-461203 ning faol metaboliti inson DNK va RNK polimerazalari yoki mitoxondrial PHK polimerazalari ingibitori sifatida ta’sir ko‘rsatmaydi.

Velpatasvir RNK replikatsiyasi, shuningdek, NSV virionlarini yig‘ish uchun zarur bo‘lgan NSSA HCV oqsili ingibitori hisoblanadi. Invitro-rezistentlik va kesishgan rezistentlik tadqiqotlari shuni ko‘rsatadiki, velpatasvir ta’sirining nishoni NSSA oqsili hisoblanadi.

Virusga qarshi faollik

Laboratoriya shtammlaridan ajratib olingan NSSB va NS5A ketma-ketliklarini kodlovchi to‘liq o‘lchamli yoki ximer replikonlarga qarshi sofosbuvir va velpatasvirning 50% samarali konsentratsiyasi (EC50 50% virusli replikatsiyani bostiruvchi konsentratsiya) qiymatlari: 1a genotipi uchun 40 nm va 0,014 nm, 1b-110 genotipi uchun 110 nm va 0,016 nm, 2a genotipi uchun 50 nm va 0,005-0,016 nm, 26 genotipi uchun 15 nm va 0,005-0,006 nm, Za genotipi uchun 50 nm va 0,004 nm; Bundan tashqari, velpatasvirning EC genotipi 40- 0,004 nm va genotipi be 0,130 nm bo‘lgan laboratoriya shtammlariga qarshi aniqlandi.

Klinik izolyatlardan ajratib olingan NSSB va NSSA ni kodlovchi vaqtinchalik replikalarga qarshi sofosbuvir va velpatasvirning o‘rtacha EC qiymatlari: la genotipi uchun - 62 nm va 0,019 nm, 16-102 nm va 0,012 nm, 2a genotipi uchun - 29 nm va 0,011 nm, Za genotipi uchun - 81 nm va 0,005 nm ni tashkil etdi. Bundan tashqari, velpatasvirning 260,002 nm genotipli, 4a 0,002 nm genotipli, 40- 0,007 nm genotipli, 4g -0,003 nm genotipli, 5a 0,005 nm genotipli, ba - 0,007 nm genotipli va be 0,024 nm genotipli klinik shtammlariga qarshi aniqlandi.

Inson zardobining 40% i mavjudligi sofosbuvirning HCV ga qarshi faolligiga ta’sir qilmadi, ammo velpatasvirning la genotipining NSV replikonlariga qarshi virusga qarshi faolligini 13 baravar kamaytirdi.

Sofosbuvirni velpatasvir bilan birgalikda baholash replikon hujayralarida NSU RNK darajasini pasaytirishga antagonistik ta’sir ko‘rsatmasligini aniqladi.

Hujayra kulturasida aniqlangan chidamlilik

Hujayralar kulturasida bir nechta genotiplarning NSU replikonlari, shu jumladan 16, 2a, 26, Za, 4a, 5a va ba, sofosbuvirga sezuvchanligi pasaygan holda o‘rganildi, bu barcha o‘rganilgan NSV replikonlarining NSSB dagi birlamchi S282T mutatsiyasi bilan bog‘liq edi. Saytga yo‘naltirilgan mutagenez shuni tasdiqladiki, 1-6 genotiplar replikonlaridagi 5282T mutatsiyasi sofosbuvirga sezuvchanlikning 218 baravar pasayishi va virusning replikatsiya qobiliyatining tegishli yovvoyi turdagi virusga nisbatan 89 dan 99% gacha pasayishi uchun javobgardir. Biokimyoviy tadqiqotlarda faol trifosfatasofosbuvir (GS-461203) ning $282T mutatsiyasini ifodalovchi 16, 2a, Za va 4a genotiplarining NS5B rekombinant polimerazasini ingibirlash qobiliyati yovvoyi turdagi NS5B rekombinant polimerazasini ingibirlash qobiliyatiga nisbatan pasaygan, bu 50% ingibitor konsentratsiyasining (S50) 8,5 dan 24 martagacha oshganligini ko‘rsatadi.

In vitro hujayra kulturasida 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 va 93-pozitsiyalarda NSSA bilan bog‘liq velpatasvirga sezgirligi pasaygan 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a va ba NSV genotiplari replikonlari ajratib olindi. Rezistentlik bilan bog‘liq mutatsiya variantlari (RAV), F28S, L311/V va Ү93N 2 va undan ortiq genotiplarda aniqlandi. Ma’lum NSSA RAVlarning sayt-yo‘naltirilgan mutagenezi shuni ko‘rsatdiki, velpatasvirga sezuvchanlikning 100 martadan ko‘proq pasayishiga ta’sir qiluvchi mutatsiyalar 1a genotipdagi M28G, A92K va Y93H/N/R/W, 16-genotipdagi A92K, 26-genotipdagi S92T va Ү93H/N, 3-genotipdagi Y93N va 6-genotipdagi L3IV va P32A/L/Q/R replikonlaridir. Genlinlar 24, 4a yoki Za replikonlarida hech bir mutatsiya alohida holda velpatasvirga sezuvchanlikning 100 martadan ortiq pasayishiga olib kelmadi.

Ushbu variantlarning kombinatsiyasi ko‘pincha yakka RAVlarga qaraganda velpatasvirga sezuvchanlikning sezilarli darajada pasayishini ko‘rsatdi.

Klinik tadqiqotlarda aniqlangan chidamlilik

Jigar sirrozi bo‘lmagan va kompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar

3-fazaning 3 ta klinik sinovlarida (KI) sirrozsiz yoki kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasini qabul qilishdi, ulardan 12 nafari (1 genotipli 2 va 3 genotipli 10 bemor) virusologik muvaffaqiyatsizlik (virusga qarshi terapiyaning (VQT) samarasizligi) tufayli chidamlilik tadqiqotida ishtirok etdilar. HCV infeksiyasining 2, 4, 5 yoki 6 genotipli bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik kuzatilmadi.

1 genotipli va virusologik muvaffaqiyatsizlikka uchragan 2 nafar bemorda kutilmaganda paydo bo‘lgan mutatsiyali viruslar ajratib olindi: birida NSSA RAV Y93N, ikkinchisida esa NSSA RAV L31/V va 193N, bunda ikkala bemorda ham dastlabki darajada NSSA RAV yashirin mutatsiyali viruslar mavjud edi. Virusologik muvaffaqiyatsizlikka uchragan ushbu 2 nafar bemorda nukleozidlarni (NI) bostiruvchi NSSB RAV mutatsiyalari kuzatilmadi,

3 genotipli va virusologik muvaffaqiyatsizlikka uchragan 10 nafar bemorning barchasida U93N mutatsiyasi aniqlandi (6 nafarida 193N davolanishdan keyin paydo bo‘ldi va 4 nafarida dastlabki darajada va davolanishdan keyin Ү93N aniqlandi). Ushbu 10 nafar bemorda NSSB NI RAV mutatsiyalari kuzatilmadi.

Dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar

Bitta KI 3-fazasida dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlar 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir + ribavirin (RBV) kombinatsiyasini qabul qilishdi. 3 nafar bemorda (1 ta 1-genotipli va 2 ta 3-genotipli) virusologik muvaffaqiyatsizlik tufayli rezistentlik tadqiqotida ishtirok etdi. NSU-infeksiyasining 2 yoki 4 genotipli bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik kuzatilmadi.

Virusologik muvaffaqiyatsizlikka uchragan va 1 NSV genotipli 1 bemorda NS5A yoki NSSB RAV mutatsiyalari aniqlanmadi.

Virusologik muvaffaqiyatsizlik va 3-genotipli 2 nafar bemordan birida VQT samarasizligidan so‘ng to‘satdan NSSA RAV Y931 mutatsiyasi paydo bo‘ldi, boshqa bemorda VQT samarasizligidan keyin ham virus 1931-yildan boshlab boshlang‘ich darajada, shuningdek, samarasiz VQTdan so‘ng NS5B NI RAV N142T va E237G ning past darajalari (<5%) aniqlandi. Ushbu bemorning farmakokinetik ma’lumotlari davolanishga rioya qilinmaganligini ko‘rsatdi,

Ushbu xavf guruhida 12 yoki 24 hafta davomida ribovirinsiz sofosbuvir/velpatasvir qabul qilgan 2 nafar bemorda L159F bilan birgalikda past darajada (<5%) yangi NS5B S282T mutatsiyalari aniqlandi. Dastlabki RAV HCV ning davolash natijasiga ta’siri

Jigar sirrozi bo‘lmagan va kompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar

Jigar sirrozi bo‘lmagan va kompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan, sofosbuvir/nelpatasvir bilan davolangan 1035 nafar bemor ishtirok etgan III bosqichning (ASTRAL-1, ASTRAL-2 va ASTRAL-3) III bosqichida NSSA RAV ning avvaldan mavjud bo‘lgan dastlabki darajalarining davolash natijalariga ta’siri o‘rganildi. NSSA RAV da tekshirilgan 1023 nafar bemordan 380 (37%) nafarida dastlabki NSSA RAV mavjud edi. 2, 4 va 6 genotipli bemorlarda NSSA RAV (mos ravishda 70%, 63% va 52%) 1, 3 va 5 genotipli bemorlarga nisbatan ko‘proq aniqlandi (mos ravishda 23%, 16% va 18%).

HCV ning 1, 2, 4, 5 va 6-genotiplari bo‘lgan bemorlarda dastlabki RAV mavjudligi barqaror virusologik javobga (SVR12) erishish chastotasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. 3-genotip va NSSA RAV Y93H boshlang‘ich mutatsiyasi bo‘lgan bemorlarda 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir bilan davolangandan so‘ng, SVR12 chastotasi Ү93H bo‘lmagan bemorlarga qaraganda pastroq bo‘ldi. ASTRAL-3 tadqiqotida RAV Y93H sofosbuvir/velpatasvir qabul qilgan bemorlarning 9 foizida boshlang‘ich darajada aniqlandi.

Birorta bemorda NS5B boshlang‘ich oqsilida NS5B NI RAV S282T mutatsiyasi aniqlanmadi.SVR12 №142T, L159F, E/N237G,C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/1 va S282G+V3211 boshlang‘ich NSSB NI RAV bo‘lgan barcha 77 bemorda erishildi.

Dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar (Chayld-Turkott-Pyu bo‘yicha V sinf)

3-faza KI (ASTRAL-4) da 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir + RBV qabul qilgan dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bilan og‘rigan 87 nafar bemorda NSSA RAV ning avvaldan mavjud bo‘lgan boshlang‘ich darajalarining davolash natijalariga ta’siri o‘rganildi, ulardan 85 nafari NSSA RAV bilan tekshirildi. Ulardan 29% (25/85) bemorlarda NSSA RAV bilan boshlang‘ich virus mavjud edi: mos ravishda 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) va 50% (1/2) HCV 1, 2, 3 va 4 genotipli bemorlar.

3 genotipli va NSSA RAV boshlang‘ich mutatsiyalari bo‘lgan bemorlarda SVR12 chastotasi NSSA RAV boshlang‘ich mutatsiyalari bo‘lmagan bemorlarga nisbatan 50% ni tashkil etdi (SVR12-91%). 1, 2 va 4 genotiplari bo‘lgan bemorlarda SVR12 chastotasi ikkala guruhda ham taqqoslangan.

3 genotipli va NSSA Y93H boshlang‘ich mutatsiyasi bo‘lgan bir bemorda SVR12 ga erishib bo‘lmadi; bu bemorning farmakokinetik ma’lumotlari davolanishga rioya qilinmaganligini ko‘rsatdi.

Uchta bemorda dastlabki NSSB NI RAV (N142T va L159F) mavjud bo‘lib, uchala bemorda ham SVR12 ga erishilgan.

Kesishma rezistentlik

In vitro ma’lumotlari shuni tasdiqlaydiki, ledipasvir va daklatasvirga chidamlilik bilan bog‘liq NSSA RAV mutatsiyalariga ega shtammlarning aksariyati velpatasvirga sezgir bo‘lib qolmoqda. Velpatasvir sofosbuvirga chidamlilik bilan bog‘liq $282T B NSSB mutatsiyasiga qarshi o‘z faolligini to‘liq saqlab qoldi, velpatasvirga chidamlilik bilan bog‘liq barcha NSSA mutatsiyalari esa sofosbuvirga to‘liq sezgir edi. Sofosbuvir va velpatasvir turli xil ta’sir mexanizmlariga ega bo‘lgan boshqa to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta’sir qiluvchi virusga qarshi dori vositalariga, masalan, NSSB nukleozid bo‘lmagan ingibitorlari va NS3 proteaza ingibitorlariga chidamlilik bilan bog‘liq mutatsiyalarga qarshi faolligini to‘liq saqlab qoldi. Sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasining samaradorligi NSSA ingibitorini o‘z ichiga olgan boshqa sxemalar bilan ilgari samarasiz davolangan bemorlarda baholanmagan.

Klinik samaradorlik va xavfsizlik

Sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasining samaradorligi 1-6 s genotipli NSU-infeksiyali yoki kompensatsiyalangan sirrozsiz bemorlarda 3 KI 3 fazada, dekompensatsiyalangan sirrozli 1-6 genotipli bemorlarda 1 KI 3 fazada va NSV/HIV-1 koinfeksiyali va 1-6 HCV genotipli bemorlarda 1 KI 3 fazada o‘rganildi. Jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarni davolash sxemasiga ribavirin qo‘shilgan.

Priorozsiz va kompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan bemorlarda klinik tadqiqotlar

ASTRAL-1 KIda 1, 2, 4, 5, 6 NSV genotipli bemorlar 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir yoki platsebo kombinatsiyasini qabul qildilar. 740 nafar bemorning 69% da no-SS IL28B allellari; 74% NSV RNKning dastlabki darajasi 800 000 ME/ml dan kam bo‘lmagan; 19% - kompensatsiyalangan sirroz, 32% - ilgari davolangan. SVR12 chastotasi 1- genotipda 98%, 2, 4, 6 genotipda 100% va 5-97% ni tashkil etdi. | genotipida retsidiv 1% holatda, qolgan genotiplarda 0% holatda kuzatildi.

12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir bilan davolash 24 hafta davomida SOF+RBV bilan davolashga nisbatan statistik ustunlikni ko‘rsatdi (r =0,018) (davolashdagi farq +14,8%, 95% II: + 9,6% dan 20,0% gacha). Sofosbuvir/velpatasvir guruhida SVR12 jigar sirrozi bo‘lmagan bemorlar orasida 98% sodda bemorlar va 91% ilgari davolangan bemorlar, jigar sirrozi bilan 93% va 89% mos ravishda.

SOF+RBV guruhida jigar sirrozi bo‘lmagan bemorlar orasida SVR12 sodda bemorlarning 90% va ilgari davolangan bemorlarning 71% ga, jigar sirrozi bilan esa mos ravishda 73% va 58% ga yetdi.

Dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan segmentlarda klinik tadqiqotlar ASTRAL-4 KIda 1,2,3,4 yoki 6 genotipli NSU-infeksiyasi bo‘lgan bemorlar (5 NSU genotipli bemorlar kiritilmagan) va jigar sirrozi (Chayld-Turkott-Pyu bo‘yicha V sinf) bilan og‘rigan bemorlar 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasini (1-guruh), sofosbuvir/velpatasvir + RBV kombinatsiyasini 12 hafta davomida (2-guruh) yoki sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasini 24 hafta davomida (3-guruh) qabul qilishgan.

267 nafar bemorning 76% da no-SS IL28B allellari; 56% da VGS RNKning dastlabki darajasi 800 000 ME/ml dan kam bo‘lmagan, 32% ilgari davolangan; Bemorlarning 90 foizida Chayld-Turkott-Pyu bo‘yicha V sinf jigar sirrozi va 95 foizida MELD (jigar kasalliklarining terminal bosqichini baholash modeli) shkalasi bo‘yicha dastlabki darajada 515 ball bo‘lgan. SVR12 ning umumiy chastotasi 1-guruhda 83%, 2-guruhda 94%, 3-guruhda 86% ni tashkil etdi. 1a genotipli bemorlarda SVR12 chastotasi 1, 2 va 3-guruhlarda mos ravishda 88%, 94% va 93%; 16 genotipli bemorlarda mos ravishda 89%, 100% va 88%; 3-50%, 85% va 50%; 2, 4 va 6 genotipli bemorlarda mos ravishda 100% va 86% ni tashkil etdi. 1a genotipli bemorlarda qaytalanish chastotasi 1, 2 va 3-guruhlarda mos ravishda 6%, 2% va 4% ni, 16 genotipli bemorlarda mos ravishda 11%, 0% va 6% ni tashkil etdi; 1 genotipli bemorlarda davolash paytida virusologik muvaffaqiyatsizlik kuzatilmadi. 3-genotipli bemorlarda virusologik muvaffaqiyatsizlik yoki retsidiv chastotasi mos ravishda 43%, 15% va 42% ni tashkil etdi.

NSU/HIV- ko-infeksiyasi bilan og‘rigan bemorlarda klinik tadqiqotlar

ASTRAL-5 KIda OIV-1 ko-infeksiyasi va 1,2,3 yoki 4 genotipli NSU-infeksiyasi bo‘lgan bemorlar (5 va 6 genotipli NSU-infeksiyasi bo‘lgan bemorlar kiritilmagan) 12 hafta davomida emtritsitabin/tenofoviradizoproksilafumarat yoki abakovir/lamivudinni o‘z ichiga olgan OIV-1 doimiy antiretrovirus terapiyasi fonida proteaza ingibitori ritonavir (apazanavir, darunavir yoki lopinavir) bilan birgalikda sofosbuvir/velpatasvir, elvitegravir/kobitsistat, emtritsitabin/tenofoviradizoproksilafumarat qabul qilgan.

106 nafar bemordan 19 nafarida (18%) kompensatsiyalangan jigar sirrozi; 29% ilgari davolangan. CD4+ ning umumiy o‘rtacha miqdori 598 hujayra/mkl (183 dan 1513 hujayra/mkl gacha) ni tashkil etdi. Ia genotipli bemorlarda SVR12 chastotasi 95% ni, 16 va 3 genotipli bemorlarda 92% ni, 2 va 4 genotipli bemorlarda 100% ni tashkil etdi. Virusologik muvaffaqiyatsizlik hech bir genotipda qayd etilmagan. Retsidiv faqat 1a genotipli bemorlarda (3%) kuzatildi. SVR12 sirrozli bemorlarning 19/19 nafarida erishilgan. Tadqiqot davomida bemorda OIV-1 kechishining yomonlashuvi kuzatilmadi, davolash davomida CD4+ miqdori barqaror bo‘ldi.

Bolalar

NSU-infeksiyasi bo‘lgan 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda sofosbuvir/velpatasvirning xavfsizlik samaradorligi haqida yetarli ma’lumotlar yo‘q.

Keksa yoshdagi bemorlar

Sofosbuvir/velpatasvirning klinik tadqiqotlari 65 va undan katta yoshdagi 156 nafar bemorni o‘z ichiga oldi (3-bosqich klinik tadqiqotlaridagi bemorlarning umumiy sonining 12%). 265 yoshli bemorlarda kuzatilgan javoblar chastotasi davolanish guruhlari bo‘yicha 65 yoshli bemorlarnikiga o‘xshash edi.

Farmakokinetika

Absorbsiya

Sofosbuvir, GS-331007 (sofosbuvirning asosiy nukleozid metaboliti) va velpatasvirning farmakokinetik xususiyatlari sog‘lom katta yoshli ko‘ngillilarda va surunkali gepatit C bilan og‘rigan bemorlarda o‘rganildi. GS-331007 metabolitining staxiga dozani kiritgandan keyin 3 soat o‘tgach, velpatasvirga esa dozani kiritgandan keyin 3 soat o‘tgach erishildi.

NSU-infeksiyasi bo‘lgan bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga asoslanib, tadqiqotning dastlabki 24 soati davomida farmakokinetik egri chiziq ostidagi maydonning o‘rtacha qiymati (AUC 0-24) barqaror holatda sofosbuvir (p= 982), GS-331007 metaboliti (n = 1428) va velpatasvir (p = 1425) uchun mos ravishda 1 260, 13 970 va 2 970 ng/ml ni tashkil etdi. Sofosbuvir, GS-331007 metaboliti va velpatasvir uchun barqaror holatdagi stax mos ravishda 566, 868 va 259 ng/ml ni tashkil etdi. AUC0-24 va spasofosbuvir hamda GS-331007 metabolitining qiymatlari sog‘lom katta yoshli ko‘ngillilar va NSV-infeksiyali bemorlarda bir xil bo‘ldi. Sog‘lom subyektlar bilan taqqoslaganda (n = 331) HCV-infeksiyali bemorlarda AUC0-24 va Smax qiymatlari mos ravishda 37% va 41% ga past bo‘ldi.

Och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda, preparatning bir martalik dozasini o‘rtacha (-600 kkal, 30% yog‘) yoki yuqori yog‘li (800 kkal, 50% yog‘) ovqat bilan yuborish velpatasvirning AUCoin mos ravishda 34% va 21% ga va velpatasvirning Stax mos ravishda 31% va 5% ga oshishiga olib keldi. Yog‘ miqdori o‘rtacha yoki yuqori bo‘lgan ovqat iste’mol qilish sofosbuvirning AUC ni mos ravishda 60% va 78% ga oshirdi, ammo C taksofosbuvirga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Yog‘ miqdori o‘rtacha yoki yuqori bo‘lgan ovqat AUCo-nt GS-331007 ni o‘zgartirmagan, lekin Stax ning mos ravishda 25% va 37% ga kamayishiga olib kelgan. Javoblar chastotasi ovqat bilan yoki ovqatsiz sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasini qabul qilgan NSV bilan kasallangan bemorlarda o‘xshash bo‘lgan. Shuning uchun preparatni ovqatni hisobga olmasdan qo‘llash mumkin.

Taqsimlash

Sofosbuvir odam qon plazmasi oqsillari bilan taxminan 61-65% bog‘lanadi va bog‘lanish dori vositasining 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha bo‘lgan konsentratsiyasiga bog‘liq emas. GS-331007 faol bo‘lmagan metaboliti odam qon plazmasi oqsillari bilan minimal darajada bog‘lanadi. Sog‘lom subyektlarda 400 mg [14C]-sofosbuvirning bir martalik dozasi qabul qilingandan so‘ng, qon/plazma tarkibidagi radioaktivlik [14 C) nisbati taxminan 0,7 ni tashkil etdi. Velpatasvir inson qon plazmasi oqsillari bilan >99,5% bog‘lanadi va bog‘lanish preparatning 0,09 mkg/ml dan 1,8 mkg/ml gacha bo‘lgan konsentratsiyasiga bog‘liq emas. [S]-velpatasvirning 100 mg dozasini bir marta qabul qilgandan so‘ng, sog‘lom subyektlarning qondagi radioaktivlik nisbati [14 C) 0,52 dan 0,67 gacha o‘zgardi.

Metabolizm

Sofosbuvir jigarda GS-461203 trifosfatning farmakologik faol nukleozid analogini hosil qilish bilan jadal metabolizmga uchraydi. Metabolik faollashuv yo‘li karboksil murakkab efir qismining ketma-ket gidrolizini o‘z ichiga oladi, u katepsin A (CatA) yoki odam karboksilesterazasi 1 (CESI) tomonidan katalizlanadi va fosforamidatning gistidin triada-nukleotid-bog‘lovchi oqsil 1 (HINTI) yordamida parchalanishi, so‘ngra pirimidin nukleotidi biosintezi orqali fosforillanishi kuzatiladi. Defosforillanish GS-331007 nukleozid metabolitining hosil bo‘lishiga olib keladi, u to‘liq refosforillanmaydi va in vitro sharoitida HCVga qarshi faollikka ega emas. Sofosbuvir va GS-331007 UGTIA) yoki CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 va CYP2D6 fermentlarining substratlari yoki ingibitorlari emas. [S]-sofosbuvirning 400 mg dozasini og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, umumiy tizimli ta’sirning taxminan 90% GS-331007 ga to‘g‘ri keldi.

Velpatasvir sekin metabolizmga ega bo‘lgan CYP2B6, CYP2C8 va CYP3A4 substratidir. 100 mg [14 S) -velpatasvirning bir martalik dozasidan keyin radioaktivlikning katta qismi (>98%) dastlabki dori vositasi hisobiga bo‘lgan. Monogidroksillangan va demetillangan velpatasvir inson qon plazmasidan ajratib olingan metabolitlardir. O‘zgarmagan velpatasvir asosan axlatda bo‘ladi.

Chiqarish

400 mg [14S]-sofosbuvirni bir marta og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, radioaktiv dozaning o‘rtacha umumiy chiqarilishi 92% dan ortiqni tashkil etdi, bunda taxminan 80%, 14% va 2,5% mos ravishda buyrak, ichak va o‘pka orqali chiqarildi. Buyraklar orqali chiqarilgan sofosbuvir dozasining katta qismi GS-331007 metabolitini (78%) tashkil etdi, 3,5% esa sofosbuvir ko‘rinishida chiqarildi. Ushbu ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, buyrak klirensi GS-331007 uchun asosiy chiqarish yo‘li hisoblanadi. Sofosbuvir va GS-331007 metabolitining kombinatsiyalangan preparat yuborilgandan keyingi o‘rtacha yarim chiqarilish davri mos ravishda 0,5 va 25 soatni tashkil etdi.

100 mg [14 S]-velpatasvirni bir marta og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, radioaktiv dozaning o‘rtacha umumiy chiqarilishi 95% ni tashkil etdi, bunda taxminan 94% va 0,4% mos ravishda najas va siydik bilan chiqarildi. O‘zgarmagan velpatasvir asosan najas bilan chiqarildi va kiritilgan dozaning o‘rtacha 77% ni tashkil etdi, keyin monogidroksillangan velpatasvir (5,9%) va demetillangan velpatasvir (3,0%) keladi. Ushbu ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, o‘zgarmagan preparatning o‘t yo‘llari orqali ekskretsiyasi velpatasvir uchun asosiy eliminatsiya usuli hisoblanadi. Velpatasvirning kombinatsiyalangan preparat yuborilgandan keyingi o‘rtacha yarim chiqarilish davri taxminan 15 soatni tashkil etdi.

Chiziqlilik/chiziqsizlik

Velpatasvirning AUC dozasiga mutanosib ravishda 25 mg dan 150 mg gacha bo‘lgan dozalar oralig‘ida oshadi. Sofosbuvir va GS-331007 ning AUC qiymatlari 200 dan 1200 mg gacha bo‘lgan doza oralig‘ida dozaga bog‘liq bo‘lgan ko‘rsatkichlarga yaqin.

Sofosbuvir/velpatasvir uchun in vitro potensial dori o‘zaro ta’sirlari

Sofosbuvir va velpatasvir R-dr va BCRP dori tashuvchi oqsillarining substratlari hisoblanadi, GS-331007 esa bunday emas. Velpatasvir ham OATRIVning substrati hisoblanadi. Velpatasvirning SYP2B6, SYP2C8 va SYP3A4 ishtirokida in vitro sekin metabolizmi aniqlandi.

Velpatasvir P-dr, VCRP, OATRІVІ va OATRІV3 dori tashuvchi oqsillarining ingibitori bo‘lib, uning ushbu tashuvchi oqsillar bilan dori ta’sirlaridagi ishtiroki asosan absorbsiya jarayoni bilan cheklanadi. Plazmada klinik ahamiyatga ega bo‘lgan konsentratsiyada velpatasvir jigarning o‘t kislotalarini tashuvchi oqsillari (BSEP), natriy tauroxolat oqsil-ko-transportyori (NTCP), ΟΑΤΡ2ΒΙ, ΟΑΤΡΙΑ2 yoki organik kationlar oqsil-transportyori (OST) 1, buyrak oqsil-transportyorlari OST2, OATІ, OATZ, ko‘p dorilarga chidamlilik bilan bog‘liq oqsil 2 (MRP2) yoki ko‘p dorilarga chidamlilik va toksinlarni chiqarib tashlash oqsili (MATE) 1, SҮR-fermentlari yoki uridinglyukuronoziltransferaza (UGT) IAI ingibitori hisoblanmaydi. Sofosbuvir va GS-331007 R-dr, BCRP, MRP2, BSEP, OATRIBI, OATRIVZ va OSTI dori tashuvchilarining ingibitorlari emas. GS-331007 metaboliti OATI, OST2 va MATET ingibitori hisoblanmaydi.

Bemorlarning alohida guruhlarida farmakokinetika

Jins va irq

Bemorlarning jinsi va irqiga qarab sofosbuvir, GS-331007 metaboliti va velpatasvir farmakokinetikasida klinik ahamiyatga ega farqlar aniqlanmadi.

Keksa bemorlar

18 yoshdan 82 yoshgacha bo‘lgan NSV bilan kasallangan bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlil shuni ko‘rsatdiki, yosh sofosbuvir, GS-331007 metaboliti yoki velpatasvirning ta’siriga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Yengil (KFT≥50 va 80 ml/min/ 1,73 m2), o‘rtacha (KFT 230 va <50 ml/min/1,73m2), og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KFT <30 ml/min/1,73m2) va gemodializga muhtoj bo‘lgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi (BYUE) bo‘lgan NSU-manfiy bemorlarda 400 mg bir martalik dozadan keyin sofosbuvirning farmakokinetikasi o‘rganildi. Yengil, o‘rta va og‘ir buyrak yetishmovchiligida buyrak funksiyasi me’yorda bo‘lgan (KFT > 80 ml/min/1,73 m2) bemorlarga nisbatan sofosbuvirning AUC ko‘rsatkichlari 61%, 107% va 171% ga, 0-anf GS-331007 ning AUC ko‘rsatkichlari esa mos ravishda 55%, 88% va 451% ga yuqori bo‘ldi. TPN bilan og‘rigan bemorlarda gemodializdan 1 soat oldin qabul qilinganda, sofosbuvirning ant AUC ko‘rsatkichi gemodializdan 1 soat o‘tgach qabul qilinganga nisbatan 28% ga yuqori bo‘ldi, bunda AUC ko‘rsatkichi 60% ga yuqori bo‘ldi. TPN bilan og‘rigan bemorlarda sofosbuvirni gemodializdan 1 soat oldin yoki 1 soat keyin qabul qilganida AUCor GS-331007 qiymatlari mos ravishda kamida 10 baravar va 20 baravar yuqori bo‘lgan. GS-331007 metaboliti taxminan 53% ekstraksiya koeffitsiyenti bilan gemodializ yordamida samarali chiqariladi. 400 mg sofosbuvirning bir dozasini qabul qilgandan so‘ng, 4 soatlik gemodializ kiritilgan dozaning 18 foizini olib tashladi.

Velpatasvirning 100 mg bir martalik dozasini qabul qilgandan keyingi farmakokinetikasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KFT Cockcroft-Gault bo‘yicha 30 ml/min) bo‘lgan NSV-manfiy bemorlarda o‘rganildi, ularda velpatasvirning AUCer ko‘rsatkichi normal buyrak funksiyasiga ega bo‘lgan bemorlarga nisbatan 50% ga yuqori bo‘ldi.

Jigar yetishmovchiligi

Sofosbuvirning farmakokinetikasi jigar yetishmovchiligining o‘rta va og‘ir darajasi (Child-Turcotte-Pugh bo‘yicha V va S sinflari) bo‘lgan NSU-infeksiyalangan bemorlarda preparatni kuniga 400 mg dozada 7 kun davomida qabul qilgandan so‘ng o‘rganildi, ularda sofosbuvirning AUCa ko‘rsatkichi jigar faoliyati normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan 126% va 143% ga, GS-331007 metabolitining AUC6-14 ko‘rsatkichi esa mos ravishda 18% va 9% ga yuqori bo‘ldi.

Velpatasvirning farmakokinetikasi 100 mg bir martalik dozani qabul qilgandan so‘ng jigar yetishmovchiligining o‘rta va og‘ir darajasi (V sinf C no Child-Turcotte-Pugh) bo‘lgan NSU-manfiy bemorlarda o‘rganildi, ularda velpatasvirning umumiy plazma ekspozitsiyasi (AUC) jigar funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarnikiga o‘xshash edi.

NSU bilan kasallangan bemorlarda ma’lumotlarning populyatsion farmakokinetik tahlili shuni ko‘rsatdiki, jigar sirrozi (shu jumladan dekompensatsiyalangan jigar sirrozi) sofosbuvir va GS-331007 metaboliti hamda velpatasvirning ta’siriga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi.

Jism og‘irligi

Populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, tana vazni sofosbuvir va velpatasvirning ta’siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmadi.

Bolalar

Bolalarda sofosbuvir, GS-331007 metaboliti va velpatasvirning farmakokinetikasi o‘rganilmagan.

Ko‘rsatmalar

Xilvel 1, 2, 3, 4, 5 yoki 6 genotipli katta yoshli bemorlarda surunkali gepatit C (SGS) ni davolash uchun ko‘rsatilgan:

sirrozsiz yoki kompensatsiyalangan sirroz bilan;

dekompensatsiyalangan sirroz bilan rivavirin bilan birgalikda qo‘llash uchun tavsiya etiladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Xilvel preparati surunkali gepatit C (SGS) bilan og‘rigan bemorlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor tomonidan tayinlanishi va u bilan davolash nazorat qilinishi kerak.

Xilvel preparatining tavsiya etilgan dozasi ovqat qabul qilishdan qat’i nazar, kuniga bir marta ichish uchun bitta tabletkadan iborat.

Tabletkani butunligicha, ovqat bilan yoki ovqatsiz yutish kerak. Achchiq ta’mi tufayli plyonka bilan qoplangan tabletkani tishlash yoki chaynash tavsiya etilmaydi.

SGSning barcha genotiplari uchun tavsiya etilgan davolash tartibi va davomiyligi

Kuniga 1 tabletkadan 12 hafta davomida. Ribavirinni qo‘shimcha qabul qilish kompensatsiyalangan sirrozda 3-genotipli bemorlarga ko‘rsatilishi mumkin.

Kuniga 1 tabletkadan ribavirin 12 hafta davomida.

Transplantatsiyadan keyingi SRT bo‘yicha V yoki S sinf jigar sirrozi: vazni <75 kg bo‘lgan bemorlar uchun kuniga 1000 mg va vazni ≥75 kg bo‘lgan bemorlar uchun 1200 mg.

Dastlabki doza 600 mg bo‘lib, preparat yaxshi o‘zlashtirilsa, uni asta-sekin maksimal 1000/1200 mg gacha oshirish mumkin (vazni <75 kg bo‘lgan bemorlar uchun 1000 mg va vazni ≥ 75 kg bo‘lgan bemorlar uchun 1200 mg). Agar boshlang‘ich doza yomon o‘zlashtirilsa, klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra gemoglobin darajasiga qarab uni kamaytirish lozim.

3-genotipli va kompensatsiyalangan sirrozli bemorlarni davolash uchun (transplantatsiyadan oldin yoki keyin) ribavirinning tavsiya etilgan dozasi 1000/1200 mg ni tashkil etadi (vazni <75 kg bo‘lgan bemorlar uchun 1000 mg va vazni >75 kg bo‘lgan bemorlar uchun 1200 mg).

Ribavirin dozasini korreksiya qilish uchun tarkibida ribavirin bo‘lgan preparatni tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan tanishib chiqish lozim.

Bemorlarga, agar preparatni qabul qilgandan so‘ng 3 soat ichida bemorda qusish paydo bo‘lsa, yana bitta Xilvel tabletkasini qabul qilish kerakligi haqida ma’lumot berilishi kerak. Agar qusuq preparatni qabul qilgandan 3 soat o‘tgach paydo bo‘lsa, tabletkalarni qo‘shimcha qabul qilishga hojat yo‘q.

Agar tabletka qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa va dori qabul qilish kechikishi 18 soatdan kam bo‘lsa, bemor o‘tkazib yuborilgan dozani iloji boricha tezroq qabul qilishi, so‘ngra odatdagi vaqtda keyingi dozani qabul qilishni davom ettirishi kerak. Agar preparatni qabul qilishda kechikish 18 soatdan ortiq bo‘lsa, bemor odatdagi vaqtda keyingi dozani qabul qilish vaqtini kutishi kerak. Preparatning ikki hissa dozasini qabul qilish mumkin emas. NSSA ingibitori bilan ilgari muvaffaqiyatsiz davolangan bemorlar

24 hafta davomida Xilvel + ribavirin sxemasi tavsiya etilishi mumkin. ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Keksa yoshdagi bemorlar

Keksa bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi

Yengil yoki o‘rta og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda Xilvel dozasini tuzatish talab etilmaydi. Xavfsizligi va samaradorligi: Xilvela og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi (KFT<30 ml/min/1,73m2) yoki gemodializ o‘tkazishni talab qiladigan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan bemorlarda aniqlanmagan ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Jigar yetishmovchiligi

Yengil, o‘rta yoki og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu-Turkott bo‘yicha A, B yoki C sinfi) bo‘lgan bemorlarda Xilvel dozasini tuzatish talab etilmaydi. Sofosbuvir va velpatasvirning xavfsizligi va samaradorligi SRT bo‘yicha V sinf jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarda baholangan, ammo SRT bo‘yicha C sinf jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlarda aniqlanmagan.

Bolalar

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda Xilvelning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, ma’lumotlar mavjud emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Nojo‘ya ta’sirlari

Sofosbuvir/velpatasvir kombinatsiyasining xavfsizligi NSU-infeksiyasining 1, 2, 3, 4, 5 yoki 6-genotiplari (kompensatsiyalangan sirroz bilan yoki sirrozsiz) bo‘lgan, 12 hafta davomida ushbu preparatni qabul qilgan 1035 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan 3-bosqich klinik tadqiqotlarda baholandi.

Nojo‘ya ta’sirlar tufayli terapiya bekor qilingan bemorlarning ulushi 0,2% ni, har qanday jiddiy nojo‘ya ta’sirlar rivojlangan bemorlarning ulushi esa 3,2% ni tashkil etdi. Klinik tadqiqotlarda bosh og‘rig‘i, charchoq va ko‘ngil aynishi 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir qabul qilgan bemorlarda eng ko‘p uchraydigan (≥10%) nojo‘ya ta’sirlar edi. Bu va boshqa nojo‘ya reaksiyalar platsebo qabul qilgan bemorlar guruhidagi kabi chastota bilan qayd etildi.

Dekompensatsiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan bemorlar

Sofosbuvir/velpatasvirning xavfsizlik profili 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir (90), 12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir + ribavirin (p=87) yoki 24 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir (p=90) qabul qilgan SRT bo‘yicha B sinf jigar sirrozi bilan og‘rigan bemorlar ishtirokida bitta ochiq KIda baholandi. Kuzatilgan nojo‘ya ta’sirlar jigarning dekompensatsiyalangan kasalligining kutilayotgan klinik oqibatlariga yoki sofosbuvir/velpatasvirni ribavirin bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda ribavirinning ma’lum zaharlilik profiliga mos keldi.

12 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvir + ribavirin qabul qilgan 87 nafar bemordan davolash davomida gemoglobin darajasi mos ravishda 23% va 7% bemorlarda 10 g/dl va 8,5 g/dl dan pasaygan. Nojo‘ya ta’sirlar tufayli 15% bemorlarda ribavirin bekor qilindi.

Alohida nojo‘ya ta’sirlarning tavsifi

Yurak aritmiyasi

Og‘ir bradikardiya va yurak blokadasi holatlari sofosbuvirni bevosita ta’sir qiluvchi boshqa virusga qarshi dori vositasi bilan birgalikda amiodaron va/yoki yurak qisqarishlari chastotasini pasaytiradigan boshqa dori vositalari bilan birgalikda qo‘llanilganda kuzatilgan.

Shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berish

Dori vositasi ro‘yxatdan o‘tkazilgandan so‘ng, shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berish muhim ahamiyatga ega. Bu dori vositasining foyda/xavf nisbatini uzluksiz monitoring qilish imkonini beradi. Shifokorlar va boshqa sog‘liqni saqlash mutaxassislaridan har qanday shubhali nojo‘ya ta’sirlar haqida nojo‘ya ta’sirlarni qayd etish milliy tizimi orqali xabar berishlarini so‘raymiz.

Qarshi ko‘rsatmalar

faol moddalarga yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik;

homiladorlik va laktatsiya davri;

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar;

og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KFT <30 ml/min/1,73m2) yoki gemodializ o‘tkazishni talab qiladigan buyrak yetishmovchiligining oxirgi bosqichi - kuchli R-glikoprotein (P-gp) yoki sitoxrom P450 (SUR) induktorlari (rifampitsin, rifabutin, teshik dalachoy (Nurpericumperforatum), karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) bilan birgalikda qo‘llash.

Ushbu preparatlar bilan birgalikda qo‘llash plazmadagi Xilvel konsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi va Xilvel preparatining samaradorligini pasaytirishi mumkin.

Dozani oshirib yuborish

Sofosbuvir velpatasvirning eng yuqori hujjatlashtirilgan bir martalik dozalari mos ravishda 1200 mg va 500 mg edi. Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ushbu dozalarni qabul qilish fonida kutilmagan nojo‘ya ta’sirlar kuzatilmadi, aniqlangan barcha nojo‘ya ta’sirlar o‘zining chastotasi va og‘irligi bo‘yicha platsebo guruhidagi bemorlarga o‘xshash edi. Yuqori dozalar / ta’sirlar ta’siri noma’lum

Davolash: Xilvel dozasini oshirib yuborganda maxsus antidot bo‘lmaydi. Doza oshirib yuborilgan taqdirda, intoksikatsiya belgilarini o‘z vaqtida aniqlash uchun bemorni kuzatib turish zarur.

Dozani oshirib yuborishni davolash umumiy qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlarni, jumladan, hayotiy muhim funksiyalar ko‘rsatkichlarini va bemorning klinik holatini nazorat qilishni o‘z ichiga oladi. Gemodializ GS-331007 sofosbuvirning asosiy aylanib yuruvchi metabolitini 53% ekstraksiya koeffitsiyenti bilan samarali olib tashlashi mumkin. Velpatasvir gemodializ yordamida kam miqdorda chiqariladi, chunki velpatasvir plazma oqsillari bilan kuchli bog‘langan.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Xilvel preparatini tarkibida sofosbuvir bo‘lgan boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Kuchli bradikardiya va yurak blokadasi

Yurak qisqarishlari chastotasini pasaytiruvchi boshqa dori vositalari bilan/siz amiodaron bilan birgalikda to‘g‘ridan to‘g‘ri ta’sir qiluvchi boshqa virusga qarshi dori vositalari bilan birgalikda sofosbuvir qo‘llanilganda kuchli bradikardiya va yurak blokadasi rivojlanish holatlari kuzatilgan. Bu reaksiyaning rivojlanish mexanizmi aniqlanmagan.

Amiodaronni to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta’sir qiluvchi virusga qarshi dori vositasi sofosbuvir bilan birga qo‘llash klinik jihatdan cheklangan edi. Bunday kombinatsiyalangan terapiyani qo‘llash fonida yuzaga keladigan nojo‘ya ta’sirlar hayot uchun potensial xavflidir, shuning uchun amiodaronni Xilvel bilan birgalikda qo‘llash faqat ko‘tara olmaslik yoki muqobil antiaritmik terapiyaga qarshi ko‘rsatmalar mavjud bo‘lgandagina ruxsat etiladi.

Amiodaronni birga qo‘llash zarur bo‘lgan hollarda, Xilvel preparati bilan davolashning boshida bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish tavsiya etiladi. Bradikardiya rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar tegishli ravishda jihozlangan klinika sharoitida 48 soat davomida doimiy kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

Amiodaronning yarim chiqarilish davri uzoq bo‘lganligi sababli, so‘nggi bir necha oy ichida vmiodaron qabul qilishni to‘xtatgan va Xilvelni qabul qilishni boshlashi kerak bo‘lgan bemorlarni tegishli tarzda kuzatib borish zarur.

Xilvelni amiodaron va yurak qisqarish chastotasini pasaytiruvchi boshqa dori vositalari bilan/siz birgalikda qabul qilayotgan barcha bemorlar ham bradikardiya va yurak blokadasi belgilari haqida va bunday belgilar paydo bo‘lgan taqdirda zudlik bilan tibbiy yordamga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirilishi lozim.

NSSA ingibitori bilan ilgari muvaffaqiyatsiz davolangan bemorlar

NSSA ingibitori bilan ilgari muvaffaqiyatsiz davolangan bemorlarda sofosbuvir/velpatasvirning samaradorligini tasdiqlovchi klinik ma’lumotlar mavjud emas. Biroq, odatda NSSA ingibitori bilan ilgari muvaffaqiyatsiz davolangan bemorlarda kuzatiladigan mutatsiyalarning NSSA ga chidamli variantlari (RAV) mavjudligi, velpatasvirning in vitro farmakologiyasi va ASTRAL klinik tadqiqotlariga kiritilgan NSSA RAV mavjud bo‘lgan (avval NS5A ingibitori bilan davolanmagan) NSSA- sodda bemorlarni sofosbuvir/velpatasvir bilan davolash natijalariga asoslanib, 24 hafta davomida sofosbuvir/velpatasvirni ribavirin bilan davolash ilgari NSSA ingibitori bilan muvaffaqiyatsiz davolangan, kasallikning klinik rivojlanishi xavfi yuqori bo‘lgan va boshqa muqobil davolash usullari bo‘lmagan bemorlarda ko‘rib chiqilishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi

Yengil yoki o‘rta og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda Xilvel dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Xavfsizligi va samaradorligi: Xilvela og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KFT<30 ml/min/1,73m2) yoki gemodializ o‘tkazishni talab qiladigan buyrak yetishmovchiligining oxirgi bosqichi bo‘lgan bemorlarda aniqlanmagan. Kreatinin klirensi (KK) <50 ml/min bo‘lgan bemorlarda Xilvelni ribavirin bilan birgalikda qo‘llashda ribavirinni tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomani diqqat bilan o‘rganib chiqish lozim. ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Mo‘tadil R-dr va SÜR induktorlari bilan bir vaqtning o‘zida qo‘llash

P-gp va CYP ning mo‘tadil induktorlari bo‘lgan dori vositalari (masalan, okskarbazepin, modafinil yoki sefavirenz) qon plazmasidagi sofosbuvir yoki velpatasvir konsentratsiyasini pasaytirishi mumkin, bu esa o‘z navbatida Xilvel preparatining terapevtik samaradorligini pasaytiradi. Bunday dori vositalarini Xilvel preparati bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi ("Dorilarning o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

OIV uchun ba’zi antiretrovirus dori vositalari bilan qo‘llash

Sofosbuvir/velpatasvir tenofovirning ta’sirini oshirishi aniqlangan, ayniqsa tenofoviradizoproksilafumarat va farmakokinetik kuchaytirgich (ritonavir yoki kobitsistat) ni o‘z ichiga olgan OIVni davolash sxemasida qo‘llanilganda. Tenofoviradizoproksilafumaratni sofosbuvir/velpatasvir va "farmakokinetik kuchaytirgich" bilan birga qo‘llashning xavfsizligi aniqlanmagan.

Sofosbuvir/velpatasvirni elvitgravir/kobitsistat/emtritsitabin, tenofovir disoproksil fumarat yoki tenofovir disoproksil fumaratni OIV proteaza ingibitorining kuchaytirgichi (masalan, atazanavir yoki darunavir) bilan birgalikda o‘z ichiga olgan belgilangan kombinatsiya bilan birgalikda qo‘llashning potensial foyda xavflari, ayniqsa buyrak disfunksiyasi rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda baholanishi kerak.

Xilvelni elvitgravir / kobitsistat / emtritsitabin tenofoviradizoproksilafumarat yoki tenofoviradizoproksilafumarat va OIV proteaza ingibitori kuchaytirgichi bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar tenofovir bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi ehtimoli yuzasidan nazorat ostida bo‘lishlari kerak. Buyrak faoliyatini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar olish uchun tenofviradezoproksilafumarat, emtritsitabin / tenofviradizoproksilafumarat yoki elvitegravir / kobitsistat / emtritsitabin / tenofviradizoproksilafumarat preparatlarini tibbiy qo‘llash bo‘yicha ko‘rsatmalar bilan tanishib chiqish zarur.

SGS/SGV ko-infeksiyasi (surunkali gepatit B)

To‘g‘ridan-to‘g‘ri ta’sir qiluvchi virusga qarshi dori vositalari bilan davolash paytida yoki undan keyin gepatit B (HBV) virusining qayta faollashishi holatlari qayd etilgan, ularning ba’zilari o‘limga olib kelgan. Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarda SGV skriningini o‘tkazish zarur. SGS/SGV ko-infeksiyasi bo‘lgan bemorlar SGV qayta faollashish xavfi ostida bo‘ladi, shuning uchun ularni diqqat bilan nazorat qilish va joriy klinik tavsiyalarga muvofiq davolash lozim.

SRT bo‘yicha C sinf jigar sirrozi

SRT bo‘yicha C sinf jigar sirrozi bo‘lgan bemorlarda Xilvelning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan ("Farmakodinamika" va "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limlariga qarang).

Jigar transplantatsiyasidan keyingi bemorlar

Jigar transplantatsiyasini o‘tkazgan bemorlarda NSV-infeksiyasini davolashda Xilvelning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Tavsiya etilgan davolash sxemasiga muvofiq Xilvel bilan davolash ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang) har bir bemor uchun potensial foyda va xavflarni baholashga asoslanishi kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Homilador ayollarda sofosbuvir/velpatasvirni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan (p<300). Ehtiyot chorasi sifatida homiladorlik davrida Xilvelni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Ko‘krak suti bilan sofosbuvir, sofosbuvir metabolitlari yoki velpatasvir ajralib chiqishi noma’lum. Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar/go‘daklar uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Shuning uchun Xilvel preparati laktatsiya davrida qo‘llanilmasligi kerak.

Sofosbuvir/velpatasvirning inson reproduktiv funksiyasiga ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Agar ribavirin Xilvel bilan birgalikda qo‘llanilsa, homiladorlik, kontratsepsiya va emizish bo‘yicha batafsil tavsiyalar olish uchun tarkibida ribavirin bo‘lgan preparatni tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan tanishib chiqish zarur.

Avtomobil va murakkab mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Xilvel preparati transport vositasini boshqarish qobiliyatiga va diqqatning yuqori konsentratsiyasi hamda psixomotor reaksiyalar tezligini talab qiladigan boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanishga hech qanday ta’sir ko‘rsatmaydi.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Boshqa preparatlarning Xilvelga ta’sir potensiali P-glikoprotein (P-gp) tashuvchisi substratlari va sut bezi saratoniga chidamlilik oqsili bo‘lsa, GS-331007 (sofosbuvirning asosiy aylanib yuruvchi metaboliti) bunday emas. In vitro, SUR2B6, CYP2C8 va SURZA4 induktorlari bilan velpatasvirning sekin metabolik jarayoni kuzatildi. R-glikoprotein stimulyatorlari va/yoki CYP2B6 ning o‘rtacha yoki kuchli induktorlari? CҮH2C8? yoki SҮRZA4 (masalan, rifampin, dalachoy, karbamazepin) velpatasvir va sofosbuvirning plazmadagi konsentratsiyasini pasaytirishi mumkin, bu esa Xilvelning terapevtik ta’sirini pasaytiradi. Bu agentlarni Xilvel bilan ishlatish tavsiya etilmaydi.

Xilvelni R-glikoproteinlar (P-gp), sut bezi saratoniga chidamlilik oqsili va SҮR ingibitorlari bilan birgalikda qo‘llash mumkin.

Velpatasvirning boshqa dori vositalariga Xilvelning ta’sir potensiali P-glikoprotein (P-gp) tashuvchisi va sut bezi saratoni rezistentligi oqsili, OATRІVІ, OATRІVZ va OATR2V1 ingibitorlari hisoblanadi. Xilvelni ushbu transportyorlarning substratlari bo‘lgan dori vositalari bilan birgalikda qo‘llash bunday preparatlarning konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Dorilarning aniqlangan va potensial muhim o‘zaro ta’siri

Quyida dorilarning aniqlangan yoki potensial muhim klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sirlari ro‘yxati keltirilgan.

Kislotalilikni pasaytiruvchi vositalar: Velpatasvirning eruvchanligi pH ortishi bilan kamayadi, demak, pH ni oshiruvchi ishqoriy moddalar velpatasvir konsentratsiyasini pasaytirishi mumkin.

Antatsidlarni buyurishda 4 soatlik tanaffus qilish kerak.

H2-retseptorlari antagonistlari (masalan, famotidin): H2-retseptorlari antagonistlari bir vaqtning o‘zida yoki 12 soatlik tanaffuslar bilan kuniga ikki marta 40 mg famotidin bilan taqqoslanadigan dozalardan oshmaydigan dozada kiritilishi mumkin.

Antiaritmik preparatlar: amiodaron: Amiodaronni Xilvel bilan birga qo‘llash jiddiy simptomatik bradikardiyaga olib kelishi mumkin. Bu effektning mexanizmi noma’lum.

Amiodaronni Xilvel bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi; preparatni qo‘llash zarur bo‘lganda kardiomonitoring tavsiya etiladi.

Digoksin: Xilvel bilan birga qo‘llanganda digoksin konsentratsiyasini terapevtik nazorat qilish tavsiya etiladi. Nazorat qilish va konsentratsiyani 50% dan kam oshirish uchun dozani o‘zgartirish bo‘yicha tavsiyalar uchun digoksinni tayinlash haqidagi ma’lumotga qarang. Saratonga qarshi dorilar (Topotekan), talvasaga qarshi dorilar (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin), mikobakterial dorilar (rifabutin, rifampin), OIV-antiretrovirus dorilar (Efavirens) bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tenofovir DF saqlovchi sxemalar: Tenofovir DF saqlovchi davolash bilan bir vaqtda Xilvel qabul qilayotgan bemorlarda tenofovir bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarni kuzatish zarur. Buyrak monitoringi bo‘yicha tavsiyalar uchun Tenofovir DF dori vositasi haqidagi ma’lumotlarga qarang.

Tipranavir/Ritonavir, O‘simlik qo‘shimchalari: dalachoy (teshilgan dalachoy): birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

NMG-CoA reduktaza ingibitorlari: rozuvastatin: Xilvelni rozuvastatin bilan birgalikda qo‘llash rozuvastatin konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin, bu esa miopatiya, jumladan rabdomioliz xavfining ortishi bilan bog‘liq.

Sezilarli klinik belgilarsiz dorilarni birgalikda qabul qilish

Velpatasvir va sofosbuvir dori vositalari yoki ularni birgalikda qabul qilish bo‘yicha taqdim etilgan tadqiqotlarga asoslanib, ushbu dori vositalarini atazamavir/ritonavir, siklosporin, darunavir/ritonavir, dolutegravir, elvitegravir/kobitsistat/emtritsitabin/tenofovir alafenamid, emtritsitabin, raltegravir yoki rilpivirin bilan birgalikda yoki alohida qabul qilinganda hech qanday muhim klinik ko‘rinishlar aniqlanmadi.

Sofosbuvir: etinilestradiol / norgestimat, metadon yoki takrolimus.

Velpatasvir: etinilestradiol / norgestimat, ketokonazol yoki pravastatin.

Chiqarish shakli

Alu-Alu blisterida 14 ta tabletka. 2 ta blister karton qutiga tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga joylashtiriladi.

Saqlash shartlari

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 30 °S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Saqlash muddati

2 yil.

Yaroqlilik muddati o‘tgandan keyin qo‘llanilmaydi.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

"Hilton Pharma Pvt.Ltd.," Pokiston