Antritens liyofilizat D / in. 40 mg (shisha)

1 флакон содержит:

активное вещество: парекоксиб - 40 мг (эквив. 42,36 мг парекоксиба натриевой соли);

вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный.

Лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Код АТХ: М01A104.

Фармакодинамика

Парекоксиб является пролекарством валдекоксиба. Валдекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2 в диапазоне клинических доз.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа-2 представляет собой изоформу фермента, которая, как было показано, индуцируется провоспалительными стимулами и, как предполагается, в первую очередь отвечает за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. Циклооксигеназа-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функция почек и функций центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивные функции). Это также может сыграть роль в заживления язвы. Присутствие циклооксигеназы-2 было обнаружено в тканях вокруг язв желудка у человека, но его влияние на жилье из не установлено.

Разница в антитромбоцитарной активности некоторых НПВП, ингибирующих ЦОГ-1, и селективных ингибиторов ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов с риском тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшает образование системного (и, следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Фармакокинетика

После в/в или в/м введения парекоксиб быстро превращается в вездехоксиб (фармакологически активное вещество) путем ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция

Степень воздействия валдекоксибе после введения разовых доз парекоксиба, измеренная по значениям AUC и Смах приблизительно линейна в диапазоне клинических доз. Более того, отмечалось линейное увеличение значений AUC и Смах после введения парекоксиба два раза в сутки в дозах 50 мг в/в и 20 мг в/м. Стабильная концентрация валдекоксиба в плазме крови была достигнута в течение четырех дней при дозирования два раза в сутки. После введения парекоксиба внутривенно и внутримышечно в разовой доле 20 мг Смах валдекоксиба достигалась примерно через 30 минут и примерно через соответственно. Воздействие валдекоксиба после в/в и в/м введения было каалогичным (исходя из значений AUC и Си). Средняя Спи парекоксиба после в/м введения была ниже по сравнению с болюсным в/в введением, что объясняется более медленной внесосудистой абсорбцией после в/м введения. Это снижение не считалось клинически значимым, поскольку Смах валдекоксиба была сравнимой после в/м и в/в введення парекоксиба.

Распределение

Объем распределения валдекоксиба после в/в введения составляет примерно 55 литров. Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% в диапазоне концентраций, достигаемых при максимальной рекомендуемой дозе 80 мг/сутки. Валдекоксиб, в отличие от парекоксиба, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в валдекоксиб и пропионовую кислоту с периодом полувыведения (Тиз) из плазмы крови примерно 22 минуты. Выведение валдекоксиба происходит за счет обширного метаболизма в печени с участием нескольких путей, включая изоферменты цитохрома P450 (СҮР) ЗА4 и СҮYP2C9 и глюкуронирование (около 20%) сульфаниламидной части. В плазме крови человека был обнаружен гидроксилированный метаболит валдекоксиба (опосредованный СҮР), который является активным ингибитором ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% от концентрации валдекоксиба; в связи с тем что концентрация этого метаболита низка можно считать что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиб натрия.

Выведение

Валдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, менее 5% валдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененный парекоксиб не обнаруживается в моче, а только следовые количества обнаруживаются в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс (CLP) валдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба период полувыведения (112) валдекоксиба составлял около 8 ч. Пациенты пожилого возраста

Отмечено что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше чем у молодых. Равновесная концентрация вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста чем у мужчин пожилого возраста. С поправкой на массу тела воздействие валдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии было на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами пожилого возраста.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении и следовательно состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата не выявляется изменения клиренса валдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек а также у пациентов находящихся на гемодиализ.

Печеночная недостаточность

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или степени превращения парекоксиба в валдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайзда-Пью) лечение следует начинать с половины обычной рекомендуемой дозы парекоксиба, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг, поскольку воздействие валдекоксиба у этих пациентов увеличилось более чем вдвое (на 130%). Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью применение парекоксиба не рекомендуется

Острая боль:

• для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 40 мг, вводимая внутривенно (в/з) или внутримышечно (в/м), с последующим введением в дозе 20 мг или 40 мг каждые 6-12 часов по необходимости, но не более 80 мг/сутки. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Поскольку риск сердечно- сосудистых осложнений при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться с увеличением дозы и продолжительности воздействия, следует использовать как можно более короткую продолжительность и самую низкую эффективную суточную дозу. Клинический опыт лечения парекоксибом более трех дней ограничен.

Рекомендуемая продолжительность лечения 3 дня или по рекомендации врача. Одновременное применение с опиоидными анальгетиками

Опиоидные анальгетики можно использовать одновременно с парекоксибом по схеме, описанной для лечения острой боли. Во всех клинических исследованиях парекоксиб вводили через фиксированный интервал времени, тогда как опиоиды вводили по потребности. Суточная потребность в опиатах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения с Антритенсом. Оптимальный эффект достигается когда Антритенс вводят перед введением опиоидов. Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (265 лет) коррекции дозы обычно не требуется. Однако для пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы парекоксиба и снижать максимальную суточную дозу до 40 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинический опыт у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлда-Пью 210) отсутствует, поэтому применение данного лекарственного препарата у этих пациентов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (оценка по шкале Чайлда-Пью: 5-6 баллов) коррекция дозы обычно не требуется. Парекоксиб следует вводить с осторожностью и в дозе, составляющей половину обычной рекомендованной дозы пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлда-Пью: 7-9), а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или пациентам, с предрасположенностью к задержке жидкости, введение парекоксиба следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы (20 мг) и следует тщательно контролировать функцию почек. На основании фармакокинетики коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина: 30-80 мл/мин) не требуется.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность парекоксиба у детей до 18 лет не установлены, данные отсутствуют. Следовательно, парекоксиб не рекомендуется пациентам детского возраста.

Способ применения

Внутривенно, внутримышечно.

Болюсно в/в инъекцию можно вводить быстро и непосредственно в вену или в подключенную систему для внутривенных вливаний. Внутримышечную инъекцию следует вводить медленно и глубоко в мышцу.

Несовместимость

При комбинированном видении парекоксиба в растворе с другныя лекарственными препаратами может произойти выпадение осадка из раствора, поэтому парекоксиб пель смешивать с другими лекарственными препаратами ни во время разбавленных, ни во время инъекции.

Данный лекарственный препарат нелля смешивать с другими лекарственных препаратами, за исключением упомянутых в разделе «Растворители, подходящие dus разбавлении».

Парекоксиб и опиоиды не следует вводить одновременно в одном шприце Использование Рингера-лактата раствора для инъекций или 5% раствора глюкозы в растворе Рингера-лактата для инъекций с целью разведения может вызвать выпадение парекоксиб в осадок из раствора, поэтому не рекомендуется. Не рекомендуется использование воды для инъекций, так как полученный раствор не будет изотоничным.

Парекоксиб не следует вводить в систему для внутривенных инфузий, через которую вводят какой-либо другой лекарственный препарат.

Правила приготовления инъекурюнного раствора

Перед использованием лекарственного препарата необходимо приготовить раствор для инъекций. Поскольку препарат не содержит консервантов, приготовление раствора требуется выполнять в асептических условиях.

Растворители, подходящие для разбавления

Подходящими растворителями для разбавлених парекоксиба натриевой соли для инъекций являются:

• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций/инфузий;
• 5% раствор глюкозы для инфузий;
• 0,45% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы для инъекций/ инфузий.

Процесс разбавления

Разбавление лиофилизированного порошка парекоксиба (в форме натриевой соли) следует выполнять в асептических условиях.

Снимают фиолетовый откидной колпачок, с помощью стерильной иглы и шприца извлекают 2 мл подходящего растворителя, вставляют иглу через центральную часть резиновой пробки и вводят растворитель во флакон с дозировкой препарата 40 мг. Полностью растворяют порошок легкими вращательными движениями и осматривают приготовленный раствор перед использованием. После разведения жидкость должна представлять собой прозрачный раствор. Перед введением препарата раствор необходимо проверить визуально на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета. Раствор не следует использовать в случае изменения цвета, помутнения раствора или наличия взвешенных частиц. Разбавленный препарат следует вводить в течение 24 часов после разведения или утилизировать надлежащим образом. Готовый к введению раствор парекоксиба натриевой соли является изотоничным.

Частота распространения побочных реакций: очень часто 21/10; часто от 21/100 до <1/10; нечасто от 21/1 000 до <1/100; редко от 21/10 000 до <1/1 000, частота неизвестна.

Инфекции: часто - фарингит, альвеолярный остент (синдром сухой лунки); нечасто - патологическое отделяемое R3 дренажа установленного после операции сопровождающейся рассечением грудины, раневая инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - послеоперационная анемия, нечасто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция.

Нарушения метаболизма и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, анорексия.

Психические расстройства: часто - беспокойство, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - гипестезия, головокружения; нечасто - переброваскулярные заболевания.

Нарушения со стороны органов чувств: нечасто - боль в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипертензия, гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, брадикардия, гипертензия (ухудшение), ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - застой кровообращения, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дыхательная недостаточность; нечасто - эмболия легочной артерии; частота - неизвестна одышка.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота; часто боли в животе, рвота, запоры, диспепсия, метеоризм; нечасто - изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость в полости рта, патологические перистальтические шумы; редко - панкреатит, эзофагит, отек в области рта (периоральный отек).

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, повышенная потливость; нечасто - экхимозы, сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей: часто - боли в спине; нечасто - артралгии.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - олигурия; редко - острая почечная недостаточность; почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - периферический отек; нечасто - астения, боли в месте введения, реакция в месте введения; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.

Лабораторно-инструментальные данные: часто - повышение уровня креатинина сыворотки крови; нечасто - повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, азота мочевины сыворотки крови.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто - постпроцедурные осложнения (кожные).

После операции аортокоронарного шунтирования пациенты, которым вводили парекоксиб, имели более высокий риск развития нежелательных реакций, таких как: сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения (включая инфаркт миокарда, инсульт/ТИА (транзиторные ишемические атаки), легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, глубокое инфицирование послеоперационных ран и осложнения при заживлении ран грудины.

В пострегистрационном периоде сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе в связи с применением валдекоксиба, и данный нежелательный эффект не исключается при применении парекоксиба. Кроме того, сообщалось о редких серьезных нежелательных реакциях, связанных с применением НПВП, которые нельзя исключать в случае применения парекоксиба: бронхоспазм и гепатит.

• повышенная чувствительностью к действующему или вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав»;
• наличие в анамнезе тяжелой аллергической реакции на лекарственные препараты любого фармацевтического класса, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса- Джонсона, отанофильная аллергическая реакция на лекарственный препарат и DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями), токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, либо пациенты с известной гиперчувствительностью к сульфаниламиды;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения (в т. острая пептическая язва);
• бронхоспазм, острый ринит, полипы носа, ангионевротический отек, крапивница или другие реакции аллергического типа после приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2;
• III триместр беременности и кормление грудью; тяжелая печеночная недостаточность (сывороточный альбумин 25 г/л или оценка по шкале Чайлда-Пью ≥10) (опыт применения отсутствует);
• тяжелая застойная сердечная недостаточность;
• лечение послеоперационной боли после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ);
• пациенты с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание (ЦВЗ);
• возраст до 18 лет (нет опыта применения).

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза в день (100 мг/день) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности. Сообщение о передозировке парекоксибом было связано с нежелательными реакциями, которые также были описаны при использовании рекомендуемых доз парекоксиба.

В случае передозировки пациентам следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Валдекоксиб не выводится с гемодиализом. Диурез или ощелачивание мочи могут оказаться бесполезными из-за высокой степени связи валдекоксиба с белками крови.

Другие пути введения, отличные от в/в или в/м (например, внутрисуставной, интратекальное), не изучались и не должны использоваться.

Из-за возможности усиления нежелательных реакций при более высоких дозах парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и НПВП, пациенты, принимающие парекоксиб, должны быть обследованы после увеличения дозы, а при отсутствии повышения эффективности следует рассмотреть другие варианты лечения. Клинический опыт лечения парекоксибом более трех дней ограничен.

Если во время лечения у пациентов ухудшается какая-либо из функций систем/органов, описанных ниже, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии парекоксибом.

В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, в связи с чем считается лекарственным препаратом, практически не содержащим натрия.

Сердечно-сосудистые осложнения

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых и тромботических осложнений. Точная величина риска, связанного с введением разовой дозы, не была определена, как и точная продолжительность терапии, связанной с повышенным риском. Пациентов со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальной гипертензией (АГ), гиперлипидемией, сахарным диабетом (СД) и курением) следует лечить парекоксибом только после тщательного рассмотрения.

Следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии парекоксибом в случае клинических проявлений ухудшения конкретных клинических симптомов у этих пациентов. Парекоксиб не изучали в других процедурах сердечно-сосудистой реваскуляризации, за исключением процедуры АКШ. В исследованиях по оценке препарата при хирургических вмешательствах, отличных от АКШ, были включены пациенты только с классом физического статуса І-ІІІ по классификации Американского общества анестезиологов (ASA). Ацетилсалициловая кислота и другие НПВІЕ Ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют АСК для профилактики сердечно-сосудистых/

тромбоэмболических заболеваний в связи с отсутствием у них антиагрегантного действия. Следовательно, не следует прекращать антиагрегантную терапию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении перекоксиба с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами.

Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими НПВП, за исключением АСК. Парекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

В отдельных случаях обострение инфекций мягких тканей было описано в клинических исследованиях с применением НПВП и в доклинических исследованиях парекоксиба. Следует проявлять осторожность в отношении контроля послеоперационного шва на наличие признаков инфекции у хирургических пациентов, получающих парекоксиб. Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших парекоксиб, возникали осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении НПВП пациентов, наиболее подверженных риску развития желудочно-кишечных осложнений; пациентов пожилого возраста или пациентов с наличием в анамнезе заболеваний ЖКТ, таких как язвы и желудочно-кишечные кровотечения, либо пациентов, одновременно принимающих АСК. Класс НПВП также связан с увеличением желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении с глюкокортикоидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными препаратами, другими НПВП или у пациентов, употребляющих алкоголь. При одновременном применении парекоксиба с АСК (даже в низких дозах) повышается риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (язвы желудочно-кишечного тракта или другие желудочно-кишечные осложнения). Кожные реакции

За период пострегистрационного наблюдения у получавших парекоксиб пациентов сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая многоформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них с летальным исходом). Кроме того, в ходе наблюдения B пострегистрационном периоде регистрировались случаи токсического эпидермального некролиза с летальным исходом у пациентов, получавших валдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), и нельзя исключать вероятность развития данного явления в случае применения парекоксиба. С учетом зарегистрированных серьезных кожных реакций на фоне применения целекоксиба и валдекоксиба, существует вероятность развития DRESS-синдрома.

Пациенты, по всей видимости, подвергаются наибольшему риску этих реакций в начале курса терапии, так как начало реакции в большинстве случаев приходится на первый месяц лечения.

Врачи должны предпринимать соответствующие меры для отслеживания любых серьезных кожных реакций на терапию, например, дополнительные консультации пациентов. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать лечащему врачу о любых возникающих изменениях со стороны кожи.

Применение парекоксиба следует прекратить при первых признаках развития кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. Известно, что серьезные кожные реакции возникают при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также других лекарственных препаратов. Однако сообщаемая частота серьезных кожных нежелательных явлений, по всей видимости, выше на фоне применения валдекоксиба (активного метаболита парекоксиб) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфаниламиды в анамнезе могут подвергаться большему риску развития кожных реакций (см. раздел 4.3). Пациенты, у которых в анамнезе не было аллергии на сульфаниламиды, также могут быть подвержены риску развития серьезных кожных реакций.

Гиперчувствительность

На основании опыта пострегистрационного применения валдекоксиба и парекоксиба сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и ангионевротический отек. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с наличием в анамнезе аллергических реакций на сульфаниламиды. Парекоксиб следует отменить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

В ходе применения парехоксиба в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях тяжелой гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев произошли без других признаков анафилаксии. Врач должен быть готов к лечению тяжелой гипотензии.

Задержка жидкости, отеки, почечная недостаточность

Как и в случае с другими лекарственными препаратами, которые, как известно, подавляют синтез простагландинов, у некоторых получавших парекоксиб пациентов наблюдались задержка жидкости и отеки. Таким образом, парекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением сердечной функции, ранее существовавшими отеками или другими клиническими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости или усугубляющимися из-за них, включая пациентов, получающих диуретики или иным образом подверженных риску гиповолемия. В случае клинических признаков ухудшения состояния этих пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену парекоксиба.

В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших парекоксиб, сообщалось об острой почечной недостаточности. Поскольку ингибирование синтеза простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости, следует соблюдать осторожность при назначении парекоксиба пациентам с нарушением функции почек или гипертонией, а также пациентам с нарушением сердечной/печеночной функции или другими клиническими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости.

Следует соблюдать осторожность в начале курса лечения парекоксибом у пациентов с обезвоживанием. В этом случае рекомендуется сначала провести регидратацию пациентов, а затем начать терапию парекоксибом.

Гипертензия

Как и все НПВП, парекоксиб может привести к возникновению впервые выявленной гипертензии или прогрессированию ранее существовавшей гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Парекоксиб следует с осторожностью назначать пациентам с АГ. Во время начала терапии парекоксибом и на протяжении всего курса терапии следует тщательно контролировать уровень артериального давления (АД). При значительном повышения АД следует рассмотреть альтернативное лечение.

Печеночная недостаточность

Парекоксиб следует с осторожностью назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайдда-Пью: 7-9).

Использование с пероральными антикоагулянтами

Одновременное применение НПВП с пероральными антикоагулянтами (варфарин препараты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты [апиксабан, дабигатран и ривароксабан)) способствует поведению риска кровотечения.

Беременность и период лактации

Предполагается, что парекоксиб вызывает серьезные врожденные дефекты при применении в последнем триместре беременности, поскольку, как и другие лекарственные препараты, ингибирующие простагландин, он может вызывать преждевременное закрытие артериального протока или слабость родовой деятельности.

Применение НПВП во втором или третьем триместре беременности может приводить к нарушению почечной функции плода, что в тяжелых случаях может привести к уменьшению объема околоплодных вод или маловодное. Такие эффекты могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы. У беременных женщин, получающих НПВП, следует тщательно контролировать объем околоплодных вод. В третьем триместре беременности применение парекоксиба противопоказано.

Отсутствуют соответствующие данные о применении парекоксиба у беременных женщин Однако подавление синтеза простагландинов может отрицательно сказаться на течении беременности или во время родов.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют 0 повышенном риске выкидыша после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Было показано, что у животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, включая парекоксиб, приводит к увеличению пре и предимплантационной гибели эмбриона и гибели плода. В течение первого и второго триместра беременности парекоксиб не следует назначать без явной необходимости.

Парекоксиб противопоказан кормящим грудью женщинам. Введение разовой дозы парекоксиба кормящим женщинам после кесарева сечения приводило к переносу относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита валдекоксиба в грудное молоко, при этом младенцы получали относительно низкую дозу препарата (примерно 1% от материнской дозы, скорректированной по массе тела).

Использование парекоксиба, как и любого другого лекарственного препарата, ингибирующего синтез циклооксигеназы/простагландина, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Исходя из механизма действия, использование НПВП может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, который у некоторых женщин был связан с обратимым бесплодием. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены НПвП, включая парекоксиб.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения сонливости и беспокойства поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакодинамические взаимодействия

Следует контролировать эффекты антикоагулянтной терапии, особенно в течение первых нескольких дней от начала терапии парекоксибом у пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, поскольку у этих пациентов повышен риск кровотечений. Следовательно, у пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать такие показатели свертывающей системы крови, как МНО (международное нормализованное отношение) и протромбиновое время (ПВ), особенно в первые несколько дней от начала терапии парекоксибом, либо следует изменить дозу парекоксиба.

Парекоксиб не влиял на опосредованное АСК ингибирование агрегации тромбоцитов или время кровотечения. Результаты клинических исследования показывают, что парекоксиб можно назначать одновременно с АСК в низких дозах (5325 мг). В представленных исследованиях, как и в случае с другими НПВП, был показан повышенный риск формирования желудочно-кишечных язв или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз АСК по сравнению с монотерапией парекоксибом.

Одновременное введение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) по сравнению с одним гепарином.

Индуцированное НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) ингибирование простагландинов может приводить к снижению эффекта ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов и диуретиков. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, получающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста с гиповолемией (включая пациентов, принимающих диуретики) или у пациентов с нарушенной функцией почек комбинация НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ или антагонистами вигиотензина возможно развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы и может привести к дальнейшему ухудшению состояния почечной функции, включая

Следовательно, одновременное применение этих лекарственных препаратов следует проводить с осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество

жидкости, а функцию почек следует оценивать в начале сопутствующего лечения и периодически на фоне данного лечения.

Было высказано предположение, что одновременное введение НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект циклоспорина и такролимуса из-за влияния НПВП на почечные простагландины. При одновременном применении парскоксиба и любого лекарственного препарата из класса НПВП следует контролировать функцию почек.

Парекоксиб можно назначать одновременно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях суточная потребность в опиоидных PRN была значительно снижена при одновременном применении парекоксиба.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита вардекоксиба)

Парекоксиб быстро гидролизуется до активного метаболита валдекоксиба. Результаты исследования показали, что метаболизм валдекоксиба у человека преимущественно

опосредуется изоферментами СҮРЗА4 и 209. Плазменное воздействие валдекоксиба (AUC (площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного препарата в плазме крови от времени) и Смах(максимальная концентрация лекарственного препарата в плазме крови)) увеличивалось (на 62% к 19% соответственно) при одновременном применении с флуконазолом (преимущественный ингибитор CYP2C9), что указывает на необходимость в снижении дозы парекоксиба у пациентов, получающих терапию флуконазолом.

Плазменное воздействие валдекоксиба (AUC и Са) увеличивалось (38% и 24% соответственно) при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор СҮРЗА4), тем не менее, коррекции дозы обычно не требуется для пациентов, получавших кетоконазол.

Эффект индукции ферментов не изучался. Метаболизм валдекоксиба может усиливаться при одновременном применении с индукторами ферментов (рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита валдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лечение валдекоксибом (в дозе 40 мг два раза в сутки в течение семи дней) приводило к трехкратному увеличению плазменных концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении парекоксиба и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 и характеризуются узким диапазоном терапевтического действия (например, флекаинид, пропафенон, метопролол).

Плазменное воздействие омепразола (субстрат СҮР2С19) в дозе 40 мг один раз в сутки увеличилось на 46% после приема валдекоксиба в дозе 40 мг два раза в сутки в течение семи дней, при этом степень воздействия валдекоксиба в плазме не изменялась. Эти результаты показывают, что, несмотря на то, что валдекоксиб не метаболизируется СҮР2С19, данный лекарственный препарат может быть ингибитором этого изофермента. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении парекоксиба с лекарственными препаратами, которые, как известно, являются субстратами СҮР2С19 например, фенитоин, диазепам или имипрамин. В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом (РА), получающих стабильную еженедельную дозу метотрексата (5-20 мг/неделя в виде разовой дозы внутрь или в/м), применение валдекоксиба внутрь (в дозах 10 мг два раза в сутки или 40 мг два раза в сутки) оказывало незначительное влияние или не оказывал никакого влияния на концентрации метотрексата в плазме крови в равновесном состоянии. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата с НПВП, поскольку прием НПВП может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови.

При одновременном назначения парекоксиба и метотрексата следует учитывать адекватный мониторинг токсичности, связанной с метотрексатом.

Одновременное применение валдекоксиба и препаратов лития приводило к значительному снижению клиренса лития из сыворотки крови (25%) и почечного клиренса (30%) при увеличении степени воздействия в сыворотке крови на 34% по сравнению с применением только препаратов лития. В начале или при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих препараты лития, следует внимательно следить за концентрацией лития в сыворотке крови.

Одновременное применение валдекоксиба с глибенкламидом (субстрат СҮРЗА4) не влияло ни на фармакокинетику (степень воздействия), ни на фармакодинамику (уровни глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики

Одновременное в/в введение парекоксиба в дозе 40 мг с пропофолом (субстрат СҮР2C9) или мидазоламом (субстрат СҮРЗА4) не влияло ни на фармакокинетику (метаболизм степень воздействия), ни на фармакодинамику (влияние на ЭЭГ [электроэнцефалография), психомоторные тесты и пробуждение от седативного эффекта) вводимых в/в пропофола или мидазолама. Кроме того, одновременное введение валдекоксиба не оказывало клинически значимого эффекта на опосредованный печеночным или кишечным изоферментом СҮРЗА4 метаболизм мидазолама, применяемого внутрь.

Введение парекоксиба в дозе 40 мг в/в не оказывало значительного влияния на фармакокинетику внутривенно вводимых фентанила или альфентанила (субстраты CYP3A4).

Ингаляционные анестетики

Никаких официальных исследований взаимодействия не проводилось. В хирургических исследованиях, в которых парекоксиб вводили до операции, не наблюдалось никаких доказательств фармакодинамического взаимодействия у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики закись азота и изофлуран.

По 1 флакону укупоренному резиновой пробкой и алюминиево пластиковым колпачком помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Готовый к введению (разбавленный) флакон с раствором можно хранить при температуре 25 °С не более 24 часов, однако из-за риска микробной контаминации инъекционных лекарственных препаратов разведенный раствор следует использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

Yangtze River Pharmaceutical Group Guangzhou Hairui Pharmaceutical Co., Ltd., KHP

Адрес: провинция Гуанчжоу, Зона высокотехнологического промышленного развития, Научный город Гуанчжоу, Улица Санаань №№31.