Bonviva tabletkalari 150 mg №3 (blister)

Бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: ибандронат кислотаси - 150 мг (ибандронат натрий моногидрати кўринишида - 168,75 мг);

ёрдамчи моддалар: повидон К25 - 22,5 мг, лактоза моногидрати - 162,75 мг, микрокристалл целлюлоза - 60 мг, кросповидон - 22,5 мг, стеарин кислотаси 95 - 9 мг, коллоид кремний диоксиди (сувсиз) - 4,5 мг;

қобиқ моддалари: қобиқ ҳосил қилиш учун аралашма (гипромеллоза, титан диоксиди Е171, тальк) - 12,75, макрогол 6000 - 2,25 мг; Опадрай (Opadry®) 00A28646 (гипромеллоза, титан диоксиди, тальк) тайёр аралашмани ишлатишга йўл қўйилади.

Оқ ёки деярли оқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган узунчоқ таблеткалар; таблетканинг бир томонида «BNVA», бошқа томонида «150» гравировкаси бор.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Суяк резорбциясининг ингибитори - бисфосфонат. АТХ коди: M05BA06.

Фармакологик таъсири

Ибандронат кислотаси - азот сақловчи юқори фаол бисфосфонат, суяк резорбцияси ва остеокластлар фаоллигини ингибитордир. Ибандронат кислотаси жинсий безлар фаолиятини тўхташи, ретиноидлар, хавфли ўсмалар ва in vivo шароитда хавфли ўсмаларнинг экстрактлари чақирган суякнинг деструкциясини олдини олади. Ёш (тез ўсаётган) каламушлардаги тадқиқотларда ибандронат кислотаси эндоген суяк резорбциясини ҳам ингибиция қилган, бу назорат гуруҳи ҳайвонларига қараганда, суяк массасини ошишига олиб келган. Ҳайвонлардаги экспериментал моделларда ибандронат кислотасини остеокластлар фаоллигини кучли ингибитори эканлиги ва остеопорозни даволаш учун ҳатто 5000 мартадан юқори дозаларда ҳам буюрилганида, суякларнинг минерализациясини бузмаслиги тасдиқланган.

Каламушлар, итлар ва маймунлардаги тадқиқотларда ибандронат кислотаси икки турли (ҳар куни ёки узоқ муддатга даволашсиз препаратни вақти-вақти билан қабул қилиш) дозалаш тартибида, ҳатто терапевтикдан юқори дозаларда ҳам, шу жумладан дозанинг токсик диапазонида ҳам, янги нормал суяк тўқимасини ҳосил бўлиши ва/ёки механик мустаҳкамлигини ошиши кузатилган. Бонвива® препаратининг самарадорлиги иккала даволаш тартибида MF4411 клиник тадқиқотда тасдиқланган - 2,5 мг ҳар куни қабул қилиш ёки 20 мг препаратни 9-10 ҳафталик даволашсиз даврдан вақти-вақти билан қабул қилиш, синишлар пайдо бўлиш тез-тезлигини камайишига олиб кейин келган.

Аёлларда постменопаузада Бонвива® препаратини перорал қабул қилиш (препаратни ҳар куни хам, даволашсиз 9-10 ҳафталик даврдан кейин вақти вақти билан қабул қилиш хам) суяк резорбциясини дозага боғлиқ ингибиция қилиниши учун характерли бўлган биокимёвий ўзгаришларга, шу жумладан сийдикда суяк коллагенини парчаланишини биокимёвий маркерларини (деоксипиридинолин ва 1 тур коллагеннинг қарама-қарши тикилган С- ва N-телопептидларнинг) концентрацияларини пасайишига олиб келган.

Даволаш тўхтатилганидан кейин олдинги, даволашгача аниқланган, постменопаузал остеопорозга хос бўлган суяк резорбциясининг юқори даражасига қайтиш юз беради.

Даволашнинг иккинчи ва учинчи йилида бўлган постменопаузадаги аёлларда олинган суяк биоптатларининг гистологик таҳлили, нормал суяк тўқимасининг мавжудлигини, шунингдек минерализациянинг нуқсонлари йўқлигини кўрсатган.

Постменопаузадаги 72 аёллар иштирокида ўтказилган биоэквивалентлик юзасидан тадқиқотнинг 1-нчи фазасида, синалаётганлар Бонвива® препаратини перорал 150 мг дан ҳар 28 кунда олганлар (ҳаммаси бўлиб 4 доза). Бу тадқиқотда қон зардобида 1 тур коллагеннинг қарама-қарши тикилган С-телопептидининг (СТХ) концентрациясини камайиши (ўртача 28% га) биринчи доза қабул қилинганидан кейин биринчи 24 соатлардаёқ кузатилади, концентрациянинг ўртача максимал пасайиши (69% га) эса, 6 кундан кейин кузатилади. 3-нчи ва 4-нчи дозалар қабул қилинганидан кейин, ҳар бир доза қабул қилинганидан кейин 6 кун ўтгач, концентрациянинг ўртача максимал пасайиши 74% ни ташкил қилган, 4-нчи доза қабул қилгандан кейин 28 кун ўтгач эса, концентрациянинг ўртача максимал пасайиши 56% ни ташкил қилган. 4-нчи дозадан кейин препаратни қабул қилиш тўхтатилганида, биокимёвий маркерларнинг концентрацияси суяк резорбциясига нисбатан препаратнинг ингибиция қилинувчи таъсирини тўхташини кўрсатган.

Ибандронат кислотаси остеокластларнинг пули кўрсаткичини тўлдирилиш жараёнларига таъсир қилмайди. Ибандронат кислотасининг суяк тўқимасига селектив таъсири, уни суякнинг минерал матриксини ташкил қилувчи гидроксиапатитга юқори яқинлиги билан боғлиқ.

Ибандронат кислотаси суяк резорбциясини тормозлайди ва суяк тўқимасининг шаклланишига бевосита таъсир қилмайди. Постменопаузадаги аёлларда суяк тўқимасининг янгиланишни ошган тезлигини репродуктив ёшдаги даражагача пасайтиради, бу суяк массасини ўсиб борувчи ошишига олиб келади. Ибандронат кислотасини ҳар куни ёки вақти-вақти билан қабул қилиш, суяк резорбциясини пасайишига олиб келади, бу сийдик ва қон зардобида суякнинг ремоделланишини биокимёвий маркерларининг концентрациясини пасайиши, суякнинг минерал зичлигини (СМЗ) ошиши ва синишлар тез-тезлигини пасайиши билан намоён бўлади.

Юқори фаоллиги ва терапевтик диапазонининг кенглиги, нисбатан паст дозаларда ихчам дозалаш тартибини ва даволашсиз узоқ муддатли даври билан, препаратни вақти-вақти билан қўллаш имкониятини беради.

Самарадорлик

Суякнинг минерал зичлиги (СМЗ).

Остеопорози бўлган (бел умуртқаларининг СМЗ: дастлабки Т-мезон -2,5 SD дан паст) постменопаузали аёллар иштирокидаги 2-йиллик икки томонлама яширин кўпмарказли тадқиқотда (ВМ16549), СМЗ кўрсатгичларини ошиши асосида, Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг дозада буюриш, препаратни ҳар куни 2,5 мг дозада қабул қилишдаги самарадорлик билан характерланиши кўрсатилган. Тадқиқотнинг биринчи йилидан кейинги бирламчи таҳлилда олинган маълумотлар, тадқиқотнинг иккинчи йилидан кейинги ўтказилган таҳлилларда тасдиқланган.

1-жадвал. ВМ16549 тадқиқотда биринчи (бирламчи тахлил) ва иккинчи йилдан («per-protocol population» - протокол шартларини бажарган ва тадқиқотни якунлаган шахслар) кейин олинган, дастлабки қийматлар билан солиштирганда, бел умуртқалари, сон, сон бўйни ва бўртиғи СМЗ ўртача ошиши.

Бундан ташқари, постмаркетинг тахлил ўтказилганида, Бонвива® ойда бир марта 150 мг дозалаш тартибида бел умуртқаларининг СМЗ ошиши даражасини, Бонвива® препарати 2,5 мг дан ҳар куни дозалаш тартибидагидан юқорилиги тасдиқланган (даволашнинг биринчи йили р=0,002 ва текширишнинг иккинчи йили р 0,001 дан кам).

Даволашнинг биринчи йилидан кейин (бирламчи тахлил) Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 91,3% (р=0,005) пациентларда, Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 84% пациентлар билан солиштирганда, бел умуртқаларининг СМЗ ни ошиши ёки уни даслабки даражада сақланиши аниқланган. Иккинчи йилнинг охирида Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 93,5% (р=0,004) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 86,4% пациентлар даволашга ижобий жавоб кузатилган.

Соннинг СМЗ га нисбатан Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 90,0% (р 0,001 дан камроқ) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 76,7% пациентлар СМЗ ни ошиши ёки уни дастлабки даражада сақланиши аниқланган. Иккинчи йилнинг охирида Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 93,4% (р 0,001 дан кам) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 78,4% пациентлар соннинг СМЗ ни ошиши ёки уни дастлабки даражада сақланиши аниқланган.

Бел умуртқалари ва соннинг СМЗ ни умумий бахолашни ўз ичига олган қатъийроқ мезонлар ишлатилганида, текширишларнинг биринчи йилнинг охирида Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 83,9% (р 0,001 дан камроқ) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 65,7% пациентларда ижобий жавоб кузатилган. Иккинчи йилнинг охирида Бонвива® препаратини ойда бир марта 150 мг олган 87,1% (р 0,001 дан кам) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг олган 70,5% пациентларда ижобий жавоб кузатилган.

Суяк резорбциясининг биохимик маркерлари

Зардоб СТХ концентрациясини клиник аҳамиятли пасайиши 3, 6, 12 ва 24 ой даволашдан кейин олинган. 150 мг ойда бир марта Бонвива® препарати билан даволаш бир йил даволашдан кейин (бирламчи тахлил) ўртача қиймат 76% ни ташкил қилган, препарат ҳар куни 2,5 мг дозада қабул қилинганида - 67%. Текширишнинг иккинчи йилининг охирида Бонвива® препарати 150 мг ойда бир марта қабул қилинганида ўртача пасайиш 68% ни, ҳар куни 2,5 мг дозада қабул қилинганида эса - 62% ни ташкил қилган. Текширишнинг биринчи йили давомида СТХ концентрациясини дастлабки қиймати билан солиштирганда 50% дан кўпроққа пасайиши, Бонвива® препаратини 150 мг ойда бир марта олган 83,5% (р=0,006) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг дан олган 73,9% пациентларда аниқланган. Иккинчи йилнинг охирида даволашга ижобий жавоб Бонвива® препаратини 150 мг ойда бир марта олган 78,7% (р=0,002) пациентларда, ва Бонвива® препаратини ҳар куни 2,5 мг дан олган 65,6% пациенткаларда кузатилган.

ВМ16549 тадқиқотда Бонвива® препарати 150 мг ойда бир марта ва ҳар куни 2,5 мг дан буюрилганида синишлар хавфини камайишига нисбатан таъсири, камида ўхшаш самарадорлик билан характерланади.

Хавфсизлик бўйича клиникагача бўлган маълумотлар

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотда токсик самараси фақат препаратни одамдаги максимал экспозициясидан аҳамиятли юқорилигида кузатилган, ва шунинг учун препаратни клиник ишлатиш учун кам аҳамиятли хисобланади.

Мумкин бўлган канцероген ва генотоксик фаоллигини кўрсатувчи маълумотлар аниқланмаган.

Фармакокинетикаси

Ибандронат кислотасининг самарадорлигини қон плазмасидаги модданинг концентрациясига бевосита боғлиқлиги аниқланмаган. Кўнгиллилар иштирокида ўтказилган турли тадқиқотларда ҳам, ҳайвонлардаги тадқиқотларда ҳам турли дозалаш тартибида (ҳар куни ёки бир неча кунни ташкил қилувчи танаффуслар билан) ибандронат кислотасининг ўхшаш самарадорлиги кўрсатилган. Бутун тадқиқотлар даври давомида олинган умумий доза ўхшаш бўлган. Вақти-вақти билан дозалаш тартибида препаратни қабул қилиш орасидаги танаффус каламушларда энг ками 6 ҳафта, итларда - 11 ҳафта, маймунларда - 30 кун ва одамларда - 9,5 ҳафтани ташкил қилган.

Сўрилиши

Перорал қабул қилинганидан кейин ибандронат кислотаси меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларида тез сўрилади. Қон плазмасидаги концентрацияси доза 50 мг гача ошганида дозага қараб ва аҳамиятли кўпроқ - доза кейинчалик ошганида яна ошади. Оч қоринга қабул қилинганидан кейин максимал концентрациясига етиш вақти (ТСmax) 0,5-2 соатни (медиана - 1 соат), мутлоқ биокираолишлиги - 0,6% ни ташкил қилади. Овқат ёки ичимликларни (тоза сувдан ташқари) бир вақтда қабул қилиш ибандронат кислотасининг биокираолишлигини 90% га пасайтиради. Ибандронат кислотасини овқатдан 60 минут олдин қабул қилинганда биокираолишлигини сезиларли пасайиши кузатилмайди. Ибандронат кислотасидан кейин 60 минут ўтгач, овқат ёки суюқлик қабул қилиш, унинг биокираолишлиги ва препарат таъсиридаги СМЗ ни чақирилган ошишини пасайтиради.

Тақсимланиши

Тизимли қон оқимига тушганидан кейин ибандронат кислотаси суяк тўқимаси билан тез боғланади ёки сийдик билан чиқарилади. Қонда айланаётган препаратнинг 40-45% суяк тўқимасига киради ва унда тўпланади. Тахмин қилинган тақсимланиш ҳажми 90 л. Терапевтик концентрацияларда қон плазмаси билан боғланиши етарлича паст (тахминан 85%), боисдан, плазма оқсиллари билан боғидан сиқиб чиқарилиши оқибатидаги дорилар орасидаги ўзаро таъсири эҳтимоли катта эмас.

Метаболизми

Ибандронат кислотасини ҳайвонлар ёки одамларда метаболизмга учраши ҳақида маълумотлар йўқ.

Чиқарилиши

Перорал қабул қилинган дозанинг қон оқимига сўрилган дозасининг 40-50% суякларда боғланади, қолган қисми эса ўзгармаган холда буйрак орқали чиқарилади. Сўрилмаган препарат ўзгармаган холда ахлат билан чиқарилади.

Кузатиладиган тахминий якуний ярим чиқарилаш даврининг катталиги кенг миқёсларда (10-72 с) ўзгариб туради ва препаратнинг дозаси ва таҳлилнинг сезгирлигига боғлиқ. Қон плазмасидаги препаратнинг концентрацияси тез пасаяди ва вена ичига юборилганидан ва перорал қабул қилинганидан кейин мувофиқ равишда 3 ва 8 соат ўтгач максимал концентрациянинг 10% ни ташкил қилади.

Ибандронат кислотасининг умумий клиренси, унинг ўртача қиймати минутига 84-160 мл чегараларида бўлади. Буйрак клиренси (постменопаузадаги соғлом аёлларда минутига 60 мл) умумий клиренсининг 50-60% ни ташкил қилади ва креатинин клиренсига боғлиқ. Умумий ва буйрак клиренси орасидаги фарқ моддани суяк тўқимасида тутиб қолинишини акс эттиради.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси

Ибандронат кислотасининг фармакокинетикаси жинсга боғлиқ эмас.

Европоид ва монголоид ирқига мансуб шахсларида ибандронат кислотасининг тақсимланишида ирқлар орасида клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморларда ибандронат кислотасининг буйрак клиренси, креатинин клиренсига (КК) тўғри пропорционал боғлиқ. ВМ16549 тадқиқотнинг натижаларига кўра, унда буйрак фаолиятини бузилиши кўпчилик пациентларда бўлган. Буйрак фаолиятини оғирлиги енгил ёки ўртача бузилиши (КК≥30 мл/мин) бўлган беморлар учун дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Препаратни 10 мг дозада перорал 21 кун олган, буйрак фаолиятини оғир бузилиши (КК<30 мл/мин) бўлган беморларда, ибандронат кислотасининг қон плазмасидаги концентрацияси, буйрак фаолияти нормал (умумий клиренс минутига 129 мл) бўлган одамларга қараганда 2-3 марта юқори бўлган. Буйрак фаолиятини оғир бузилишида ибандронат кислотасининг умумий клиренси минутига 44 мл гача пасаяди. Лекин тизимли концентрациясини ошиши препаратнинг ўзлаштирилишини ёмонлаштирмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморлар

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморларда ибандронат кислотасининг фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ. Жигар ибандронат кислотасининг клиренсида муҳим рол ўйнамайди, у метаболизмга учрамайди, балки буйраклар орқали ва суяк тўқимаси билан боғланиш йўли билан чиқарилади. Шунинг учун жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморлар учун дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Терапевтик концентрацияларда ибандронат кислотаси қон плазмаси оқсиллари билан кучсиз (85%) боғланиши туфайли, эхтимол, оғир жигар касалликларидаги гипопротеинемия қонда эркин модданинг концентрациясини клиник аҳамиятли ошишига олиб келмайди.

Кексалик ёши

Ўрганилган фармакокинетик параметрлар ёшга боғлиқ эмас (кўп омилли тахлил). Кекса пациентларда буйраклар фаолиятини пасайиши мумкинлигини хисобга олиш керак (“Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар” кичик бўлимига қаранг),

Болалар

Бонвива® препаратини 18 ёшдан кичик шахсларда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Синишларни олдини олиш мақсадида постменопаузал остеопорозда қўлланилади.

Ичга, 150 мг (1 таблетка) ойда бир марта (яхшиси ҳар ойнинг бир кунида), шу кунги биринчи овқат, суюқлик (сувдан ташқари) ёки бошқа дори воситалари ва озуқа қўшимчаларини (шу жумладан кальцийни) қабул қилишдан 60 минут олдин қабул қилинади (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Таблеткани бутунлигича, бир стакан (180-200 мл) тоза сув билан ўтирган ёки турган холатда ютиш ва Бонвива® препаратини қабул қилгандан кейин 60 минут давомида ётмаслик керак. Меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларини яраланиши мумкинлиги туфайли, таблеткаларни чайнаш мумкин эмас. Кўп кальций сақловчи минерал сувларни ишлатиш мумкин эмас.

Режали қабул қилиш ўтказиб юборилган ҳолларда 150 мг ли Бонвива® препаратининг бир таблеткасини, агар режалаштирилган қабулгача 7 кундан кўпроқ бўлса, қабул қилиш керак, ва кейинчалик Бонвива® препаратини белгиланган графикка мувофиқ ойда 1 марта қабул қилиш керак. Агар навбатдаги режалаштирилган қабулгача 7 кундан камроқ бўлса, навбатдаги режа бўйича қабулгача кутиш, ва кейинчалик белгиланган графикка мувофиқ қабулни давом эттириш керак, чунки Бонвива® препаратини хафтада 1 таблеткадан ортиқ қабул қилиш мумкин эмас.

Алоҳида гуруҳ пациентларида дозалаш

Жигар фаолиятини бузилиши

Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди (“Алоҳида гуруҳ пациентлардиги фармакокинетикаси” кичик бўлимига қаранг).

Буйрак фаолиятини бузилиши

Буйрак фаолиятини кучсиз ва ўртача даражадаги бузилишида (креатинин клиренси ≥30 мл/мин) дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Креатинин клиренси <30 мл/мин бўлганида Бонвива® препаратини қўллаш тавсия этилмайди, чунки клиник қўллаш тажрибаси чекланган (“Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси” кичик бўлимига қаранг).

Кекса ёшдаги пациентлар

Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Болалар

18 ёшдан кичик шахсларда хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Энг кўп учрайдиган нохуш реакциялари артралгия ва гриппсимон синдроми бўлиб, улар одатда Бонвива® препаратининг биринчи дозаси қабул қилинганидан кейин кузатилган, жадалликни кучсиз ёки ўртача даражаси, катта бўлмаган давомийлиги билан характерланган ва даволашсиз тузалган (қуйидаги “Гриппсимон синдром” кичик бўлимга қаранг).

Ибандронат кислотасининг (2,5 мг ҳар куни) хавфсизлигини бахолаш тўртта плацебо назоратли клиник тадқиқотларда ўтказилган (N=1251). Бу тадқиқотларда иштирок этувчи кўпчилик пациентлар илгари асосан 3-йиллик MF4411 тадқиқотда иштирок этишган. Барча юқорида санаб ўтилган тадқиқотларда ибандронат кислотасининг (2,5 мг ҳар куни) хавфсизлигини умумий профили, плацебо қўллангандаги билан ўхшаш бўлган.

Остеопорози бўлган постменопаузадаги аёллар иштирокидаги 2 йиллик ВМ16549 тадқиқотда ойда бир марта 150 мг Бонвива® препаратини қўллаш хавфсизлигининг умумий профили, ҳар куни 2,5 мг Бонвива® препаратини қўллаганда кузатилгани билан ўхшаш бўлган. Нохуш реакциялар аниқланган пациентларнинг умумий улуши ойда бир марта 150 мг Бонвива® препаратини 1 йил ва 2 йил қабул қилгандан кейин мувофиқ 22,7% ва 25,0% ни ташкил қилган. Кўпчилик ҳолларда нохуш реакциялар жадаллиги бўйича кучсиз ёки ўртача намоён бўлган ва препаратни бекор қилишга олиб келмаган.

Бонвива® препаратини қабул қилиш билан сабаб-оқибат боғлиқлиги эга бўлган ножўя реакциялар (текширувчиларнинг фикри бўйича) аъзолар тизими синфлари бўйича тақсимланган ва қуйида келтирилган.

Нохуш реакциялар тез-тезлигини таърифлаш учун қуйидаги мезонлар ишлатилади: тез-тез (≥1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000 ва <1/100) ва кам (≥1/10000 ва <1/1000). Ҳар бир кичик гурухда нохуш реакциялар уларнинг жиддийлигини камайиш даражаси тартибида берилган.

2-жадвал. Бонвива® препартини клиник тадқиқотларда ва постмаркетинг даврида қўлланганда аниқланган нохуш реакциялари.

*Қуйига қаранг

Постмаркетинг қўллаш давомида аниқланган

Алоҳида нохуш реакцияларнинг таърифи

Меъда-ичак йўллари томонидан нохуш реакциялар

Анамнезида меъда-ичак касалликлари, шу жумладан яқинда қон кетишлари ёки госпитализация холатларисиз пептик яраси, бўлган пациентлар, шунингдек керакли даволашни олаётган диспепсия ёки рефлюксли пациентлар иштирокидаги клиник синовларда, Бонвива® препаратини турли дозалаш тартибларида (2,5 мг ҳар куни ва 150 мн ойда бир марта) қабул қилинганида, меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимлари томонидан нохуш кўринишларни учрашида фарқлар аниқланмаган.

ВМ16549 тадқиқотда Бонвива® препаратини қабул қилишнинг биринчи ва иккинчи йилидан кейин турли дозалаш тартиблари бўлган (2,5 мг ҳар куни ва 150 мн ойда бир марта) иккала гурухнинг лаборатория кўрсатгичларида фарқлар аниқланмаган.

Гриппсимон синдром

Гриппсимон синдром ўткир фазали реакциялар ёки миалгия, артралгия, эт увишиши, чарчоқлик, кўнгил айниши, иштахани йўқолиши ёки суякларда оғриқ каби симптомларни ўз ичига олиши мумкин.

Жағ остеонекрози

Бисфосонатлар қўлланганида ривожланувчи жағ остеонекрозининг кўпчилик холлари, онкологик пациентларда, бир неча холларда - остеопорози бўлган пациентларда қайд қилинган. Жағ остеонекрози асосан, тишни олиб ташлаш ва/ёки локал инфекция (хусусан, остеомиелит) билан ассоциацияланган. Жағ остеонекрозини ривожланишини бошқа хавф омилларига аниқланган онкологик касалликлар ташхиси, кимётерапия (шу жумладан ангиогенез ингибиторлари) , нур билан терапия, глюкокортикостероидларни қўллаш ва оғиз бўшлиғининг етарли бўлмаган гигиенаси киради (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Кўзнинг яллиғланиш касалликлари

Бисфосфонатлар, шу жумладан ибандронат кислотаси билан даволашда, эписклерит, склерит ва увеит каби кўзнинг яллиғланиш касалликлари хақида хабар берилган. Айрим холларда, ўтказилаётган даволашга қарамай, тузалиш фақат бисфосфонатлар бекор қилинганидан кейин юз берган.

Анафилактик реакциялар/шок

Вена ичига юбориладиган ибандронат кислотаси билан даволашда, анафилактик реакциялар/шок холлари, шу жумладан ўлим билан якунланган ҳолатлар қайд қилинган.

Тери ва тери ости тўқимасини бузилишлари

Оғир даражадаги терида ножўя таъсирлари аниқланган, шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема ва буллёз дерматити.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Ибандронат кислотасига ёки препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлик.

Гипокальциемия. Бонвива® препаратини қўллашни бошлашдан олдин, остеопорозни даволаш учун ишлатиладиган барча бисфосфонатларни буюрилган бўлгани каби, гипокальциемияни бартараф қилиш керак.

Бошқа бисфосфонатлар учун бўлгани каби, қизилўнгачнинг бўшалишини кечикишига олиб келувчи стриктура ёки ахалазия каби шикастланишлар уни қўллаш мумкин бўлмаган холат хисобланади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

60 минут давомида ўтирган ёки турган холатда бўлаолмаслик (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).

Галактозани наслий ўзлаштираолмаслик, лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактозани кам сўрилиши.

Буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси <30 мл/мин).

Болалар (18 ёшдан кичикларда хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган)да қўллаш мумкин.

Эҳтиёткорлик билан

Меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларида жойлашган фаол патологик жараёнлар (масалан, аниқланган Баррета қизилўнгачи, дисфагия, қизилўнгачнинг бошқа касалликлари, гастрит, дуоденит ёки яралар)да эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Кальций ва бошқа поливалент катионлар (масалан, алюминий, магний, темир) сақловчи махсулотлар, шу жумладан сут ва қаттиқ овқат препаратни сўрилишини бузиши мумкин (бу хайвонлардаги тадқиқотлар билан мувофиқ келади), уларни Бонвива® препарати қабул қилинганидан кейин камида 60 минут ўтгач истеъмол қилиш керак.

Кальцийли озуқа қўшимчалари, антацидлар, поливитаминли катионларни (масалан, алюминий, магний, темир) сақловчи перорал дори препаратлари, ибандронат кислотасини сўрилишини бузиши мумкин, шунинг учун уларни Бонвива® препарати қабул қилинганидан кейин камида 60 минут ўтгач қабул қилиш керак.

Постменопаузадаги аёллар иштирокидаги фармакокинетик тадқиқотларда ибандронат кислотасини тамоксифен ёки гормон ўрнини босувчи даволаш (эстроген) ўртасида ҳеч қандай дориларнинг ўзаро таъсири йўқлиги кўрсатилган. Шунингдек кўпсонли миеломаси бўлган пациентларда ибандронат кислотаси ва мелфалан/преднизолон бир вақтда қўлланганида, дорилар орасидаги ўзаро таъсирнинг белгилари аниқланмаган.

Бисфосфонатлар ва ностероид яллиғланишга қарши препаратлар

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП) МИЙ шиллиқ қаватини таъсирланишини чақириши мумкин. НЯҚП Бонвива® препарати билан бир вақтда қўлланганида алохида эхтиёткорликка риоя қилиш керак. Постменопаузадаги остеопорози бўлган аёллар иштирокидаги ВМ16549 клиник тадқиқотда ацетилсалицил кислотаси ёки бошқа НЯҚП ва Бонвива® препарати (2,5 мг ҳар куни ёки 150 мг ойда бир марта) бир вақтда қўлланганида, 1 йил давомида МИЙ юқори бўлимлари томонидан ножўя самаралар сони бир хил бўлган.

Соғлом кўнгиллилар (эркаклар) ва постменопаузадаги аёллар иштирокидаги тадқиқотларда, вена ичига ранитидин эхтимол, меъда ширасининг кислоталилигини камайиши хисобига, ибандронат кислотасининг биокираолишлигини 20% га оширган. Лекин бу ошиши ибандронат кислотасининг биокираолишлигининг меъёр чегараларида бўлган. Н2-гистамин рецепторларининг блокаторлари ёки меъда рН ни оширувчи бошқа препаратлар билан бир вақтда қўлланганда ибандронат кислотасининг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Ибандронат кислотаси цитохром Р450 фермент тизимининг асосий изоферментларини ингибиция қилмаслиги, каламушлардаги тадқиқотларда эса унинг индукцияловчи таъсирини йўқлиги кўрсатилганлиги туфайли, дорилар орасида клиник ахамиятли ўзаро таъсирнинг мавжудлигини эхтимоли кам.

Терапевтик концентрацияларда ибандронат кислотаси қон плазмаси оқсиллари билан кучсиз боғланади, ва шунинг учун уни бошқа дори воситаларини оқсиллар билан боғланган сохаларидан сиқиб чиқариш эхтимоли кам. Ибандронат кислотаси фақат буйрак орқали чиқарилади ва ҳеч қандай биотрансформацияга учрамайди. Эҳтимол, ибандронат кислотасини чиқарилиш йўли, бошқа препаратларни чиқарилишида иштирок этувчи ҳеч қандай ташилиш тизимларини ўз ичига олмаса керак.

1500 пациентлар иштирокидаги ВМ16549 тадқиқотда ибандронат кислотасининг дозалаш тартибларини (ҳар куни ва ойда бир марта) қиёслаш ўтказилган; улардан 14% синалувчилар, шунингдек Н2-гистамин рецепторларининг блокаторларини ёки протон насосининг ингибиторларини қабул қилганлар. Дозалашнинг турли тартибларида (Бонвива® 150 мг ойда 1 марта ва 2,5 мг ҳар куни) МИЙ юқори бўлимлари томонидан нохуш кўринишларнинг сони бир хил бўлган.

Остеопороз паст СМЗ (Т индекс ≤-2,0 SD [Standart deviation - стандарт оғиш]) ва синиш (шу жумладан анамнездаги) аниқланганида ёки тасдиқланган синиш бўлмаганида суяк тўқимасининг минерал зичлигини пастлигида (Т итндекс ≤-2,5 SD) тасдиқланган бўлиши мумкин.

Гипокальциемия

Бонвива® препаратини қўллашни бошлашдан олдин гипокальциемияни ва суяк тўқимасининг бошқа бузилишлари ва электролит мувозанатини мувофиқлаштириш керак. Пациентлар етарли миқдорда кальций ва D витаминини истеъмол қилишлари керак.

Агар пациент овқат билан етарли миқдорда кальций ва D витаминини қабул қилмаётган бўлса, унда уларни озуқа қўшимчалари кўринишида қўшимча қабул қилиши керак.

Меъда-ичак йўлларини таъсирланиши

Перорал бисфосфонатларни қўллаш меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларини шиллиқ қаватини махаллий таъсирланишига олиб келиши мумкин. Препаратнинг таъсирловчи самараси ва бор бўлган асосий МИЙ касалликларини ёмонлашиши мумкинлиги туфайли, меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларида жойлашган фаол патологик жараёнлари (масалан, аниқланган Баррета қизилўнгачи, дисфагия, қизилўнгачнинг бошқа касалликлари, гастрит, дуоденит ёки яралар) бўлган пациентларга Бонвива® препаратини буюришда эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Перорал бисфосфонатлар билан даволанаётган пациентларда, эзофагит, баъзида қон кетиши ёки кейинчалик стриктуралар ёки қизилўнгачни тешилиши билан бирга кечувчи қизилўнгачнинг яралари ёки эрозиялари каби нохуш кўринишларнинг пайдо бўлиш холлари таърифланган. Айрим холларда нохуш кўринишлар оғир бўлган ва госпитализацияни талаб қилган. Қизилўнгач томонидан оғир нохуш кўринишларнинг ривожланиш хавфини эхтимоли, дозалаш тартибига риоя қилмайдиган ва/ёки қизилўнгачнинг таъсирланганига ишора қилувчи симптомлар пайдо бўлганидан кейин бисфосфонатларни қабул қилишни давом эттираётган пациентларда юқори бўлади. Пациентлар препаратни қабул қилиш бўйича тавсиялар билан диққат билан танишишлари ва уларга қатъий риоя қилишлари керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Шифокорлар, айниқса қизилўнгач томонидан мумкин бўлган реакцияларга ишора қилувчи ҳар қандай белгилар ва симптомларга эътиборли бўлишлари керак, пациентлар эса уларда дисфагия, ютганда ёки тўш орқасида оғриқлар пайдо бўлган, жиғилдон қайнашини пайдо бўлиши ёки кучайган холларда, Бонвива препаратини қабул қилишни тўхтатиш ва шифокорга мурожаат қилиш кераклиги хақида огохлантирилган бўлишлари керак.

Перорал бисфосфонатлар қўлланганида (пострегистрацион кузатув), меъда ва ўникки бармоқ ичакнинг ярасини, баъзида оғир ва асоратланган, ривожланишини алохида холлари таърифланган, гарчи клиник тадқиқотларда бу касалликларнинг хавфини ошиши кузатилмаган бўлса хам.

НЯҚП ва бисфосфонатларни қўллаш меъда-ичак йўлларининг шиллиқ қаватини таъсирланиши билан кечиши мумкинлиги туфайли, НЯҚП ва Бонвива® препарати бир вақтда қўлланганида эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Жағ остеонекрози

Бисфосфонатлдар қўлланганида жағ остеонекрози холатлари аниқланган. Кўпчилик холлар онкологик пациентларда стоматологик муолажалар вақтида, бирнеча холларда - постменопаузал остеопорози ёки бошқа касалликлари бўлган пациентларда қайд қилинган. Жағ остеонекрозини ривожланиш хавф омиллари аниқланган “рак” ташхиси, йўлдош даволаш (кимётерапия, шу жумладан ангиогенез ингибиторлари, нур билан даволаш, кортикостероидлар) ва бошқа бузилишларни (анемия, коагулопатия, инфекция, тишларнинг мавжуд бўлган касалликлари) ўз ичига олади. Кўпчилик қайд қилинган холлар бисфосфонатлар вена ичига буюрилганида аниқланган, лекин алохида холатлар препаратларни ичга қабул қилган пациентларда кузатилган.

Бисфосфонатлар билан даволаш фонида хирургик стоматологик аралашувлар жағ остеонекрози пайдо бўлишини кучайтириши мумкин. Бисфосфонатларни бекор қилиш остеонекрозни пайдо бўлиш хавфини пасайтириши номаълум. Даволашни ўтказиш хақидаги қарорни, хавф/фойда нисбати ҳар бир пациент учун шахсий равишда бахолангандан кейин қабул қилиш керак. Бифосфонатлар, шу жумладан ибандрон кислотасини қабул қилган беморларда бошқа юз жағ қисмларининг, шу жумладан ташқи эшитув каналининг остеонекрози кузатилган. Қўшимча хавф омиллари такрорланувчи майда жароҳатларни (масалан, пахтали таёқчаларни мунтазам қўллаш) ўз ичига олади.

Остеонекроз ривожланиш хавф омиллари жағ остеонекрозидагига мос келади.

Бифосфонатлар қабул қилган ва эшитиш тизимидаги бузилишлар, шу жумладан сурункали қулоқ инфекциялари бўлган беморлар, остеонекроз ривожланишига мониторинг қилиниши зарур.

Соннинг атипик синишлари

Бисфосфонатларни қабул қилиш фонида соннинг атипик вертел ости ва диафизар синишлари, биринчи навбатда остеопороз бўйича узоқ муддат давомида даволанаётган пациентларда аниқланган. Кўндаланг ва қисқа қийшиқ синишлар сон суягининг бутун узунлиги бўйлаб, кичик бўртиқдан то тўпиқ олди дўнглигигача жойлашган бўлиши мумкин. Атипик синишларни пайдо бўлиши спонтан ёки катта бўлмаган травмалар натижасида бўлиши мумкин. Сонни синишини пайдо бўлишидан хафталар ёки ойлар олдин айрим пациентлар сонда ёки чов сохасида оғриқ сезганлар, у кўпинча стрессли синишнинг рентгенологик белгилари билан кечади. Атипик синишлар кўпинча икки томонлама бўлиши сабабли, сон суягининг диафизар синиши бўлган пациентларда бошқа соннинг холатини назорат қилиш керак. Атипик синишларни ёмон битиши аниқланган. Атипик синиш борлигига гумон қилинганида ва тадқиқотларнинг натижалари олингунича, ҳар бир конкрет холатда фойда/хавф нисбатини бахолашдан келиб чиқиб, бисфосфонатлар билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Пациентларни бисфосфонатлар билан даволаш вақтида сон ёки чов сохасидаги ҳар қандай оғриқ хақида хабар бериш кераклиги хақида хабардор қилиш керак. Бу симптомлар мавжудлигида соннинг тўлиқ бўлмаган синишини аниқлаш учун текширув ўтказиш керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври

Ҳомиладорлик

Бонвива®ни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас.

Ибандронат кислотасини перорал қабул қилган каламушлар ва қуёнларда бевосита эмбриотоксик ёки тератоген таъсирининг белгилари аниқланмаган; F1 каламушларда авлоднинг ривожланишига нохуш таъсири аниқланмаган. Каламушларда репродуктивликни ўрганиш бўйича тадқиқотларида ибандронат кислотасининг нохуш самаралари барча бисфосфонатлардагига ўхшаш бўлган - эмбрионлар сонини камайиши, туғруқ жараёнини бузилиши (дистоция), висцерал аномалиялар сонини ошиши (жом-сийдик йўли сегментини торайиш синдроми кузатилган). Препаратни ойда бир марта қабул қилиш тартиби юзасидан махсус тадқиқотлари ўтказилмаган.

Ҳомиладор аёлларда Бонвива® препаратини клиник қўллаш тажрибаси йўқ.

Эмизиш даври

Қаламушлар сути билан чиқарилади. Лактацияли каламушларда ибандронатни кунига 0,08 мг/кг дозаларда вена ичига юборишда, вена ичига юборилганидан кейин биринчи 2 соатда кўкрак сутида ибандронат кислотасининг энг катта концентрацияси кузатилган ва у 8,1 нг/мл ни ташкил қилган. 24 соат ўтгач, қон плазмасидаги ва сутдаги ибандронат кислотасининг концентрацияси бир хил бўлган ва максимал концентрациянинг 5% га мувофиқ келган.

Аёлларда ибандронат кислотасини кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум. Бонвива® препаратини эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Бонвива® препаратини қабул қилишни автомобилни ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Препарат нохуш кўринишлар чақиради, улар транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир қилиши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Перорал қабул қилинганидаги мумкин бўлган симптомлар

Меъдани бузилиши, жиғилдон қайнаши, эзофагит, гастрит, меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларини яралари каби меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимлари томонидан нохуш кўринишлар кузатилади.

Даволаш

Препаратнинг дозаси ошириб юборилган холларда даволаш хақида маълумот мавжуд эмас. Бонвива® препаратини боғлаш учун сут ва антацидлар қўлланади. Қизилўнгачни таъсирланиш хавфи туфайли, қусишни чақирмаслик ва тўғри турган холатда қолиш керак.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 150 мг.

1 ёки 3 таблеткадан ПВХ/ПВДХ пленка ва алюмин фольга блистерда. Блистер қўллаш бўйича йўриқномаси, шунингдек пациентлар учун маълумот (препаратни қабул қилишни даврийлиги ва санасини эслатувчи, календарь учун ўзи ёпишувчи стикер ва бошқ. билан) билан бирга картон қутига жойланади.

Қуруқ жойда, +30 °С дан юқори бўлмаган жойда сақлансин.

5 йил.

Рецепт бўйича.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Грензахерштрассе 124, 4070 Базхель, Швейцария