Brilinta

Tarkib

Ta’sir etuvchi modda: tikagrelor;

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 tabletka 90 mg tikagrelorni o‘z ichiga oladi;

Boshqa tarkibiy qismlar: mannit (E 421), kalsiy gidrofosfat, natriy kraxmalglikolat (A turi), gidroksipropilsellyuloza, magniy stearat, gipromeloza 2910, titan dioksidi (E 171), talk, polietilen glikol.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Asosiy fizik-kimyoviy xossalari: dumaloq, ikki tomoni qavariq, sariq, bir tomoni o‘yma naqshli, ikkinchi tomoni silliq, plyonka qobig‘i bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Antitrombotik vosita. Geparindan tashqari trombotsitlar agregatsiyasi ingibitorlari. ATX kodi B01A C24.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ta’sir mexanizmi

Brillint tarkibida siklopentiltriazolopirimidinlar (SPTP) kimyoviy sinfiga mansub tikagrelor mavjud bo‘lib, u to‘g‘ridan to‘g‘ri ta’sir etuvchi P2Y12 retseptorlarining peroral, selektiv va qaytar bog‘lovchi antagonisti hisoblanadi, ADF-vositachiligidagi P2Y12-ga bog‘liq faollashuvni oldini oladi. Tikagrelor ADFning bog‘lanishiga to‘sqinlik qilmaydi, lekin P2Y12 retseptori bilan bog‘langan holda, ADF tomonidan chaqirilgan signallarning uzatilishiga to‘sqinlik qiladi. Trombotsitlar aterosklerozning trombotik asoratlarini keltirib chiqarishi va/yoki rivojlanishida ishtirok etganligi sababli, trombotsitlar funksiyasining susayishi o‘lim, miokard infarkti (MI) yoki insult kabi yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishi aniqlangan.

Tikagrelor, shuningdek, muvozanatlovchi nukleozid transportyorining 1-kichik turini (ENT-1) bostirish orqali endogen adenozinning mahalliy darajasini oshiradi.

Tikagrelor sog‘lom ko‘ngillilar va o‘tkir koronar sindrom (O‘KS) bilan og‘rigan bemorlarda adenozin bilan chaqirilgan quyidagi ta’sirlarni kuchaytirishi qayd etilgan: vazodilatatsiya (sog‘lom ko‘ngillilar va O‘KS bilan og‘rigan bemorlarda koronar qon oqimining kuchayishi bilan aniqlanadi; bosh og‘rig‘i), inson qoni trombotsitlari funksiyasining in vitro susayishi) va nafas qisilishi. Biroq, kuzatilayotgan adenozin darajasining oshishi va klinik natijalar (masalan, o‘lim bilan kasallanish) o‘rtasidagi bog‘liqlik aniq aniqlanmagan.

Farmakodinamik ta’siri

Amalning boshlanishi

Yurak ishemik kasalligi (YUIK) bilan og‘rigan bemorlarda atsetilsalitsil kislota (ASK) qabul qilganda, tikagrelorning farmakologik ta’siri tez namoyon bo‘ladi, buni tikagrelorning trombotsitlar agregatsiyasini (TAA) bostirishining o‘rtacha ko‘rsatkichi 0,5 soatdan keyin ko‘rsatadi. 180 mg yuklama dozasini taxminan 41% darajasida qo‘llashdan keyin, maksimal TAA ta’siri 89% darajasida 2-4 soatdan keyin. dozani qo‘llashdan keyin 2-8 soat davomida saqlanib qoldi. Bemorlarning 90 foizida dozani qo‘llashdan 2 soat o‘tgach, PAOning yakuniy ko‘rsatkichi 70 foizni tashkil etdi.

Harakat tugashi

Agar aorta-koronar shuntlash (AKSH) muolajasi rejalashtirilgan bo‘lsa, tikagrelor qo‘llaydigan bemorlarda qon ketish xavfi, muolajadan 96 soatdan kam vaqt oldin terapiyani to‘xtatgan taqdirda, klopidogrel qabul qiluvchilarga nisbatan yuqori bo‘ladi.

Bir dori vositasidan boshqasiga o‘tish

Klopidogrelning 75 mg dozasidan tikagrelorning 90 mg dozasida kuniga ikki marta qabul qilishga o‘tish PABning 26,4% ga absolyut oshishiga, tikagrelordan klopidogrelga o‘tish esa PABning 24,5% ga absolyut pasayishiga olib keladi. Bemorlar klopidogreldan tikagrelorga antitrombotsitar ta’siri o‘zgarmagan holda o‘tkazilishi mumkin ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Klinik samaradorlik va xavfsizlik

Tikagrelorning samaradorligi va xavfsizligi haqidagi klinik dalillar 3-bosqichdagi ikkita tadqiqotda olingan:

PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – trombotsitlarning susayishi va bemorlar uchun oqibatlari] tadqiqotida tikagrelor va klopidogrel ASK va boshqa standart terapiya bilan birgalikda qo‘llanilganda taqqoslandi.

PEGASUS TIMI-54 tadqiqoti [Yuqori xavf guruhidagi O‘KS bilan og‘rigan bemorlarda tikagrelor yordamida ikkilamchi trombotik hodisalarning oldini olish], unda tikagrelor ASK bilan birgalikda va faqat ASKni davolash taqqoslangan.

PLATO tekshiruvi (o‘tkir koronar sindrom)

PLATO tadqiqotida oxirgi 24 soat ichida nostabil stenokardiya (NS), ST segmenti ko‘tarilmagan miokard infarkti (STMI) yoki ST segmenti ko‘tarilgan miokard infarkti (STMI) belgilari bo‘lgan 18624 nafar bemor ishtirok etdi. dori-darmonlar yoki teri orqali koronar aralashuv (TKA) yoki AKSH yordamida davolangan.

Klinik samaradorlik

ASK bilan kombinatsiyada tikagrelor 90 mg 2 kun/sut qo‘llanilishi, SS o‘lim, miokard infarkti (MI) yoki insultni o‘z ichiga olgan birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtani (BKTN) oldini olishda kuniga 75 mg klopidogreldan ko‘ra samaraliroq bo‘ldi, chunki SS o‘lim va MI ko‘rsatkichlari o‘rtasidagi farq aniqlandi. Bemorlar 300 mg klopidogrel (PKV holatida - ehtimol 600 mg) yoki 180 mg tikagrelor yuklama dozasini qabul qilishdi.

Ta’sirga tez erishildi va davolash davrining atigi 12 oyi davomida saqlanib qoldi, mutlaq xavf (ARX) yiliga 1,9% ga va nisbiy xavf (NX) 16% ga kamaydi. O‘KS bilan og‘rigan 54 nafar bemorda klopidogrel o‘rniga tikagrelor bilan davolash 1 ta aterotrombotik hodisaning oldini oldi; 91 nafar bemorda esa 1 ta o‘lim holatining oldi olindi.

Tikagrelorning klopidogrelga nisbatan yuqori samaradorligi tana vazni, jinsi, qandli diabet (QD), tranzitor ishemik xuruj (TIA), gemorragik bo‘lmagan insult, revaskulyarizatsiya, geparinlar, ingibitorlar va ingibitorlarni o‘z ichiga olgan dori vositalari bilan birgalikdagi terapiyaga bog‘liq bo‘lmagan. (IPP) ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" bo‘limiga qarang). Samaradorlik NS, STMI va STMI bilan og‘rigan bemorlarda randomizatsiya paytida tanlangan davolash usuliga (invaziv yoki medikamentoz) bog‘liq emas edi.

PKKT uchun xavf nisbati (XR) Shimoliy Amerikadan tashqari dunyoning boshqa mamlakatlarida tikagrelor foydasini ko‘rsatdi, uning vakillari butun tadqiqot aholisining taxminan 10% ni tashkil etdi (o‘zaro ta’sir uchun r = 0,045). Qidiruv tahlili ASK dozasi bilan o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatadi, chunki ASK dozasining oshishi tikagrelor samaradorligining pasayishi bilan bog‘liq. Brillint dori vositasi bilan bir vaqtda doimiy ravishda har kuni qo‘llash uchun ASK dozalari 75-150 mg ni tashkil etishi kerak ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Brillint dori vositasi bilan davolash O‘KS (NS/IMbbSTIMbbST) bo‘lgan barcha bemorlarda klopidogrelga nisbatan PKKT chastotasini kamaytirdi. Demak, Brillint 90 mg 2 g/sut dori vositasi ASKning past dozalari bilan birgalikda O‘KS (NS, IMbps yoki IMPST) bilan og‘rigan bemorlarga, shu jumladan dori vositalari, PKV yoki AKSH yordamida davolanayotgan bemorlarga qo‘llanilishi mumkin.

PLATO genetik tadqiqoti

PLATO tadqiqotida CYP2C19 va ABCB1 bo‘yicha 10285 nafar bemorni genotiplash genotip bo‘yicha guruhlar va PLATO tadqiqoti natijalari o‘rtasidagi bog‘liqlikni aniqladi. Tikagrelorning klopidogrelga nisbatan jiddiy SS hodisalari chastotasini kamaytirishdagi afzalliklari bemorlarning CYP2C19 yoki ABCB1 genotipiga sezilarli darajada bog‘liq emas edi. PLATO tadqiqoti ta’rifiga ko‘ra, keng ko‘lamli qon ketishlarning umumiy chastotasi CYP2C19 yoki ABCB1 genotipidan qat’i nazar, tikagrelor va klopidogrel guruhlari o‘rtasida farq qilmadi. PLATO tadqiqoti ta’rifiga ko‘ra, AKSH bilan bog‘liq bo‘lmagan katta qon ketishlar chastotasi bir yoki bir nechta CYP2C19 funksional allellari bo‘lmagan bemorlarda klopidogrelga nisbatan tikagrelor qo‘llanilganda oshgan, ammo funksional allellar yo‘qolmagan bemorlarda klopidogrel qo‘llanilganda shunga o‘xshash bo‘lgan.

Samaradorlik va xavfsizlikning kompleks tarkibiy qismi

Samaradorlik va xavfsizlikning murakkab tarkibiy qismi (YUQ o‘lim, MI, insult yoki PLATO tadqiqoti ta’rifiga ko‘ra yirik qon ketishlarning umumiy soni) shuni ko‘rsatadiki, tikagrelorning klopidogrelga nisbatan samaradorlik afzalliklari yirik qon ketish holatlari bilan tenglashmaydi (ZAR - 1,4%, VZR - 8%). , VR - 0,92; p=0,0257) O‘KSdan keyin 12 oy davomida.

Klinik xavfsizlik

PLATOdagi Xolter tadqiqoti

PLATO tadqiqoti doirasida Xolter monitoringi ma’lumotlariga ko‘ra, O‘KSning o‘tkir bosqichida ≥3 s qorincha asistoliyasi epizodlari bo‘lgan bemorlar klopidogrel guruhiga qaraganda tikagrelor guruhida ko‘proq bo‘lgan; bunday epizodlar umumiy populyatsiyaga nisbatan surunkali yurak yetishmovchiligi (SYUYE) bo‘lgan bemorlarda ko‘proq kuzatilgan; biroq, 1 oydan keyin tikagrelor va klopidogrel guruhlari o‘rtasida statistik jihatdan sezilarli farq qayd etilmadi. Bemorlarning ushbu populyatsiyasida bunday tafovut tufayli noxush klinik oqibatlar (shu jumladan sinkope yoki yurak stimulyatorini o‘rnatish) kuzatilmadi.

PEGASUS tekshiruvi (anamnezda miokard infarkti)

PEGASUS TIMI-54 tadqiqoti - randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r, platsebo-nazorat ostidagi, parallel guruhlardagi, xalqaro ko‘p markazli "holat-nazorat" turidagi tadqiqot bo‘lib, unda 21162 nafar bemor ishtirok etgan bo‘lib, u anamnezida MI bo‘lgan va aterotrombozning qo‘shimcha xavf omillari mavjud bo‘lgan bemorlarda faqat ASK terapiyasiga nisbatan ASKning past dozalari (75-150 mg) bilan birgalikda tikagrelorni kuniga yoki kuniga ikki marta 60 mg qo‘llash orqali aterotrombotik hodisalarning oldini olishni baholash uchun o‘tkazilgan.

Tadqiqotga kiritish mezonlari quyidagilardan iborat edi: yoshi ≥50 yosh, anamnezida MI (randomizatsiyadan 1-3 yil oldin) va aterotromboz uchun quyidagi xavf omillaridan kamida bittasi: yoshi ≥65 yosh, dori-darmonlar bilan davolanish zarur bo‘lgan QD, anamnezida ikkinchi MI, ko‘p sonli qon tomir shikastlanishlari yoki terminal bo‘lmagan surunkali buyrak yetishmovchiligi (SBE) bilan YUIK belgilari.

Istisno mezonlari sifatida tadqiqot davrida P2Y12 retseptorlari antagonisti, dipiridamol, silostazol yoki antikoagulyant terapiyani qo‘llash rejalashtirilgan; qon ivishining buzilishi, anamnezda ishemik insult yoki kalla ichi qon quyilishi, markaziy asab tizimi o‘smasi yoki kalla ichi qon tomirlari anomaliyasi; oldingi 6 oy ichida oshqozon-ichakdan qon ketishi yoki 30 kun ichida katta jarrohlik aralashuvi.

Klinik samaradorlik

Tikagrelor 60 mg 2 g/sut va 90 mg 2 g/sutni ASK bilan birgalikda qo‘llash aterotrombotik hodisalarning oldini olish uchun faqat ASK (kompleks yakuniy nuqta: SS o‘lim, MI va insult) bilan solishtirganda, butun tadqiqot davrida davolashning barqaror ta’siri, tikagrelor 60 mg uchun ZVR 16% ga va ZAR 1,27% ga va tikagrelor 90 mg uchun mos ravishda 15% va 1,19% ga samarali bo‘ldi.

90 mg va 60 mg dozalarning samaradorlik profillari o‘xshashligi fonida, pastroq doza qon ketish va nafas qisilishi xavfiga nisbatan eng yaxshi xavfsizlik profilini ko‘rsatdi. Shuning uchun anamnezida MI bo‘lgan va aterotrombotik hodisalarning rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda aterotrombotik hodisalarning (SS o‘lim, MI va insult) oldini olish uchun ASK bilan kombinatsiyada faqat Brilint 60 mg 2 r/sut tavsiya etiladi.

ASK monoterapiyasi bilan solishtirganda, tikagrelor 60 mg kuniga 2 marta ASK bilan birgalikda PKKT chastotasini sezilarli darajada pasaytirdi (QS o‘lim, MI va insult). PKKT chastotasining pasayishi har bir komponent chastotasining pasayishi bilan bog‘liq edi (o‘limning SS VZR 17% ga, MI VZR 16% ga va insult VZR 25% ga).

Kompleks oxirgi nuqtaning 1-kundan 360-kungacha (VZR 17% ga) va 361-kundan keyin (VZR 16% ga) VZR deyarli bir xil bo‘ldi. 3 yildan ortiq davolanishda tikagrelorning samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan.

Klinik barqaror bemorlarda MI o‘tkazilgandan keyin 2 yildan ortiq vaqt o‘tgach yoki ADF ingibitori bilan dastlabki davolanishni to‘xtatgandan keyin 1 yildan ortiq vaqt o‘tgach, 60 mg 2 g/sutka miqdorida tikagrelor qo‘llanilishining afzalligi (PKKT chastotasining pasayishi (YUQ o‘lim, MI va insult) va katta qon ketish chastotasining ko‘payishi yo‘qligi) to‘g‘risida dalillar olinmagan ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga ham qarang).

Klinik xavfsizlik

Qon ketishi va nafas qisilishi sababli 60 mg tikagrelor qo‘llashni muddatidan oldin to‘xtatish chastotasi 75 yoshdan oshgan bemorlarda (42%) yosh bemorlarga qaraganda yuqori bo‘ldi (diapazon: 23-31%), 75 yoshdan oshgan bemorlarda platseboga nisbatan farq 10% dan ortiq (42% ga nisbatan 29%).

Bolalar

Parallel guruhlar bilan o‘tkazilgan III fazaning randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r-ko‘rona tadqiqotida (HESTIA 3) o‘roqsimon hujayrali anemiya bilan og‘rigan 193 nafar bola (2 yoshdan 18 yoshgacha) tana vazniga nisbatan 15 mg dan 45 mg gacha bo‘lgan dozada platsebo yoki tikagrelor guruhiga randomizatsiyalangan. Tikagrelor median guruhida trombotsitlarning susayishi dori vositasini qo‘llashdan oldin 35% ni, dori vositasini muvozanat holatida qo‘llashdan ikki soat o‘tgach esa 56% ni tashkil etdi.

Vazookklyuziv krizlarning rivojlanish chastotasiga ta’siri bo‘yicha tikagrelorning platseboga nisbatan afzalligi aniqlanmadi.

Yevropa dori vositalari agentligi o‘tkir koronar sindrom (O‘KS) va anamnezida miokard infarkti (MI) bo‘lgan bolalar populyatsiyasining barcha kichik guruhlarida Brillint dori vositasining tadqiqot natijalarini taqdim etish majburiyatidan voz kechdi ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

Farmakokinetika

Tikagrelorning farmakokinetikasi chiziqli xarakterga ega bo‘lib, tikagrelor va uning faol metaboliti (AR-C124910XX) ning ta’siri taxminan 1260 mg gacha bo‘lgan dozaga mutanosibdir.

Absorbsiya

Tikagrelor o‘rtacha 1,5 soatlik tmax bilan tez so‘riladi. Tikagrelorning asosiy aylanib yuruvchi metaboliti AR-C124910XX (shuningdek faol) hosil bo‘lishi o‘rtacha tmax taxminan 2,5 soat bilan tez sodir bo‘ladi. Tikagrelorning 90 mg bir martalik dozasini och qoringa og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, sog‘lom ko‘ngillilarda Cmax 529 ng/ml, AUC esa 3451 ng*soat/ml ni tashkil etadi. Metabolit va dastlabki birikmaning nisbati Cmax uchun 0,28 va AUC uchun 0,42 ga teng.

Anamnezida MI bo‘lgan bemorlarda tikagrelor va AR-C124910XX farmakokinetikasi, umuman olganda, O‘KS bilan og‘rigan bemorlar populyatsiyasida kuzatilganidek bo‘ldi. PEGASUS tadqiqotining populyatsion farmakokinetik tahlili natijalariga ko‘ra, 60 mg dozada qo‘llanilganda tikagrelorning muvozanat holatidagi Cmax medianasi 391 ng/ml, AUC esa 3801 ng*soat/ml ni tashkil etdi. Tikagrelor 90 mg uchun muvozanat holatida Cmax 627 ng/ml, AUC esa 6255 ng*soat/ml ni tashkil etdi.

Tikagrelorning mutlaq o‘rtacha biosinguvchanligi 36% ni tashkil etishi hisoblab chiqilgan. Yog‘larga boy ovqatlarni iste’mol qilish tikagrelor AUC ning 21% ga oshishiga va faol metabolit Cmax ning 22% ga pasayishiga olib keldi, ammo tikagrelor Cmax yoki faol metabolit AUC ga ta’sir qilmadi. Bu o‘zgarishlar minimal klinik ahamiyatga ega; shuning uchun tikagrelorni ovqatdan qat’i nazar qo‘llash mumkin. Tikagrelor va uning faol metaboliti P-gp ning substratlari hisoblanadi.

Tikagrelor suv bilan aralashtirilgan maydalangan tabletkalar ko‘rinishida, og‘iz orqali yoki nazogastral zond orqali oshqozonga yuborilganda, tikagrelor va uning faol metabolitiga nisbatan AUC va Cmax bo‘yicha butun tabletkalar bilan taqqoslanadigan biosinguvchanlikka ega. Maydalangan va suv bilan aralashtirilgan tikagrelor tabletkalarining boshlang‘ich ta’siri (dozani qo‘llashdan 0,5 va 1 soat o‘tgach) butun tabletkalarning boshlang‘ich ta’siridan yuqori bo‘lib, keyinchalik (2-48 soat o‘tgach) konsentratsiya profili odatda bir xil bo‘ladi.

Taqsimlash

Tikagrelorning muvozanat taqsimlanish hajmi 87,5 l ni tashkil etadi. Tikagrelor va uning faol metaboliti inson qon plazmasi oqsillari bilan sezilarli darajada bog‘lanadi (> 99,0%).

Biotransformatsiya

CYP3A4 tikagrelor metabolizmi va faol metabolit hosil bo‘lishi uchun mas’ul bo‘lgan asosiy ferment bo‘lib, ularning CYP3A ning boshqa substratlari bilan o‘zaro ta’siri faollashuvdan bostirilishgacha o‘zgarib turadi.

Tikagrelorning asosiy metaboliti AR-C124910XX bo‘lib, u ham faol, buni in vitro trombotsitar ADF-retseptorlari P2Y12 bilan bog‘lanishi tasdiqlaydi. Faol metabolitning tizimli ta’siri tikagrelorning tizimli ta’siridan taxminan 30-40% ni tashkil etadi.

Xulosa

Tikagrelorning asosiy chiqarilish yo‘li jigar metabolizmi hisoblanadi. Radioaktiv izotop bilan nishonlangan tikagrelor qo‘llanilganda, chiqarilgan radioaktiv belgining o‘rtacha darajasi taxminan 84% ni (najasda 57,8% va siydikda 26,5%) tashkil etadi. Siydikdagi tikagrelor va faol metabolit miqdori dozaning 1% dan kamrog‘ini tashkil etdi. Faol metabolitning asosiy chiqarilish yo‘li safro bilan sekretsiya bo‘lishi ehtimoli yuqori. Tikagrelorning o‘rtacha t1/2 vaqti taxminan 7 soatni, faol metabolitniki esa 8,5 soatni tashkil etdi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Keksa yoshdagi bemorlar

Populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, O‘KS bilan og‘rigan keksa yoshdagi (75 yoshdan yuqori) bemorlarda yosh bemorlarga qaraganda tikagrelor (taxminan 25% ham Cmax, ham AUC uchun) va faol metabolitning yuqori ta’siri kuzatilgan. Bu farqlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Bolalar

O‘roqsimon hujayrali anemiya bilan og‘rigan bolalarda tikagrelorni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

HESTIA tadqiqotida 2 yoshdan 18 yoshgacha bo‘lgan, tana vazni ≥ 12 dan ≤ 24 kg gacha, > 24 dan ≤ 48 kg gacha va > 48 kg gacha bo‘lgan 3 nafar bemorga kuniga ikki marta mos ravishda 15, 30 va 45 mg dozada 15 mg dan so‘rish uchun bolalar tabletkalari shaklida tikagrelor berildi. Farmakokinetik tahlil natijalariga ko‘ra, ko‘rsatilgan populyatsiyada tikagrelorning o‘rtacha AUC qiymati 1095 ng*soat/ml dan 1458 ng*soat/ml gacha, Cmax ning o‘rtacha qiymati esa muvozanat holatida 143 ng/ml dan 206 ng/ml gacha bo‘lgan oraliqda o‘zgarib turdi.

Pol

Ayollarda erkaklarga qaraganda tikagrelor va faol metabolitning yuqori ekspozitsiyasi qayd etildi. Bu farqlar klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Buyrak faoliyatining og‘ir buzilishi (kreatinin klirensi) bo‘lgan bemorlarda tikagrelorning ta’siri taxminan 20 foizga past, faol metabolitning ta’siri esa taxminan 17 foizga yuqori bo‘ldi.

Gemodializ o‘tkazilayotgan NN terminal bosqichidagi bemorlarda tikagrelor 90 mg ning AUC va Cmax qiymatlari gemodializ o‘tkazilmagan kunda dori vositasi qo‘llanilganda, buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarga nisbatan 38% va 51% ga yuqori bo‘ldi. Ekspozitsiyaning bunday oshishi tikagrelor bevosita dializdan oldin qo‘llanilganda kuzatildi (mos ravishda 49% va 61%), bu esa tikagrelorning dializ yordamida organizmdan chiqarilmasligini ko‘rsatadi. Faol metabolitning ta’siri kamroq darajada oshdi (AUC 13-14% va Cmax 17-36%). Tikagrelorning trombotsitlar agregatsiyasini (IAG) ingibirlashi buyrak kasalligining terminal bosqichi bo‘lgan bemorlarda dializga bog‘liq emas edi va buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarda o‘xshash edi ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang).

Jigar faoliyatining buzilishi

Tikagrelorning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari jigar faoliyatining yengil darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilardagi tegishli ko‘rsatkichlarga nisbatan mos ravishda 12% va 23% ga yuqori bo‘ldi, biroq tikagrelorning PAO ta’siri ikkala guruh uchun ham o‘xshash bo‘ldi. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Jigar yetishmovchiligining o‘rtacha yoki og‘ir darajasi bo‘lgan bemorlarda tikagrelor qo‘llanilishi o‘rganilmagan, jigar faoliyatining o‘rtacha buzilishi bo‘lgan bemorlarda farmakokinetika haqida ma’lumotlar yo‘q. Jigar funksiyasining bir yoki bir nechta laboratoriya ko‘rsatkichlari boshlang‘ich darajada o‘rtacha yoki yaqqol oshgan bemorlarda tikagrelorning plazmadagi konsentratsiyasi boshlang‘ich darajada og‘ishlar bo‘lmagan bemorlarga nisbatan o‘rtacha bir xil yoki biroz yuqori edi. Jigar funksiyasi o‘rtacha darajada buzilgan bemorlar uchun dozani o‘zgartirish talab etilmaydi ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Etnik mansublik

Osiyo millatiga mansub bemorlarda o‘rtacha biomavjudlik yevropeoid irqiga mansub bemorlarga nisbatan 39% ga yuqori. Negroid irqiga mansub bemorlarda tikagrelorning biosinguvchanligi yevropeoid irqiga mansub bemorlarga nisbatan 18% ga past bo‘ldi; Klinik farmakologiya tadqiqoti davomida yaponlarda tikagrelorning ta’siri (Cmax va AUC) yevropoid irqi vakillariga qaraganda taxminan 40% (tana vazniga qarab tuzatilgandan so‘ng 20%) yuqori bo‘lgan. Ispan yoki Lotin Amerikasi millatiga mansub bemorlarda dori vositasining ta’siri yevropoid irqiga mansub bemorlarnikiga o‘xshash bo‘lgan.

Ko‘rsatmalar

Brillint dori vositasini atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan bir vaqtda qo‘llash katta yoshli bemorlarda aterotrombotik hodisalarning oldini olish uchun ko‘rsatilgan.

- o‘tkir koronar sindrom (O‘KS) yoki

- anamnezda miokard infarkti (MI) va aterotrombotik hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lsa ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Farmakodinamika" bo‘limlariga qarang).

Qarshi ko‘rsatmalar

Ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalarning istalganiga yuqori sezuvchanlik ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Faol patologik qon ketishi.

Anamnezida kalla ichiga qon quyilishi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Qo‘llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Tikagrelorni CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas, chunki ularni bir vaqtda qo‘llash tikagrelor ta’sirining sezilarli darajada oshishiga olib kelishi mumkin ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limiga qarang).

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar.

Tikagrelor asosan CYP3A4 ning substrati va CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Tikagrelor, shuningdek, P-gp substrati va kuchsiz P-gp ingibitori bo‘lib, P-gp substratlarining ta’sirini oshirishi mumkin.

Dori vositalari va boshqa vositalarning tikagrelorga ta’siri

CYP3A4 ingibitorlari

· CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari: ketokonazol va tikagrelorning bir vaqtning o‘zida qo‘llanilishi tikagrelorning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarining mos ravishda 2,4 va 7,3 baravar oshishiga olib keldi. Faol metabolitning Cmax va AUC mos ravishda 89% va 56% ga kamaydi. Boshqa kuchli CYP3A4 ingibitorlari (klaritromitsin, nefazodon, ritonavir va atazanavir) ham xuddi shunday ta’sir ko‘rsatishi kutilmoqda, shuning uchun kuchli CYP3A4 ingibitorlarini tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

· CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitorlari: Diltiazemning tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llanilishi tikagrelorning Cmax ko‘rsatkichini 69% ga va AUC ko‘rsatkichini 2,7 baravarga oshirdi, shuningdek, faol metabolitning Cmax ko‘rsatkichini 38% ga pasaytirdi, uning AUC ko‘rsatkichi esa o‘zgarishsiz qoldi. Tikagrelorning diltiazemning plazma darajasiga ta’siri kuzatilmadi. CYP3A4 ning boshqa mo‘tadil ingibitorlari (masalan, amprenavir, aprepitant, eritromitsin va flukonazol) ham xuddi shunday ta’sir ko‘rsatishi kutilmoqda, shuning uchun ularni tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin.

· Greypfrut sharbatini har kuni ko‘p miqdorda (3×200 ml) iste’mol qilgandan so‘ng, tikagrelor ta’sirining 2 baravar ortishi kuzatildi. Ekspozitsiyaning bunday oshishi ko‘pchilik bemorlar uchun klinik ahamiyatga ega bo‘lishi kutilmaydi.

CYP3A4 induktorlari

Rifampitsinni tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llash Cmax va AUC ni mos ravishda 73% va 86% ga pasayishiga olib keldi. Faol metabolit Cmax o‘zgarishsiz qoldi, AUC esa 46% ga kamaydi. CYP3A ning boshqa induktorlari (masalan, fenitoin, karbamazepin va fenobarbital) ham tikagrelor ta’sirini kamaytirishi kutilmoqda. Tikagrelorni kuchli CYP3A induktorlari bilan bir vaqtda qo‘llash tikagrelorning ta’siri va samaradorligini pasaytirishi mumkin, shuning uchun ularni tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Siklosporin (P-gp va CYP3A ingibitori)

Siklosporin (600 mg) va tikagrelorning bir vaqtda qo‘llanilishi tikagrelorning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarining mos ravishda 2,3 va 2,8 martaga oshishiga olib keldi. Siklosporin ishtirokida faol metabolitning AUC 32% ga oshdi va Cmax 15% ga kamaydi.

Tikagrelorni boshqa ta’sir qiluvchi moddalar, shuningdek kuchli P-gp ingibitorlari va o‘rtacha CYP3A4 ingibitorlari (masalan, verapamil, xinidin bilan) bilan bir vaqtda qo‘llash va tikagrelor ta’sirining oshishiga olib kelishi mumkinligi haqida ma’lumotlar yo‘q. Agar kombinatsiyadan qochib bo‘lmasa, ushbu dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Boshqalar

Klinik farmakologik o‘zaro ta’sirlarni o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, tikagrelorning geparin, enoksaparin va ASK yoki desmopressin bilan bir vaqtda qo‘llanilishi faqat qo‘llanganga nisbatan tikagrelor yoki uning faol metaboliti farmakokinetikasiga yoki trombotsitlarning ADF bilan chaqirilgan agregatsiyasiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Klinik ko‘rsatmalar mavjud bo‘lganda, gemostazga ta’sir etuvchi dori vositalarini tikagrelor bilan birgalikda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Morfiy qabul qilgan O‘KS bilan og‘rigan bemorlarda og‘iz orqali qabul qilinadigan P2Y12 ingibitorlari, shu jumladan tikagrelor va uning faol metabolitlari ta’sirining kechikishi va kamayishi kuzatildi (tikagrelor ta’sirining 35% ga kamayishi). Bu o‘zaro ta’sir oshqozon-ichak trakti (OIT) motorikasining pasayishi bilan bog‘liq bo‘lishi va boshqa opioid vositalarga nisbatan qo‘llanilishi mumkin. Bunday o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati noma’lum, biroq ma’lumotlar bir vaqtning o‘zida tikagrelor va morfiy qabul qilayotgan bemorlarda tikagrelor samaradorligining pasayishi mumkinligini ko‘rsatmoqda. Morfiy qo‘llashni kechiktirish mumkin bo‘lmagan va P2Y12 ni tez ingibirlash hayotiy muhim hisoblangan O‘KS bilan og‘rigan bemorlarda P2Y12 ingibitorini parenteral yuborish bilan qo‘llash imkoniyati ko‘rib chiqilishi mumkin.

Tikagrelorning boshqa dori vositalariga ta’siri

CYP3A4 tibbiy dori vositalari

· Simvastatin: Tikagrelorning simvastatin bilan bir vaqtda qo‘llanilishi simvastatinning Cmax ko‘rsatkichini 81% ga va AUC ko‘rsatkichini 56% ga, shuningdek, simvastatin kislotasining Cmax ko‘rsatkichini 64% ga va AUC ko‘rsatkichini 52% ga oshirdi (ayrim hollarda 2-3 barobar oshishi qayd etildi).

Tikagrelor lovastatinga ham shunday ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Tikagrelorni simvastatin yoki lovastatin bilan bir vaqtda 40 mg dan ortiq dozalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

· Atorvastatin: Atorvastatin va tikagrelorning bir vaqtda qo‘llanilishi atorvastatin kislotasining Cmax ko‘rsatkichini 23% ga va AUC ko‘rsatkichini 36% ga oshirdi. AUC va Cmax ning shunga o‘xshash oshishi atervastatin kislotasining barcha metabolitlari tomonidan qayd etildi. Bunday o‘sish klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydi.

· CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa statinlarga bunday ta’sirni istisno qilib bo‘lmaydi. Tikagrelor qabul qilgan PLATO tadqiqoti ishtirokchilari turli xil statinlarni qabul qilishgan va bunday bemorlarning 93 foizida statinlar xavfsizligi bilan bog‘liq hech qanday muammo bo‘lmagan.

Tikagrelor CYP3A4 ning kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Tikagrelor va tor terapevtik ko‘rsatkichga ega bo‘lgan CYP3A4 substratlarini (masalan, sizaprid yoki sporinya alkaloidlarini) bir vaqtning o‘zida qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki tikagrelor ushbu dori vositalarining ta’sirini oshirishi mumkin.

P-gp substratlari (shu jumladan digoksin va siklosporin)

Tikagrelorni bir vaqtning o‘zida qo‘llash digoksinning Cmax ko‘rsatkichini 75% ga va AUC ko‘rsatkichini 28% ga oshirdi. Digoksinning o‘rtacha minimal darajasi tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llanilganda taxminan 30% ga oshdi, ba’zi hollarda esa maksimal o‘sish 2 baravarga yetdi. Digoksin ishtirokida Cmax va tikagrelor va uning faol metaboliti AUC o‘zgarishsiz qoldi. Shu sababli, digoksin va tikagrelor kabi tor terapevtik ko‘rsatkichli P-gp-ga bog‘liq dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llashda tegishli klinik va/yoki laboratoriya monitoringi tavsiya etiladi.

Siklosporinning qondagi konsentratsiyasiga tikagrelorning ta’siri kuzatilmadi. Tikagrelorning boshqa P-gp substratlariga ta’siri o‘rganilmagan.

Metabolizmga uchraydigan CYP2C9 dori vositalari

Tikagrelorni tolbutamid bilan bir vaqtda qo‘llash ikkala dori vositasining plazma darajasini o‘zgartirmadi, bu esa tikagrelor CYP2C9 ingibitori emasligini ko‘rsatadi, shuning uchun dori vositasi varfarin va tol kabi dori vositalarining CYP2C9 vositali metabolizmiga ta’sir qilish ehtimoli kam.

Rozuvastatin

Tikagrelor rozuvastatinning buyraklar orqali chiqarilishiga ta’sir ko‘rsatib, uning to‘planish xavfini oshirishi mumkin. Aniq mexanizmi noma’lum bo‘lsa-da, ba’zi hollarda tikagrelor va rozuvastatinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash buyrak faoliyatining yomonlashishiga, KFK darajasining oshishiga va rabdomiolizga olib kelgan.

Peroral kontratseptivlar

Tikagrelor va levonorgestrel va etinilestradiolning bir vaqtda qo‘llanilishi etinilestradiolning ta’sirini taxminan 20% ga oshirdi, ammo levonorgestrelning farmakokinetikasini o‘zgartirmadi. Levonorgestrel va etinilestradiolning tikagrelor bilan bir vaqtda qo‘llanilishi peroral kontratseptivning samaradorligiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatishi kutilmaydi.

Bradikardiya chaqirishi mumkin bo‘lgan dorilar

Asosan simptomsiz qorinchalar asistoliyasi va bradikardiya holatlari kuzatilganligi sababli, tikagrelorni bradikardiya chaqirishi mumkin bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Biroq, PLATO tadqiqotida bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan bir yoki bir nechta dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llashdan keyin klinik ahamiyatga ega nojo‘ya ta’sirlar (NO) kuzatilmadi (masalan, bemorlarning 96 foizi bir vaqtning o‘zida beta-blokatorlar, 33 foizi kalsiy kanallari blokatorlari diltiazem va verapamil va 4 foizi digoksin olgan).

Boshqa yondosh davolash

PLATO tadqiqotida tikagrelor ko‘pincha ASK, PPI, statinlar, beta-blokatorlar, angiotenzinni o‘zgartiruvchi ferment ingibitorlari (AAFI) va angiotenzin retseptorlari blokatorlari (ARB) bilan birga uzoq vaqt davomida, bemorlarning yondosh holatlarida zarur bo‘lganidek; shuningdek, qisqa muddat davomida vena ichiga yuborilgan geparin, past molekulyar geparin va GpIIb/IIIa ingibitorlari bilan birga qo‘llanilgan ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang). Ushbu dori vositalari bilan klinik ahamiyatga ega nojo‘ya o‘zaro ta’sir belgilari kuzatilmadi.

Tikagrelorni geparin, enoksaparin yoki desmopressin bilan bir vaqtda qo‘llash faollashgan qisman tromboplastin vaqtiga (FQTV), faollashgan qon ivish vaqtiga (FQIV) yoki Xa omilini miqdoriy aniqlash natijalariga ta’sir ko‘rsatmadi. Biroq, mumkin bo‘lgan farmakodinamik o‘zaro ta’sirlar tufayli tikagrelorni gemostazga ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari (SQIB) (masalan, paroksetin, sertralin va sitalopram) qo‘llanilishi fonida patologik teri qon ketishlari haqida xabarlar mavjudligi sababli, tikagrelor bilan SQIBni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi, chunki bu qon ketish xavfini oshirishi mumkin.

Qo‘llash xususiyatlari

Qon ketish xavfi

Qon ketish xavfi yuqoriligi ma’lum bo‘lgan bemorlarda tikagrelor qo‘llanilishini, aterotrombotik hodisalarning oldini olish uchun dori vositasining foydasini hisobga olgan holda baholash lozim ("Nojo‘ya ta’sirlar" va "Farmakodinamika" bo‘limlariga qarang). Klinik ko‘rsatmalar mavjud bo‘lganda, tikagrelorni quyidagi bemorlar guruhlariga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim:

· qon ketishiga moyilligi bo‘lgan (masalan, yaqinda olingan jarohatlar yoki jarrohlik aralashuvlari, qon ivishining buzilishi, faol yoki yaqinda o‘tkazilgan oshqozon-ichak qon ketishi) yoki shikastlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarga. Tikagrelor faol patologik qon ketishi, anamnezida VCHK bo‘lgan va jigar funksiyasining o‘rtacha va og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda qo‘llanilishi mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Bir vaqtning o‘zida dori vositalarini qabul qilgan bemorlar 24 soat ichida qon ketish xavfini oshirishi mumkin (masalan, nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari (NYAQDV), og‘iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar va/yoki fibrinolitik vositalar).

Trombotsitar massani quyish sog‘lom ko‘ngillilarda tikagrelorning antitrombotsitar ta’sirini kamaytirmadi va qon ketishi bo‘lgan bemorlarni davolashda samarali bo‘lmasligi mumkin. Tikagrelorni desmopressin bilan bir vaqtda qo‘llash shablon usuli bilan qon ketish vaqtini kamaytirmagani sababli, desmopressinning klinik qon ketishni davolashda samarali bo‘lishi dargumon (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar).

Antifibrinolitik vositalarni (aminokapron kislotasi yoki traneksam kislotasi) va/yoki rekombinant VIIa omilini qo‘llash gemostazni oshirishi mumkin. Qon ketish sababi aniqlanib, nazorat qilingandan so‘ng tikagrelor qo‘llashni tiklash mumkin.

Jarrohlik aralashuvi

Bemorlarga har qanday jarrohlik aralashuvini rejalashtirishdan oldin va yangi dori vositasini qo‘llashdan oldin tikagrelor qabul qilayotgan shifokorlar va stomatologlarga xabar berishlarini maslahat berish zarur.

PLATO tadqiqotida AKSH o‘tkazilgan bemorlarda tikagrelor guruhida operatsiyadan 1 kun oldin terapiya to‘xtatilganda, klopidogrel guruhiga qaraganda qon ketish holatlari ko‘proq bo‘lgan, ammo jarrohlik aralashuvidan 2 yoki undan ortiq kun oldin terapiya to‘xtatilganda, klopidogrel guruhidagi kabi katta qon ketishlar kuzatilgan ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Agar bemor rejali jarrohlik amaliyotiga muhtoj bo‘lsa va antitrombotsitar ta’siri nomaqbul bo‘lsa, tikagrelorni qo‘llashni operatsiyadan 5 kun oldin to‘xtatish kerak ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

Ishemik insult o‘tkazgan bemorlar

GKS bilan og‘rigan, ishemik insult o‘tkazgan bemorlarni 12 oygacha tikagrelor bilan davolash mumkin (PLATO tadqiqoti).

PEGASUS tadqiqotiga anamnezida ishemik insult o‘tkazgan MI bilan og‘rigan bemorlar kiritilmagan. Shuning uchun ma’lumotlar yo‘qligi sababli, bunday bemorlarga bir yildan ortiq davolanish tavsiya etilmaydi.

Jigar faoliyatining buzilishi

Tikagrelorni jigar funksiyasi og‘ir darajada buzilgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Jigar faoliyati o‘rta darajada buzilgan bemorlarga tikagrelorni qo‘llash tajribasi cheklangan, shuning uchun bunday bemorlarga dori vositasini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Bradikardiya xavfi bo‘lgan bemorlar

Xolter EKG monitoringi natijalariga ko‘ra, klopidogrel bilan taqqoslaganda tikagrelor bilan davolash paytida asosan simptomsiz qorinchalar asistoliyasi epizodlari chastotasining oshishi aniqlandi. Bradikardiya xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar (masalan, sinus tugunining zaiflik sindromi, 2 yoki 3-darajali atrioventrikulyar blokada yoki bradikardiya tufayli yuzaga kelgan sinkope bo‘lgan kardiostimulyatorsiz bemorlar) tikagrelorning xavfsizligi va samaradorligini baholovchi asosiy tadqiqotlarga kiritilmagan. Shuning uchun, klinik tajribaning cheklanganligi sababli, tikagrelorni bunday bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Tikagrelorni bradikardiya chaqirishi mumkin bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi. Biroq, PLATO tadqiqotida bradikardiyani keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan bir yoki bir nechta dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llashdan keyin klinik ahamiyatga ega PR belgilari kuzatilmadi (masalan, bemorlarning 96% beta-blokatorlar, 33% - kalsiy kanallari blokatorlari diltiazem va verapamil va 4% - digoksin qabul qilgan) ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

PLATO tadqiqoti doirasidagi Xolter tadqiqotida GKSning o‘tkir davrida ≥3 soniya davom etgan qorinchalar asistoliyasi epizodlari klopidogrelga qaraganda tikagrelor qo‘llanilganda ko‘proq kuzatilgan.

Tikagrelor qo‘llanilganda qorincha asistoliyasi epizodlari chastotasining oshishi glyukokortikosteroidlarning o‘tkir bosqichida tadqiqotning umumiy populyatsiyasiga qaraganda SYUYE bilan og‘rigan bemorlarda yaqqolroq namoyon bo‘ldi, ammo bu farq tikagrelor bilan davolashning bir oyidan keyin yoki klopidogrel bilan solishtirganda kuzatilmadi. Bunday tafovut bilan bog‘liq noxush klinik oqibatlar (shu jumladan sinkope yoki yurak stimulyatorini o‘rnatish) bemorlarning ushbu guruhida kuzatilmadi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Tikagrelor qabul qilgan bemorlarda ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda bradiaritmiya va atrioventrikulyar blokada holatlari qayd etilgan ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limlariga qarang), asosan O‘KS bilan og‘rigan bemorlarda yurak ishemiyasi va yurak urish tezligini pasaytiruvchi yoki yurak o‘tkazuvchanligiga ta’sir qiluvchi hamroh dori vositalarini qabul qilish kasallik kechishini murakkablashtiruvchi potensial omillar hisoblanadi. Davolashni korreksiyalashdan oldin bemorning holati va yondosh dori vositalarini ehtimoliy sabablar sifatida baholash lozim.

Nafas qisishi

Tikagrelor qabul qilgan bemorlarda hansirash kuzatilgan. Hansirash odatda yengil yoki o‘rtacha darajada bo‘lgan va ko‘pincha davolanishni to‘xtatmasdan o‘tib ketgan. Bronxial astma (BA) /o‘pkaning surunkali obstruktiv kasalligi (O‘SOK) bilan og‘rigan bemorlarda tikagrelor qo‘llanilganda hansirash rivojlanishining mutlaq xavfi oshishi mumkin. Tikagrelorni anamnezida BA va/yoki O‘SOK bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Bu hodisaning rivojlanish mexanizmi aniqlanmagan. Agar bemor nafas qisishining paydo bo‘lishi, uzoqroq davom etishi yoki kuchayishi haqida xabar bersa, to‘liq tekshiruv o‘tkazish kerak, dori vositasini ko‘tara olmaslik mavjud bo‘lsa, tikagrelor bilan davolashni to‘xtatish lozim. Batafsil ma’lumot uchun "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang.

Markaziy uyqu apnoesi

Tikagrelor qabul qilgan bemorlarda ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda markaziy uyqu apnoesi, jumladan Cheyn-Stoks nafasi haqida xabar berilgan. Agar markaziy uyqu apnoesiga shubha bo‘lsa, keyingi klinik tekshiruvlarni ko‘rib chiqish lozim.

Kreatinin darajasining oshishi

Tikagrelor bilan davolash paytida, shuningdek, davolash boshlanganidan bir oy o‘tgach, buyrak faoliyatini tekshirish (kreatinin darajasini aniqlash) tavsiya etiladi, bunda ≥75 yoshdagi bemorlarga, buyrak faoliyatining o‘rtacha/og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarga, shuningdek, bir vaqtning o‘zida BRA qo‘llayotgan bemorlarga alohida e’tibor qaratish lozim.

Siydik kislotasi darajasining oshishi

Anamnezida giperurikemiya yoki podagra artriti bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyot bo‘lish kerak. Ehtiyot chorasi sifatida tikagrelorni siydik kislotasi nefropatiyasi bo‘lgan bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Trombotik trombositopenik purpura (TTP)

Tikagrelorni qo‘llash davomida trombotsitopeniya va nevrologik tekshiruv natijalari, buyrak faoliyatining buzilishi yoki isitma bilan bog‘liq mikroangiopatik gemolitik kamqonlik bilan tavsiflangan trombotik trombotsitopenik purpura (TTP) holatlari juda kam hollarda qayd etilgan. TTP potensial o‘limga olib keladigan holat bo‘lib, plazmaferez yordamida shoshilinch davolanishni talab qiladi.

Geparin keltirib chiqargan trombotsitopeniyani (GIT) tashxislash uchun trombotsitlar funksiyasi tahlili natijalariga ta’siri

GITni tashxislash uchun qo‘llaniladigan geparindutsirlangan trombotsitlarni faollashtirish testida (GIT) bemor qon zardobidagi antitrombotsitar omil 4/geparin kompleksiga qarshi antitanalar sog‘lom donorlarning trombotsitlarini geparin ishtirokida faollashtiradi.

Tikagrelor qabul qilgan bemorlarda GITni tashxislash uchun trombotsitlar funksiyasi tahlillarining (xususan, GIAT testi, lekin ular bilan cheklanmagan holda) soxta manfiy natijalari haqida xabar berilgan. Bu bemorning zardob/plazma testida tikagrelorning sog‘lom donor trombotsitlarining P2Y12 retseptorlarini bostirishi bilan bog‘liq. Trombotsitlar funksiyasini tahlil qilish natijalarini GIT tashxisi uchun talqin qilish uchun bir vaqtning o‘zida tikagrelor bilan davolanish haqida ma’lumot zarur.

GIT rivojlangan bemorlarda tikagrelor bilan davolashni davom ettirishning foyda/xavf nisbatini baholash zarur, bunda ham GITning protrombotik holati, ham antikoagulyant vositalar va tikagrelor bilan bir vaqtning o‘zida davolashda qon ketish xavfining oshishi hisobga olinadi.

Boshqa

PLATO tadqiqotida kuzatilgan ASKning qo‘llab-quvvatlovchi dozasi va tikagrelorning klopidogrelga nisbatan nisbiy samaradorligi o‘rtasidagi bog‘liqlikni hisobga olgan holda, tikagrelor va ASKning yuqori qo‘llab-quvvatlovchi dozalarini (>300 mg) bir vaqtning o‘zida qo‘llash tavsiya etilmaydi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Brillinta dori vositasi 1 mmol (23 mg) /doza natriy saqlaydi, ya’ni amalda natriydan xoli.

Davolashni muddatidan oldin to‘xtatish

Har qanday antitrombotsitar vositani, shu jumladan Brillint dori vositasini qo‘llashni muddatidan oldin to‘xtatish bemorning asosiy kasalligi tufayli SS o‘lim, MI yoki insult xavfining oshishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun davolashni barvaqt to‘xtatishdan saqlanish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Reproduktiv yoshdagi ayollar

Reproduktiv yoshdagi ayollar tikagrelor bilan davolanish paytida homiladorlikning oldini olish uchun tegishli kontratsepsiya vositalarini qo‘llashlari kerak.

Homiladorlik

Tikagrelorni homilador ayollarga qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida reproduktiv toksiklik qayd etildi. Tikagrelor homiladorlikda qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi.

Emizish

Hayvonlarda farmakodinamika/toksikologiya tadqiqotlarining mavjud ma’lumotlari shuni ko‘rsatadiki, tikagrelor va uning faol metaboliti ona sutiga ajraladi. Yangi tug‘ilgan chaqaloq/ emizikli bola uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Ko‘krak suti bilan emizishni to‘xtatish yoki tikagrelor bilan davolashni to‘xtatish/rad etish to‘g‘risidagi qaror ko‘krak suti bilan emizishning bola uchun foydasini va terapiyaning ayol uchun foydasini hisobga olgan holda qabul qilinishi kerak.

Reproduktiv funksiya

Tikagrelor erkak va urg‘ochi hayvonlarning fertilligiga ta’sir ko‘rsatmadi.

Transport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Tikagrelor transport vositalarini boshqarish va boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir ko‘rsatmaydi yoki ozgina ta’sir ko‘rsatadi. Tikagrelor bilan davolash paytida bosh aylanishi va ongning chalkashishi holatlari qayd etilgan. Shuning uchun ushbu alomatlar paydo bo‘lgan bemorlar transport vositalarini boshqarishda yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyot bo‘lishlari kerak.

Qo‘llash usuli va dozalari

Dozalash

Brillinta dori vositasini qabul qilayotgan bemorlar, agar alohida qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmasa, har kuni ASKni 75-150 mg quvvatlovchi dozada ham qabul qilishlari lozim.

O‘tkir koronar sindrom

Brillint dori vositasi bilan davolashni 180 mg yuklamaning bir martalik dozasi (90 mg dan ikkita tabletka) bilan boshlash va keyinchalik 90 mg dan 2 marta sutkasiga qabul qilish kerak. O‘KS bilan og‘rigan bemorlar uchun Brillint 90 mg dori vositasi bilan davolashning tavsiya etilgan davomiyligi davolash muddatidan oldin to‘xtatilishi uchun klinik ko‘rsatmalar bo‘lmaganda 12 oyni tashkil etadi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Miokard infarkti anamnezi

Brillint dori vositasining tavsiya etilgan dozasi anamnezida kamida bir yil oldin MI bo‘lgan va uzoq muddatli davolanish zarur bo‘lganda aterotrombotik hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar uchun 60 mg 2 m/sutkani tashkil etadi ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang). Aterotrombotik hodisalar xavfi yuqori bo‘lgan glyukokortikosteroidlar bilan og‘rigan bemorlarni davolash Brillint 90 mg dori vositasi yoki boshqa adenozindifosfat (ADF) retseptorlari ingibitorlari bilan bir yil davom etgan birlamchi davolashdan keyin terapiyani davom ettirish sifatida tanaffussiz boshlash mumkin. Davolashni MI o‘tkazilganidan keyin 2 yilgacha bo‘lgan davrda yoki oldingi ADF-retseptorlari ingibitori bilan davolash kursi tugaganidan keyin bir yil davomida boshlash mumkin. Davolash 3 yildan ortiq davom ettirilganda tikagrelorni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan.

Boshqa dori vositasidan Brillint dori vositasiga o‘tish zarur bo‘lganda, Brillint dori vositasining birinchi dozasini boshqa antitrombotik dori vositasining oxirgi dozasidan 24 soat o‘tgach qabul qilish kerak.

Dozani o‘tkazib yuborish

Shuningdek, dori vositasini qabul qilishni o‘tkazib yubormaslik kerak. Agar bemor Brillint dori vositasining dozasini o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, u belgilangan vaqtda faqat bitta tabletkani (keyingi dozani) qabul qilishi kerak.

Bemorlarning alohida guruhlari

Keksa yoshdagi bemorlar

Keksa yoshdagi bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Buyrak funksiyasining buzilishi

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

Jigar faoliyatining buzilishi

Tikagrelorning jigar faoliyati og‘ir darajada buzilgan bemorlarga qo‘llanilishi o‘rganilmagan, shuning uchun bunday bemorlarga qo‘llash mumkin emas ("Qarshi ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang). Dori vositasini jigar funksiyasining o‘rta darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarga qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Dozani tuzatish tavsiya etilmaydi, ammo tikagrelorni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang). Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang).

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichish uchun.

Brillint dori vositasini ovqatdan qat’i nazar qo‘llash mumkin.

Butun tabletkani yuta olmaydigan bemorlar uchun tabletkani kukun qilib, yarim stakan suvga aralashtirib, darhol ichish mumkin. Stakanni yana yarim stakan suv bilan yuvib, stakandagi suvni ichish kerak. Aralashmani nazogastral zond (CH8 yoki undan ortiq) orqali yuborish mumkin. Aralashma yuborilgandan so‘ng nazogastral zondni suv bilan yuvish muhimdir.

Bolalar

Bolalarga (18 yoshgacha) tikagrelorni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

O‘roqsimon hujayrali anemiya bilan og‘rigan bolalarda tikagrelorni qo‘llash bo‘yicha tegishli ma’lumotlar yo‘q ("Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Dozani oshirib yuborish

Tikagrelor 900 mg gacha bir martalik dozalarda yaxshi o‘zlashtiriladi. Oshqozon-ichak toksikligi ortib boruvchi bir martalik dozalar bilan o‘tkazilgan tadqiqotda chegaralovchi dozaga ega bo‘ldi. Doza oshirib yuborilganda boshqa klinik ahamiyatga ega bo‘lgan PRlar hansirash va qorincha asistoliyasi epizodlaridir ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Doza oshirib yuborilganda yuqorida aytib o‘tilgan potensial nojo‘ya ta’sirlar yuzaga kelishi mumkin, shuning uchun EKG monitoringini o‘tkazish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim.

Bugungi kunda tikagreller uchun antidot ma’lum emas; Tikagrelor dializ yordamida chiqarilmaydi ("Farmakokinetika" bo‘limiga qarang). Dozani oshirib yuborishni davolash mahalliy tibbiy amaliyot standartlariga muvofiq amalga oshirilishi lozim. Tikagrelorning haddan tashqari dozalanishining kutilayotgan oqibati trombotsitlarning susayishi tufayli qon ketish xavfi davomiyligining ortishidir. Trombotsitar massani quyish qon ketishi bo‘lgan bemorlarni davolashning samarali usuli bo‘lishi dargumon ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Agar qon ketsa, boshqa tegishli qo‘llab-quvvatlovchi choralar ko‘rilishi kerak.

Salbiy ta’sirlar

Tikagrelorning xavfsizlik profili davolash natijalarini o‘rganish maqsadida o‘tkazilgan 3-fazaning ikkita keng ko‘lamli klinik tadqiqoti (PLATO va PEGASUS tadqiqotlari) davomida baholandi, ularda 39000 dan ortiq bemor ishtirok etdi (Farmakodinamika bo‘limiga qarang).

PLATO tadqiqotida tikagrelor qabul qilgan bemorlarda PR orqali davolanishni muddatidan oldin to‘xtatish chastotasi klopidogrel qabul qilgan bemorlarga qaraganda yuqori edi (7,4% ga nisbatan 5,4%). PEGASUS tadqiqotida faqat ASK qabul qilgan bemorlarga nisbatan tikagrelor qabul qilgan bemorlarda PR orqali davolanishni muddatidan oldin to‘xtatish chastotasi yuqori bo‘lgan (ASK bilan 60 mg tikagrelor qo‘llanilganda 16,1% va faqat ASK qo‘llanilganda 8,5%). Tikagrelor bilan davolangan bemorlarda eng ko‘p uchraydigan PR qon ketish va nafas qisilishi edi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Quyidagi PR klinik tadqiqotlar davomida aniqlangan yoki tikagrelorning marketingdan keyingi qo‘llanilishida xabar qilingan (jadvalga qarang).

Quyidagi reaksiyalar Tibbiy me’yoriy-huquqiy faoliyat lug‘atining (MedDRA) organlar tizimi sinflari bo‘yicha keltirilgan. Organlar tizimining har bir sinfi doirasida nojo‘ya reaksiyalar chastotasi bo‘yicha guruhlarga tasniflangan. Chastota bo‘yicha guruhlar quyidagi mezonlar asosida aniqlanadi: juda tez-tez uchraydigan (≥1/10), tez-tez uchraydigan (≥1/100 dan

1-jadval

Organlar sistemasining sinflari

Tez-tez

Tez-tez

Kamdan-kam

Chastota noma’lum

Xavfsiz, yomon sifatli va aniqlanmagan neoplazmalar (jumladan, kistalar va poliplar)

A o‘smadan qon ketishi

Qon va limfa tizimi tomonidan

Orqa fonda qon ketish

Qon ivishining buzilishi b

Ichida trombotik trombotsitopenik purpura

Immun tizimi tomonidan

Yuqori sezuvchanlik, shu jumladan

Metabolik va ovqatlanish buzilishlari

Giperurikemiya g

Podagra/podagra artriti

Ruhiy buzilishlar

Ongning chalkashligi

Asab tizimi tomonidan

Bosh aylanishi, sinkope, bosh og‘rig‘i

Kalla ichi qon quyilishi

Ko‘ruv a’zolari tomonidan

Ko‘zga qon quyilishi

Eshitish va muvozanat organlari tomonidan

Tizimli bosh aylanishi (vertigo)

Quloqdan qon ketishi

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan

Bradiaritmiya, atrioventrik-

Lyar blokadasi

Tomirlar tomonidan

Gipotenziya

Nafas olish tizimi tomonidan

Disp

Nafas olish organlaridan qon ketishi

Oshqozon-ichak trakti tomonidan

Oshqozon-ichak tizimidan qon ketishi, ko‘ngil aynishi, ich ketishi, dispepsiya, qabziyat

Retroperitoneal qon ketish

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan

Teri osti kletchatkasiga yoki teriga qon quyilishlar mavjud,

Toshma, qichima

Skelet mushaklari va biriktiruvchi to‘qima tomonidan

Mushaklarga qon quyilishi esa

Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan

Siydik yo‘llaridan qon ketishi

Reproduktiv tizim va ko‘krak bezi tomonidan

Reproduktiv tizimda qon ketishlar va

Tekshiruv natijasida aniqlangan buzilishlar

Qonda kreatinin darajasining oshishi g

Jarohatlar, zaharlanishlar, muolajalarning murakkabligi

Muolajadan keyingi qon ketish, travmatik qon ketish va

masalan, qovuq, oshqozon, yo‘g‘on ichakning xavfli o‘smasidan qon ketishi

Masalan, qontalashlar hosil bo‘lishiga moyillikning ortishi, spontan gematoma, gemorragik diatez

Ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda aniqlangan

GChastota laboratoriya ma’lumotlariga asoslangan (siydik kislotasi darajasining dastlabki darajadan me’yorning yuqori chegarasidan oshishi, bu me’yoriy diapazondan past yoki unga mos kelgan; kreatinin darajasining dastlabki darajadan 50% dan yuqori ko‘tarilishi) va nojo‘ya ta’sir haqidagi xabarlarning chastotasini aks ettirmaydi.

Masalan, konyunktiva, to‘r pardaga qon quyilishi, ko‘z ichiga qon quyilishi

Masalan, burundan qon ketishi, qon tupurish

Masalan, milkdan qon ketishi, rektal qon ketishi, oshqozon yarasidan qon ketishi.

Masalan, ekximoz, teriga qon quyilishi, petexiyalar.

Masalan, gemartroz, mushakka qon quyilishi

Masalan, gematuriya, gemorragik sistit

Masalan, vaginal qon ketish, gematospermiya, postmenopauzal qon ketish.

Masalan, lat yeyish, travmatik gematoma, travmatik qon ketish

Ya’ni o‘z-o‘zidan, muolaja bilan bog‘liq yoki travmatik kalla ichi qon quyilishlari.

Alohida nojo‘ya ta’sirlarning tavsifi

Qon ketishlar

PLATO tadqiqotida qon ketish holatlari

PLATO tadqiqotida qon ketish chastotasining umumiy natijalari 2-jadvalda keltirilgan.

2-jadval. Qon ketish holatlarining umumiy sonini tahlil qilish, 12 oy davomida Kaplan-Meyer usuli bilan baholash (PLATO)

Qon ketish holatlari

Tikagrelor 90 mg, kuniga ikki mahal N=9235

Klopidogrel N=9186

p qiymat*

PLATO mezonlari bo‘yicha katta qon ketishlar

11,6

11,2

0,4336

PLATO mezonlari bo‘yicha katta halokatli/hayot uchun xavfli qon ketishlar

5,8

5,8

0,6988

PLATO mezonlari bo‘yicha AKSH bilan bog‘liq bo‘lmagan keng ko‘lamli qon ketishlar

4,5

3,8

0,0264

PLATO mezonlariga ko‘ra, muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan keng ko‘lamli qon ketishlar

3,1

2,3

0,0058

PLATO mezonlari bo‘yicha katta va kichik qon ketishlar

16,1

14,6

0,0084

PLATO mezonlari bo‘yicha muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan katta va kichik qon ketishlar

5,9

4,3

TIMI mezonlari bo‘yicha katta qon ketishlar

7,9

7,7

0,5669

TIMI mezonlari bo‘yicha katta va kichik qon ketishlar

11,4

10,9

0,3272

Qon ketish turini aniqlash:

Katta o‘limga olib keladigan/hayot uchun xavfli qon ketishlar: Klinik jihatdan ifodalangan gemoglobin darajasining 50 g/l dan yuqori pasayishi yoki eritrotsitlar massasining 4 birlikdan ortiq quyilishi bilan; yoki o‘limga olib keladigan; yoki kalla ichi; yoki yurak tamponadasi bilan yurak ichi; yoki vazopressor dori vositalari yoki jarrohlik amaliyotini talab qiladigan gipovolemik shok yoki og‘ir arterial gipotenziya bilan.

Boshqa yirik qon ketishlar: Klinik jihatdan gemoglobin darajasining 30-50 g/l ga pasayishi yoki 2-3 birlik eritrotsitar massa quyilishi bilan ifodalangan; yoki doimiy faoliyat qobiliyatini yo‘qotishga olib keladigan.

Kichik qon ketishlar: qon ketishini to‘xtatish yoki davolash uchun tibbiy aralashuvga muhtoj.

TIMI mezonlari bo‘yicha yirik qon ketishlar: Gemoglobin darajasi >50 g/l yoki VCHK pasayishi bilan klinik jihatdan ifodalangan.

TIMI mezonlari bo‘yicha kichik qon ketishlar: Klinik jihatdan gemoglobin miqdorining 30-50 g/l ga pasayishi bilan ifodalangan.

*p - faqat tadqiqot ko‘rsatkichi sifatida davolanish guruhi uchun Koksning proporsional xavf modeli yordamida hisoblangan qiymat.

Tikagrelor va klopidogrel PLATO mezonlari bo‘yicha katta fatal/hayot uchun xavfli qon ketish chastotasi, keng ko‘lamli qon ketishlarning umumiy soni, TIMI mezonlari bo‘yicha katta yoki kichik qon ketish chastotasi bilan farq qilmadi. Biroq, kombinatsiyalangan PLATO katta va kichik qon ketish chastotasi tikagrelor guruhida klopidogrel guruhiga nisbatan yuqori edi. PLATO tadqiqotidagi bir nechta bemorlarda halokatli qon ketishlar kuzatilgan: tikagrelor guruhida 20 (0,2%) va klopidogrel guruhida 23 (0,3%) ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Yosh, jins, tana vazni, irqiy mansublik, geografik hudud, yondosh holatlar, bir vaqtning o‘zida davolanish va tibbiy anamnez, shu jumladan insult yoki TIA bilan kasallanganlar, PLATO tadqiqotida muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan qon ketishlarning umumiy chastotasi yoki katta qon ketish chastotasi uchun bashorat qiluvchi omillar bo‘lmagan. Shu sababli, hech bir guruh har qanday turdagi qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan guruh sifatida aniqlanmagan.

AKSH bilan bog‘liq qon ketishlar. PLATO tadqiqotida aorta-koronar shuntlash (AKSH) muolajasini o‘tkazgan 1584 nafar bemorning 42 foizi (kogortaning 12 foizi) PLATO tadqiqoti mezonlariga ko‘ra katta letal/hayot uchun xavfli qon ketishini boshdan kechirgan, bunda terapevtik guruhlar o‘rtasida statistik farq kuzatilmagan. Davolashning har bir guruhidan 6 nafar bemorda AKSH bilan bog‘liq letal qon ketish sodir bo‘ldi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

AKSH bilan bog‘liq bo‘lmagan va muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan qon ketishlar. Tikagrelor va klopidogrel PLATO mezonlari bo‘yicha AKSH bilan bog‘liq bo‘lmagan o‘limga olib keladigan/hayot uchun xavfli bo‘lgan yirik qon ketish chastotasi bo‘yicha farq qilmadi, ammo PLATO mezonlari bo‘yicha yirik qon ketishlarning umumiy chastotasi, TIMI mezonlari bo‘yicha keng ko‘lamli qon ketishlarning umumiy chastotasi va TIMI mezonlari bo‘yicha katta + kichik qon ketishlarning umumiy chastotasi tikagrelor bilan davolangan guruhda yuqori edi. Xuddi shunday, muolaja bilan bog‘liq barcha qon ketishlarni olib tashlasak, ularning chastotasi klopidogrel guruhiga nisbatan tikagrelor guruhida yuqori bo‘lgan (2-jadval). Muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan qon ketishlar tufayli davolanishni to‘xtatish tikagrelor bilan davolangan guruhda (2,9%) klopidogrelga (1,2%; p;

Kalla ichi qon quyilishi (KIIQ). Tikagrelor qo‘llanilganda muolajalar bilan bog‘liq bo‘lmagan VCHKlar ko‘proq bo‘ldi (26 bemorda n = 27 qon ketish, 0,3%), klopidogrel qo‘llanilgandagiga qaraganda (n = 27 qon ketish, 0,2%), shundan tikagrelor guruhida 11 ta qon ketish va klopidogrel guruhida 1 ta qon ketish o‘limga olib keldi. Halokatli qon ketishlarning umumiy chastotasida farq bo‘lmadi.

PEGASUS tadqiqotida qon ketish holatlari

PEGASUS tadqiqotida qon ketish chastotasining umumiy natijalari 3-jadvalda keltirilgan.

3-jadval. Qon ketish holatlarining umumiy sonini tahlil qilish, 36 oy davomida Kaplan-Meyer usuli bilan baholash (PEGASUS)

Xavfsizlik oxirgi nuqtalari

Tikagrelor, 60 mg, kuniga ikki mahal + ASK N=6958

Faqat ASU N=6996

%KM

Tavakkalchilik nisbati

(95% CI)

%KM

p qiymat

TIMI mezonlari bo‘yicha qon ketish turlari

TIMI mezonlari bo‘yicha katta qon ketishlar

2,3

2,32

(1,68, 3,21)

1,1

Halokatli qon ketishlar

0,3

1,00

(0,44, 2,27)

0,3

1,0000

VCHK

0,6

1,33

(0,77, 2,31)

0,5

0,3130

TIMI mezonlari bo‘yicha boshqa yirik qon ketishlar

1,6

3,61

(2,31, 5,65)

0,5

TIMI mezonlari bo‘yicha katta va kichik qon ketishlar

3,4

2,54

(1,93, 3,35)

1,4

TIMI mezonlari bo‘yicha katta yoki kichik qon ketishlar yoki tibbiy yordamga muhtojlar

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

7,0

PLATO mezonlari bo‘yicha qon ketish turlari

Katta qon ketishlar

3,5

2,57

(1,95, 3,37)

1,4

Halokatli/hayot uchun xavfli qon ketishlar

2,4

2,38

(1,73, 3,26)

1,1

Boshqa yirik qon ketishlar

1,1

3,37

(1,95, 5,83)

0,3

Katta va kichik qon ketishlar

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

6,2

Qon ketish turini aniqlash:

TIMI mezonlari bo‘yicha katta qon ketishlar: Halokatli qon ketish YOKI VCHKning har qanday turi, YOKI klinik ko‘rinishlar bilan kechuvchi qon quyilish gemoglobin (Gb) darajasining ≥50 g/l pasayishi yoki Gb darajasi ko‘rsatkichlari mavjud bo‘lmasa, gematokrit (Gk) ning 15% ga pasayishi bilan bog‘liq.

Halokatli qon ketishlar: 7 kun ichida bevosita o‘limga olib kelgan qon ketish holati.

VCHK: Kalla ichiga qon quyilishi.

TIMI mezonlari bo‘yicha boshqa yirik qon ketishlar: TIMI mezonlari bo‘yicha VCHK bilan bog‘liq bo‘lmagan halokatli bo‘lmagan yirik qon ketishlar.

TIMI mezonlari bo‘yicha kichik qon ketishlar: Klinik jihatdan Gb darajasining 30-50 g/l ga pasayishi bilan ifodalangan.

TIMI mezonlari bo‘yicha tibbiy yordamga muhtojlar: Aralashuvni talab qiladigan YOKI kasalxonaga yotqizishga olib keladigan YOKI tekshiruvga muhtojlar.

PLATO mezonlari bo‘yicha katta halokatli/hayot uchun xavfli qon ketishlar: Halokatli qon ketishlar YOKI VCHKning har qanday turi, YOKI yurak tamponadasi bilan yurak ichi qon ketishlari; YOKI vazopressor/inotrop dori vositalarini qo‘llash yoki jarrohlik aralashuvini talab qiladigan gipovolemik shok yoki o‘tkir arterial gipotenziya bilan, YOKI klinik jihatdan Gb darajasining 50 g/l ga pasayishi yoki ≥4 birlik eritrotsitar massa quyilishi bilan namoyon bo‘ladi.

PLATO mezonlari bo‘yicha boshqa yirik qon ketishlar: Faoliyat qobiliyatining doimiy yo‘qolishiga olib keladigan YOKI klinik jihatdan Gb darajasining 30-50 g/l ga pasayishi yoki 2-3 birlik eritrotsitar massa quyilishi bilan ifodalangan.

PLATO mezonlari bo‘yicha kichik qon ketishlar: Qon ketishini to‘xtatish yoki davolash uchun tibbiy aralashuvni talab qiladi.

PEGASUS tadqiqotida kuniga ikki marta 60 mg tikagrelor bilan davolangan guruhda TIMI mezonlari bo‘yicha keng ko‘lamli qon ketish chastotasi faqat ASK bilan davolangan guruhga qaraganda yuqori bo‘ldi. Faqat ASK terapiyasi bilan taqqoslaganda, o‘limga olib keladigan qon ketish xavfining oshishi kuzatilmadi, ammo VCHK uchun bunday xavfning biroz oshishi kuzatildi. Tadqiqot davomida kam sonli o‘limga olib keladigan qon ketishlar sodir bo‘ldi, tikagrelor 60 mg bilan davolangan guruhda 11 (0,3%) va faqat ASK bilan davolangan guruhda 12 (0,3%) Tikagrelor 60 mg bilan davolangan guruhda kuzatilgan TIMI mezonlari bo‘yicha yirik qon ketish xavfining oshishi, birinchi navbatda, TIMI mezonlari bo‘yicha boshqa keng ko‘lamli qon ketishlarning ko‘proq uchrashi bilan bog‘liq bo‘lib, ular orasida oshqozon-ichak trakti buzilishlari bilan bog‘liq holatlar ustunlik qildi.

TIMI mezonlari bo‘yicha yirik qon ketishlarga o‘xshash qon ketish chastotasining ortish tendensiyasi quyidagi qon ketish turlari uchun kuzatildi: TIMI mezonlari bo‘yicha keng yoki kichik qon ketish, PLATO mezonlari bo‘yicha keng qon ketish, PLATO mezonlari bo‘yicha keng yoki kichik qon ketish (3-jadvalga qarang). Davolashni qon ketish orqali to‘xtatish holatlari faqat ASK bilan davolangan guruhga qaraganda 60 mg tikagrelor bilan davolangan guruhda ko‘proq sodir bo‘ldi (mos ravishda 6,2% va 1,5%). Ushbu qon ketishlarning aksariyati yengilroq (TIMI mezonlariga ko‘ra tibbiy yordamga muhtoj deb tasniflangan), masalan, burundan qon ketishi, qontalashlar va gematomalar.

Tikagrelor 60 mg qon ketish profili TIMI mezonlari bo‘yicha yirik qon ketish holatlari, TIMI mezonlari bo‘yicha yirik yoki kichik qon ketish holatlari, shuningdek, PLATO mezonlari bo‘yicha keng ko‘lamli qon ketish holatlari uchun ko‘plab oldindan belgilangan kichik guruhlar (ya’ni yoshi, jinsi, vazni, irqi, geografik hududi, yondosh kasalliklari va anamnezi) orasida barqaror bo‘ldi.

Kalla ichi qon quyilishi:

Tikagrelor 60 mg bilan davolangan guruhda ham, faqat ASK bilan davolangan guruhda ham spontan VCHK o‘xshash chastota bilan qayd etilgan (ikkala davolash guruhida n=13,0,2%). Tikagrelor 60 mg bilan davolangan guruhda (n=15, 0,2%) faqat ASK bilan davolangan guruhga (n=10, 0,1%) nisbatan jarohat yoki muolaja tufayli VCHK holatlari chastotasi biroz oshdi. Tadqiqot davomida tikagrelor 60 mg bilan davolangan guruhda 6 ta va faqat ASK bilan davolangan guruhda 5 ta halokatli VCHK sodir bo‘ldi. Tadqiqot populyatsiyasida yondosh kasalliklar va SS xavf omillarining sezilarli miqdorini hisobga olgan holda, VCHK chastotasi ikkala davolash guruhida ham past edi.

Nafas qisishi

Brillint dori vositasi bilan davolangan bemorlar nafas qisishi, havo yetishmasligi hissi haqida xabar berishdi. PLATO tadqiqotida tiqagrelor bilan davolangan bemorlarning 13,8 foizida va klopidogrel bilan davolangan bemorlarning 7,8 foizida nafas qisilishi (nafas qisilishi, tinch holatda nafas qisilishi, jismoniy zo‘riqish paytida nafas qisilishi, paroksizmal tungi nafas qisilishi va tungi nafas qisilishi) kabi PR qayd etilgan. PLATO tadqiqotida tikagrelor guruhidagi bemorlarning 2,2 foizida va klopidogrel guruhidagi bemorlarning 0,6 foizida tadqiqotchilar nafas qisishini davolash bilan bog‘liq deb hisoblashgan, bu holatlarning ba’zilari jiddiy bo‘lgan (tikagrelor guruhida 0,14%; 0,02% klopidogrel guruhida) ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Ko‘pincha hansirash belgilari yengil yoki o‘rtacha darajada bo‘lgan; aksariyat hollarda davolanish boshlanganidan ko‘p o‘tmay bir martalik xuruj haqida xabar berilgan.

Klopidogrelni qo‘llash bilan solishtirganda, tikagrelor qabul qilayotgan BA/O‘SOK bilan og‘rigan bemorlarda jiddiy bo‘lmagan nafas qisilishi holatlari (tikagrelor qo‘llanilganda 3,29% va klopidogrel qo‘llanilganda 0,53%), og‘ir nafas qisilishi holatlari (tikagrelor bilan davolanganda 0,38% va klopidogrel bilan davolanganda 0,00%) xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Mutlaq ma’noda bu xavf PLATO tadqiqotining umumiy populyatsiyasidan yuqori edi. Tikagrelor anamnezida BA va/yoki O‘SOK bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Taxminan 30% nafas qisishi epizodlari 7 kun ichida o‘tib ketdi. PLATO tadqiqotiga dimlanish YuE, O‘SOK yoki BA kabi boshlang‘ich darajadagi kasalliklari bo‘lgan bemorlar kiritildi; bu bemorlar, shuningdek, keksa yoshdagi bemorlar nafas qisilishi rivojlanishiga ko‘proq moyil edilar. Brillint dori vositasini qabul qilgan bemorlarning 0,9% da hansirash paydo bo‘lganligi sababli o‘rganilayotgan dori vositasi bilan davolashni klopidogrel qabul qilgan bemorlarning 0,1% ga nisbatan muddatidan oldin to‘xtatgan. Brillint dori vositasini qo‘llashda nafas qisishining yuqori chastotasi yangi yurak yoki o‘pka kasalligining rivojlanishi yoki kechishining yomonlashishi bilan bog‘liq emas ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Brillinta o‘pka funksiyasini tekshirish natijalariga ta’sir qilmaydi.

Laboratoriya tekshiruvlari ma’lumotlari

Siydik kislotasi darajasining oshishi: PLATO tadqiqotida sikagrelor guruhidagi bemorlarning 22 foizida, klopidogrel guruhidagi bemorlarning 13 foiziga nisbatan siydik kislotasi konsentratsiyasi me’yorning yuqori chegarasidan ko‘proq oshgan. PEGASUS tadqiqotida tegishli ko‘rsatkichlar mos ravishda tikagrelor 90 mg, 60 mg va platsebo qo‘llanilganda 9,1%, 8,8% va 5,5% ni tashkil etdi. Qon zardobidagi siydik kislotasining o‘rtacha darajasi tikagrelor qo‘llanilganda taxminan 15% ga, klopidogrel qo‘llanilganda esa taxminan 7,5% ga oshdi, davolash to‘xtatilgandan so‘ng esa tikagrelor qo‘llanilganda taxminan 7% ga kamaydi, lekin klopidogrel qo‘llanilganda kamaymadi. PEGASUS tadqiqotida qon zardobidagi siydik kislotasining o‘rtacha darajasining mos ravishda 90 mg va 60 mg tikagrelor guruhida 6,3% va 5,6% ga qaytar ko‘tarilishi, platsebo guruhida esa 1,5% ga pasayishi kuzatildi. PLATO tadqiqotida podagra artriti chastotasi tikagrelor guruhida 0,2% va klopidogrel guruhida 0,1% ni tashkil etdi. PEGASUS tadqiqotida podagra/podagra artriti uchun mos ko‘rsatkichlar mos ravishda tikagrelor 90 mg, 60 mg va platsebo guruhida 1,6%, 1,5% va 1,1% ni tashkil etdi.

Nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berish

Dori vositasi ro‘yxatdan o‘tkazilgandan so‘ng nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berish muhim ahamiyatga ega. Bu ushbu dori vositasini qo‘llashda foyda/xavf nisbatini kuzatish imkonini beradi. Tibbiyot va farmatsevtika xodimlari, shuningdek, bemorlar yoki ularning qonuniy vakillari dori vositasining nojo‘ya ta’sirlari va samarasizligiga shubha qilingan barcha holatlar haqida https://aisf.dec.gov.ua havolasi orqali Farmakonazoratning avtomatlashtirilgan axborot tizimi orqali xabar berishlari kerak.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Saqlash shartlari

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang. 30 °C dan yuqori haroratda saqlanadi.

Qadoq

Blisterda 14 ta tabletka. Karton qutida 1 yoki 4 tadan blister.

Ta’til toifasi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Manzil

Gertunevagen, Sodertalje, 151 85, Shvetsiya/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Shvetsiya.