Tenof

Tarkib

Qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

ta’sir etuvchi modda: 300 mg tenofovir dizoproksil fumarat, 245 mg tenofovir dizoproksil ekvivalenti;

yordamchi moddalar: natriy krosskarmeloza, laktoza monogidrati, mikrokristall sellyuloza, prejelatinlangan kraxmal, magniy stearati, Opadry II light blue (brilliant ko‘k bo‘yog‘i (E 133), gipromeloza, titan dioksidi (E 171), polietilen glikol.

Dori shakli

Qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tavsif

Tabletkalar qobiq bilan qoplangan, havorang, bodomsimon shaklda bo‘lib, bir tomoniga "H" va ikkinchi tomoniga "123" yozuvi tushirilgan.

Farmakoterapevtik guruh

Bevosita ta’sir etuvchi virusga qarshi vositalar. Teskari transkriptazaning nukleozid va nukleotid ingibitorlari. ATX kodi: J05AF07.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Tenofovir disoproksil fumarat - fumar kislotasi va bis-izopropoksikarboniloksimetil murakkab efirining tuzi, tenofovir hosilasi.Tabiiy sharoitlarda tenofovir disoproksil fumarat tenofovirga, siklik bo‘lmagan fosfonat nukleozidga (nukleotid) - adenozin-5’-monofosfat analogiga aylanadi. Tenofovir OIV-1 teskari transkriptazasini ingibirlovchi ta’sir ko‘rsatadi.

Qilmish mexanizmi. Tenofovir disoproksil fumarat tenofovirga aylanishi uchun diefirning dastlabki gidrolizini va keyinchalik tenofovir difosfat hosil bo‘lguncha hujayra fermentlari bilan fosforlanishini talab qiladi. Tenofovir difosfat tabiiy substrat deoksiadenozin-5’ trifosfat bilan raqobatlashib, HIV-1 teskari transkriptaza faolligini susaytiradi va DNK bilan qo‘shilgandan so‘ng uning zanjirini uzadi. Tenofovir difosfat sut emizuvchilar DNKsi a-, b-polimerazalari va mitoxondriya DNKsi g-polimerazasining kuchsiz ingibitori hisoblanadi.

Virusga qarshi faollik. Tenofovir preparatlarini teskari transkriptazaning nukleozidli ingibitorlari (abakavir, didanozin, ramivudin, stavudin, zalsitabin, zidovudin), teskari transkriptazaning nukleozidli bo‘lmagan ingibitorlari (delavirdin, ifavirenzin, invirapin, nevirapin ritonavir, sakvinavir) bilan kombinatsiyalangan tadqiqotlarda qo‘shimcha sinergik ta’sir kuzatiladi. Tenofovir hujayra kulturasi bo‘yicha OIV-1 A, B, C, D, E, F, G va O (EK) 50 subtiplariga qarshi 0,5-2,2 mkmol oralig‘ida va OIV-2 (EK) 50 shtammlari bo‘yicha 1,6 dan 4,9 mkmol oralig‘ida tanlab ta’sir etuvchi virusga qarshi faollikni namoyon qiladi.

Rezistentlik. Hujayra kulturasidan tenofovirga sezgirligi pasaygan OIV-1 shtammlari ajratib olindi. Ushbu viruslar teskari transkriptazada K65R mutatsiyasini va tenofovirga sezuvchanlikning 2-4 marta pasayishini namoyon qildi.

Kesishma rezistentlik. K65R mutatsiyali viruslar bilan zararlangan bemorlarda ba’zi nukleozidli teskari transkriptaza ingibitorlariga (abakavir, didanozin, zalsitabin, emtritsitabin, ramivudin) nisbatan o‘zaro chidamlilik bo‘lishi mumkin.

M184V mutatsiyasi bilan bog‘liq abakovir/emtritsitabin/lamidovidinga chidamlilik aniqlangan OIV-1 bilan kasallangan bemorlarda Tenofga virusologik javob pasaymagan. Tenof qabul qilgan bemorlarda OIV-1 zidovudinga chidamlilik bilan bog‘liq 3 yoki undan ortiq mutatsiyalarni, jumladan M41L yoki L210W teskari transkriptaza mutatsiyalarini namoyon etgan bo‘lsa, Tenof bilan davolashga javob pasaygan.

Farmakokinetika

Absorbsiya. Tenof - tenofovir faol moddasining suvda eriydigan diefiri. Og‘iz orqali qo‘llanganda och qoringa biosinguvchanligi taxminan 25% ni tashkil etadi. OIV-1 bilan kasallangan bemorlarda och qoringa 300 mg bir martalik dozani og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, qondagi maksimal konsentratsiyasi (CMaks) 1,0±0,4 soatdan keyin erishildi. CMaks qiymati va "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) mos ravishda 296±90 ng/ml va 2287±685 ng/soat/ml ni tashkil etdi.

Tenofovirning farmakokinetikasi 75 dan 600 mg gacha bo‘lgan dozada dozaga bog‘liq, ko‘p marta qo‘llash farmakokinetikaga ta’sir qilmaydi.

Ovqatning og‘iz orqali qabul qilinganda absorbsiyaga ta’siri. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqatdan keyin (700-1000 Kkal, tarkibida 40-50% yog‘lar mavjud) Tenofni qo‘llash og‘iz orqali biosinguvchanlikni oshiradi, shu bilan birga AUC0‐¥ tenofovirni taxminan 40% ga va CMaksni taxminan 14% ga oshiradi. Biroq, past kaloriyali ovqat bilan qo‘llash tenofovir farmakokinetikasiga och qoringa qabul qilishga nisbatan sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Ovqat tenofovirning maksimal darajaga erishishini taxminan 1 soatga sekinlashtiradi. Tenofovirning CMaks va AUC miqdori 326±119 ng/ml va 3324±1370 ng/soat/ml ni tashkil etdi, bu Tenof 300 mg kuniga 1 marta ovqatdan keyin ko‘p marta qabul qilinganda, ovqat tarkibi nazorat qilinmaganda kuzatildi.

Bo‘lish. In vitro tenofovirning plazma yoki qon zardobi oqsillari bilan bog‘lanishi tenofovirning 0,01-25 mg/ml konsentratsiyasi doirasida mos ravishda 0,7 va 7,2% dan kamni tashkil etadi. Muvozanat holatida taqsimlanish hajmi 1,0 mg/kg va 3,0 mg/kg tenofovir vena ichiga yuborilganidan keyin 1,3±0,6 l/kg va 1,2±0,4 l/kg ni tashkil etadi.

In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, na tenofovir dizoproksil, na tenofovir CYP450 fermentining substratlari emas.

Tenofovir yuborilgandan so‘ng, dozaning taxminan 70-80% siydikda o‘zgarmagan tenofovir sifatida qo‘llanilgandan keyin 72 soat ichida aniqlanadi. Preparatni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, tenofovirning terminal yarim chiqarilish davri taxminan 17 soatni tashkil etadi. 300 mg sutkasiga 1 marta (ovqatdan keyin) ko‘p marta qabul qilingandan so‘ng, qabul qilingan dozaning 32±10% 24 soat ichida siydikda bo‘ladi.

Tenofovir koptokchalar filtratsiyasi va faol kanalchalar sekretsiyasi orqali eliminatsiyalanadi. Buyraklar orqali chiqariladigan boshqa moddalar bilan chiqarish uchun raqobat bo‘lishi mumkin.

Tenofovirning farmakokinetikasi ayollar va erkaklarga o‘xshash.

Farmakokinetik tadqiqotlar bolalar (18 yoshdan kichik) yoki keksalar (65 yoshdan katta) ishtirokida o‘tkazilmagan.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda bunday buzilishlar bo‘lmagan bemorlarga nisbatan tenofovir farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlar kuzatilmaydi. Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda dozani o‘zgartirishga hojat yo‘q.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda tenofovir farmakokinetikasi o‘zgaradi. Kreatinin klirensi < 50 ml/daqiqa bo‘lgan yoki dializni talab qiladigan buyrak yetishmovchiligining oxirgi bosqichi (ESRD) bo‘lgan bemorlarda tenofovirning CMaks va AUC0-¥ qiymatlari oshadi. Kreatinin klirensi < 50 ml/daqiqa bo‘lgan yoki buyrak yetishmovchiligining oxirgi bosqichi bo‘lgan, dializga muhtoj bemorlar uchun dozalash oralig‘ini o‘zgartirish tavsiya etiladi.

Ko‘rsatmalar

OIV-1 infeksiyasini boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birgalikda davolash.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolashni OIV infeksiyasini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor tayinlashi kerak.

Tavsiya etilgan doza 1 tabletkadan kuniga 1 marta ovqat bilan ichiladi.

Kattalar. Antiretrovirus terapiyani allaqachon qo‘llagan OIV bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun Tenofni tanlash individual virusga chidamlilikni va (yoki) davolash tarixini tekshirishga asoslanishi kerak.

Uzoq muddatli davolashda tanlangan terapiyaning bemor uchun maqbulligini tasdiqlash uchun davolashni muntazam ravishda qayta ko‘rib chiqish tavsiya etiladi.

Agar bemor Tenofning navbatdagi dozasini qabul qilishni o‘tkazib yuborgan bo‘lsa va tegishli qabul qilish vaqtidan boshlab 12 soat o‘tmagan bo‘lsa, bemor iloji boricha tezroq preparatni ovqat bilan qabul qilishi, so‘ngra preparatni odatdagi qabul qilish tartibiga rioya qilishi kerak. Agar bemor Tenof preparatining navbatdagi dozasini qabul qilishni o‘tkazib yuborgan bo‘lsa va uni to‘g‘ri qabul qilganidan keyin 12 soatdan ortiq vaqt o‘tgan bo‘lsa, ya’ni preparatning navbatdagi dozasini qabul qilish vaqti kelgan bo‘lsa, bemor o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi, balki preparatni odatdagi tartibda qabul qilishni davom ettirishi lozim.

Agar Tenof qabul qilgandan keyin 1 soat ichida bemorda qusish paydo bo‘lsa, u yana bitta tabletka qabul qilishi kerak. Agar bemorda Tenof qabul qilganidan keyin 1 soatdan ortiq vaqt o‘tgach qusish paydo bo‘lsa, yana bitta tabletka qabul qilishga hojat yo‘q.

Keksa yoshdagi bemorlar. Bugungi kunda 65 yoshdan oshgan bemorlar uchun dozalash bo‘yicha tavsiyalar berish mumkin bo‘lgan ma’lumotlar mavjud emas.

Buyrak yetishmovchiligi. Tenofovir organizmdan siydik bilan birga chiqariladi, shuning uchun buyrak disfunksiyasi bo‘lgan bemorlar tenofovirning kuchaygan ta’sirini his qiladilar. O‘rtacha va og‘ir buyrak buzilishlari (kreatinin klirensi < 50 ml/min) bo‘lgan bemorlarda tenofovir dizoproksil fumaratni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Buyrakning kichik buzilishlarida (kreatinin klirensi 50-80 ml/min) uzoq muddatli istiqbolda xavfsizlik ko‘rsatkichlarini baholash o‘tkazilmagan. Shu sababli, buyrak kasalliklari bo‘lgan bemorlarga, agar davolanishning potensial foydasi xavfdan yuqori deb hisoblansa, tenofovir disoproksil fumarat qo‘llanilishi kerak. Kreatinin klirensi <50 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlar uchun doza oralig‘ini o‘zgartirish tavsiya etiladi.

Kichik buyrak buzilishlari (kreatinin klirensi 50-80 ml/min). Klinik tadqiqotlar natijasida olingan cheklangan ma’lumotlar buyrakning yengil buzilishlari bo‘lgan bemorlarga tenofovir disoproksil fumaratni kuniga bir marta qo‘llashni tavsiya etadi.

O‘rtacha buyrak buzilishlari (kreatinin klirensi 30-49 ml/min). Buyrak buzilishlarining turli darajalari, shu jumladan gemodializga muhtoj bo‘lgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan OIV-manfiy subyektlarda bir martalik dozaning farmakokinetik ma’lumotlarini modellashtirish asosida Tenofning 1 tabletkasini har 48 soatda qabul qilish tavsiya etiladi, biroq bunday doza tadqiqotlar doirasida tasdiqlanmagan. Natijada, bunday bemorlarda davolanishga klinik reaksiya va buyrak faoliyatini diqqat bilan nazorat qilish kerak.

Buyrak faoliyatining og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlar (kreatinin klirensi <30 ml/daqiqa) va gemodializda bo‘lgan bemorlar. Ta’sir etuvchi moddaning boshqa miqdori bo‘lgan tabletka yo‘qligi sababli tegishli dozani o‘zgartirish mumkin emas, shuning uchun ushbu guruhdagi bemorlarga preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar muqobil davolash usuli bo‘lmasa, quyidagi tarzda uzaytirilgan yuborish oraliqlarini qo‘llash mumkin:

og‘ir buyrak kasalliklarida: har 72-96 soatda (haftada ikki marta) 1 tabletka Tenof qabul qilish;

gemodializda bo‘lgan bemorlarga: gemodializ seansi tugagandan so‘ng har 7 sutkada 1 tabletka Tenof ichish tavsiya etiladi*.

* Haftada 1 marta, har biri taxminan 4 soat davom etadigan 3 ta gemodializ seansini nazarda tutgan holda yoki 12 soatlik kumulyativ gemodializdan so‘ng yuborish.

Ko‘rsatilgan doza tuzatmalari tadqiqotlar doirasida tasdiqlanmagan. Modellashtirish shuni ko‘rsatadiki, uzoq muddatli dozalash oralig‘i optimal emas va yuqori zaharlilikka hamda ehtimol noadekvat reaksiyaga olib kelishi mumkin. Shu sababli, davolanishga bo‘lgan klinik javob va buyrak faoliyatini nazorat qilish lozim.

Gemodializ qo‘llamaydigan va klirensi < 10 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlar uchun doza bo‘yicha tavsiyalar berish mumkin emas.

Jigar buzilishlari. Jigar buzilishlari bo‘lgan bemorlar uchun dozani tuzatishga hojat yo‘q.

Bolalar.

Bolalarga (18 yoshgacha) tenofovirni qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, shuning uchun preparatni ushbu toifadagi bemorlarga qo‘llash mumkin emas.

Nojo‘ya ta’sirlari

Xavfsizlik profili xulosasi

Buyrak buzilishlari, buyrak yetishmovchiligi va proksimal buyrak tubulopatiyasi (shu jumladan Fankoni sindromi) holatlari kamdan-kam uchraydi, bu esa tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilgan bemorlarda ba’zan suyak anomaliyalariga (kamdan-kam hollarda sinishlarga) olib keladi. Tenof qabul qilayotgan bemorlar uchun buyrak faoliyatini kuzatish tavsiya etiladi.

Tenofovir disoproksil fumaratni boshqa antiretrovirus dori vositalari bilan birgalikda davolashning nojo‘ya ta’sirlari bemorlarning taxminan uchdan bir qismida kuzatilishi mumkin. Bu odatda ovqat hazm qilish traktidagi ahamiyatsiz va o‘rtacha darajadagi hodisalardir. Tenofovir dizoproksil fumarat bilan davolangan bemorlarning taxminan 1 foizi ovqat hazm qilish traktidagi o‘zgarishlar tufayli davolanishni to‘xtatgan.

Tenofovir dizoproksil fumarat bilan laktoatsidoz, yog‘li degeneratsiya bilan kechuvchi gepatomegaliya va lipodistrofiya kabi hodisalar bog‘liq.

Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda yuborish tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshiradi. Kamdan-kam hollarda pankreatit va laktoatsidoz holatlari, ba’zan o‘lim holatlari qayd etilgan.

Nojo‘ya ta’sirlar haqida qisqacha ma’lumot.Tenofovir dizoproksil fumaratning nojo‘ya ta’sirlarini baholash tadqiqotlar va marketingdan keyingi tahlil davomida olingan xavfsizlik ma’lumotlariga asoslanadi. Barcha nojo‘ya ta’sirlar quyida keltirilgan.

Metabolizm tomonidan: gipofosfatemiya, gipokaliyemiya, laktoatsidoz.

Asab tizimi tomonidan: bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ich ketishi, qusish, ko‘ngil aynishi, qorin og‘rig‘i, qorin dam bo‘lishi, meteorizm, pankreatit.

Gepatobiliar tizim tomonidan: transaminaza darajasining oshishi, jigarning yog‘li degeneratsiyasi, gepatit.

Teri tomonidan: toshma, angionevrotik shish.

Suyak-mushak tizimi tomonidan: rabdomioliz, mushaklar kuchsizligi, osteomalyatsiya (suyaklarda og‘riq sifatida namoyon bo‘ladi va kamdan-kam hollarda sinish sabablaridan biri hisoblanadi), miopatiya.

Siydik ajratish tizimi tomonidan: kreatinin darajasining oshishi, O‘BE, buyrak yetishmovchiligi, o‘tkir tubulyar nekroz, proksimal buyrak tubulopatiyasi (shu jumladan Fankoni sindromi), nefrit (shu jumladan o‘tkir interstitsial nefrit), nefrogen qandsiz diabet.

Umumiy buzilishlar: asteniya, tez charchash.

Jigarning dekompensatsiyalangan kasalligi bo‘lgan bemorlar.

Dekompensatsiyalangan jigar kasalligi bo‘lgan bemorlar uchun tenofovir disoproksil fumaratning xavfsizlik profili tadqiqot davomida baholandi, bunda bemorlar tenofovir disoproksil fumarat yoki emtritsitabin hamda tenofovir disoproksil fumarat yoki entekavir bilan davolangan.

Tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilgan guruhda 7% bemor nojo‘ya ta’sirlar tufayli davolanishni to‘xtatgan, 9% bemorda esa qon zardobidagi kreatinin darajasi ≥ 0,5 mg/dl yoki qon zardobidagi fosfat darajasi < 2 mg/dl dan 48 gacha oshganligi tasdiqlangan. Tenofvirni kombinatsiyalangan qabul qilish guruhi va entekavirni qabul qilish guruhi o‘rtasida statistik jihatdan sezilarli farq yo‘q edi. Dastlabki bosqichda CPT (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha) yuqori bo‘lgan subyektlarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlar rivojlanish xavfi yuqori bo‘lganligi haqida xabar berilgan.

Xavfli gepatoma tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilgan 3 nafar bemorda aniqlangan. Tadqiqot davomida tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilgan guruhdagi 2 nafar bemor vafot etdi.

Alohida nojo‘ya reaksiyalarning tavsifi

Buyrak yetishmovchiligi. Tenof preparati buyraklarning buzilishiga olib kelishi mumkinligi sababli, buyrak faoliyatini kuzatib borish tavsiya etiladi.

Didanozin bilan o‘zaro ta’siri. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu didanozinning tizimlarga ta’siri 40-60% ga oshishiga olib keladi, bu esa didanozin bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshiradi (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri). Kamdan-kam hollarda pankreatit va laktat atsidoz bilan kasallanish, ba’zan o‘lim holatlari qayd etilgan.

Lipidlar, lipodistrofiya va metabolik buzilishlar. Kombinatsiyalangan antiretrovirus davolash gipertriglitseridemiya, giperxolesterinemiya, insulinga chidamlilik, giperglikemiya va giperlaktatemiya kabi metabolik buzilishlar bilan bog‘liq bo‘lgan.

Kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya OIV bilan kasallangan bemorlar tanasida yog‘larning qayta taqsimlanishi (lipodistrofiya), shu jumladan periferik va yuz teri osti yog‘ining yo‘qolishi, qorin bo‘shlig‘i va qorin bo‘shlig‘i yog‘ining ko‘payishi, ko‘krak qafasining gipertrofiyasi va orqa-bo‘yin sohasida yog‘ to‘planishi (buqalar) bilan bog‘liq edi.

Ilgari antiretrovirus dori vositalari bilan davolanmagan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotda tenofovir dizoproksil fumaratni stavudin bilan birgalikda ramivudin va efavirens bilan taqqoslash uchun tenofovir dizoproksilni qabul qilgan holatda lipodistrofiya xavfi kamroq bo‘lganligi kuzatildi. Tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilgan guruh ham boshqa guruhga nisbatan och qoringa triglitseridlar va umumiy xolesterin darajasining oshishi bo‘yicha sezilarli darajada past o‘rtacha ko‘rsatkichga ega bo‘ldi.

Immun reaktivatsiya sindromi. Og‘ir immun tanqisligi bo‘lgan OIV bilan kasallangan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyasini kiritish paytida asimptomatik yoki qoldiq opportunistik patogenlarga yallig‘lanish reaksiyasi yuzaga kelishi mumkin.

Osteonekroz. Osteonekroz holatlari umumiy xavf omillari bo‘lgan, OIV kasalligi rivojlangan yoki kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyaning (CART) uzoq muddatli ta’siri ostida bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. Ko‘rsatilgan hodisaning sodir bo‘lish chastotasi noma’lum.

Yog‘li degeneratsiya bilan kechuvchi og‘ir shakldagi laktat atsidoz va gepatomegaliya. Odatda jigarning yog‘li degeneratsiyasi bilan bog‘liq bo‘lgan laktat atsidoz nukleozid analoglarini qo‘llashda qayd etilgan. Nukleozid analoglari bilan davolashni simptomatik giperlaktatemiya va metabolik yoki sut atsidozi, asta-sekin o‘sib boruvchi gepatomegaliya yoki aminotransferaza darajasining tez ko‘tarilishi kuzatilganda to‘xtatish lozim.

Qarshi ko‘rsatmalar

Preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik; tarkibida tenofovir dizoproksil fumarat bo‘lgan preparatlar bilan birga qo‘llash; bolalik davri.

Dozani oshirib yuborish

Doza oshirib yuborilgan taqdirda, toksiklik belgilarini aniqlash uchun kuzatuv olib borish lozim ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang), zarur bo‘lsa, standart qo‘llab-quvvatlovchi davolashni qo‘llash lozim.

Tenofovir gemodializ yordamida chiqarilishi mumkin, tenofovir klirensining median qiymati 134 ml/daqiqani tashkil etadi. Tenofovirning peritoneal dializ yordamida chiqarilishi o‘rganilmagan.

Qo‘llash xususiyatlari

Bemorlarga tenofovir dizoproksil fumarat jinsiy aloqa yoki qon orqali OIVning boshqa shaxslarga yuqish xavfining oldini olmasligi haqida ma’lumot berilishi kerak. Tegishli ehtiyot choralarini ko‘rishda davom etish lozim.

Tenof tarkibida laktoza monogidrati mavjud. Shu sababli, galaktozani ko‘tara olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza so‘rilishining buzilishi kabi kam uchraydigan irsiy muammolari bo‘lgan bemorlar ushbu dori vositasini qabul qilmasligi kerak.

Boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash.

Tenofni tarkibida tenofovir dizoproksil fumarat bo‘lgan boshqa dori vositalari bilan qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tenofni adefovir dipivoksil bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qo‘llash didanozinning tizimli ta’sirining 40-60% ga oshishiga olib keladi, bu esa didanozin bilan bog‘liq noxush hodisalar xavfini oshiradi. Pankreatit va laktoatsidozning kam uchraydigan, ba’zan o‘lim bilan tugaydigan holatlari qayd etilgan. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinning kuniga 400 mg dozada bir vaqtda qo‘llanilishi CD4 hujayralari sonining sezilarli darajada kamayishi bilan bog‘liq edi, ehtimol, fosforillangan (ya’ni faol) didanozinni oshiruvchi hujayralararo o‘zaro ta’sir tufayli. Tenofovir dizoproksil fumarat bilan birgalikda qo‘llaniladigan didanozinning kamaytirilgan dozasi (250 mg) OIV-1 infeksiyasini davolash uchun o‘rganilgan bir nechta kombinatsiyalarda virusologik jihatdan muvaffaqiyatsiz davolashning yuqori chastotasi haqidagi xabarlar bilan bog‘liq edi.

Nukleozidlar/nukleotidlar bilan uch martalik davolash. Agar Tenofovir disoproksil fumaratni Lamivudin va Abakovir, shuningdek, Lamivudin va Dibunozin bilan birgalikda 1 marta yuborilgan bo‘lsa, OIV bilan kasallangan bemorlarda virusologik jihatdan muvaffaqiyatsiz davolashning yuqori chastotasi va erta bosqichda chidamlilikning paydo bo‘lishi haqida xabarlar olingan.

Buyrak funksiyasi. Tenofovir asosan buyraklar orqali chiqariladi. Tenofovir disoproksil fumaratni klinik amaliyotda qo‘llashda buyrak yetishmovchiligi, buyrak buzilishlari, kreatinin darajasining oshishi, gipofosfatemiya va proksimal tubulopatiya (shu jumladan Fankoni sindromi) haqida xabarlar olingan ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Tenofovirning buyraklar uchun xavfsizligi faqat kreatinin klirensi 80 ml/daqiqadan kam bo‘lgan bemorlarda o‘rganildi.

Tenofovir dizoproksil fumarat bilan davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarda kreatinin klirensini hisoblash va birinchi yil davomida har 4 haftada, so‘ngra har 3 oyda buyrak faoliyatini (kreatinin klirensi va qon zardobidagi fosfat darajasi) tekshirish tavsiya etiladi. Buyrak faoliyati buzilishi xavfi yuqori bo‘lgan bemorlar, shu jumladan ilgari adefovir dipivoksilga buyrak tomonidan nojo‘ya ta’sirlar kuzatilgan bemorlar uchun buyrak faoliyatini tez-tez tekshirish zarurligini ko‘rib chiqish lozim.

Kreatinin klirensi < 50 ml/daqiqa bo‘lgan bemorlar, shu jumladan gemodializga muhtoj bemorlar. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar uchun tenofovir disoproksil fumaratning xavfsizligi va samaradorligi haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Shu sababli, Tenofovir disoproksil fumaratni faqat davolanishning potensial foydasi xavfdan ustun deb hisoblanganda qo‘llash kerak. Tenofovir disoproksil fumaratni og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi < 30 ml/min) va gemodializga muhtoj bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar muqobil davolash imkoni bo‘lmasa, dozalar oralig‘ini to‘g‘rilash va buyrak faoliyatini diqqat bilan kuzatish lozim.

Agar qon zardobidagi fosfat darajasi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) yoki kreatinin klirensi < 50 ml/min gacha kamaygan bo‘lsa, tenofovir dizoproksil fumarat qabul qilayotgan bemorlarda 1 hafta ichida buyrak faoliyatini qayta baholash, shu jumladan qondagi glyukoza darajasini, qondagi kaliyni va siydikdagi glyukoza konsentratsiyasini aniqlash lozim ("Nojo‘ya ta’sirlar," proksimal tubulopatiya bo‘limiga qarang). Kreatinin klirensi < 50 ml/min gacha kamaygan yoki qon zardobidagi fosfat darajasi < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gacha kamaygan bemorlarda tenofovir dizoproksil fumarat bilan davolashni bekor qilish zarurligini ham ko‘rib chiqish lozim.

Tenofovir dizoproksil fumaratni nefrotoksik dori vositalari (masalan, aminoglikozidlar, amfoteritsin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomitsin, sitofovir va interleykin-2) bilan bir vaqtda yoki yaqinda qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar tenofovir dizoproksil fumarat va nefrotoksik vositalarni bir vaqtda qo‘llamaslik mumkin bo‘lmasa, har hafta buyrak faoliyatini tekshirib turish kerak.

Xuddi shu yo‘l bilan - buyraklar orqali chiqariladigan dori vositalarini, shu jumladan inson organik anionlari transporterlari oqsillarini (human organic anion transporter-hOAT) 1 va 3 yoki MRP 4 (masalan, sitofovir - ma’lum nefrotoksik dori vositasi) qabul qilayotgan bemorlarda tenofovir disoproksil fumaratning klinik baholari o‘tkazilmagan.

Agar bunday qo‘llashdan qochishning iloji bo‘lmasa, har hafta buyrak funksiyasini tekshirish lozim (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar).

OIV-1 va gepatit B bilan yondosh infeksiyalanish. OIV/HBV bilan yondosh infeksiyalangan bemorlarda OIV-rezistentlik rivojlanish xavfi mavjudligi sababli, tenofovir dizoproksil fumaratni faqat tegishli antiretrovirusli kombinatsiyalangan sxemaning bir qismi sifatida qo‘llash lozim. Ilgari jigar faoliyati buzilishlari, shu jumladan surunkali faol gepatit bilan og‘rigan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya paytida jigar faoliyati buzilishlarining chastotasi yuqori bo‘ladi va ular standart amaliyotga muvofiq nazorat qilinishi kerak. Agar bunday bemorlarda jigar kasalligining yomonlashuvi haqida dalillar mavjud bo‘lsa, davolanishni to‘xtatish yoki bekor qilish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Laktoatsidoz. Odatda jigarning yog‘li degeneratsiyasi bilan bog‘liq bo‘lgan laktatoatsidoz nukleozid analoglarini qo‘llashda qayd etilgan. Klinikadan oldingi va klinik ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, nukleozid analoglari sinfining ta’siri, tenofovir dizoproksil fumarat uchun laktoatsidoz paydo bo‘lish xavfi past. Biroq, tenofovir tuzilishi jihatidan nukleozid analoglariga yaqin bo‘lganligi sababli, bu xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Erta alomatlar (simptomatik giperlaktatemiya) hazm qilish tizimining xavfsiz alomatlarini (ko‘ngil aynishi, qusish va qorin og‘rig‘i), o‘ziga xos bo‘lmagan holsizlik, ishtahaning yo‘qolishi, tana vaznining yo‘qolishi, nafas olish belgilari (tez-tez va (yoki) chuqur nafas olish) yoki nevrologik alomatlarni (holsizlik) o‘z ichiga oladi. Laktoatsidoz yuqori o‘limga olib keladi va pankreatit, jigar yoki buyrak yetishmovchiligi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Umuman, laktoatsidoz bir necha oylik davolanishdan keyin kuzatiladi.

Nukleozid analoglari bilan davolashni simptomatik giperlaktemiya va metabolik yoki sut atsidozi, asta-sekin ortib boruvchi gepatomegaliya yoki aminotransferaza darajasining tez ko‘tarilishi kuzatilganda to‘xtatish lozim.

Gepatomegaliya, gepatit yoki jigar kasalligi va jigarning yog‘li degeneratsiyasi uchun boshqa ma’lum xavf omillari bo‘lgan har qanday bemorga (ayniqsa semiz ayollarga) nukleozid analoglarini kiritishda ehtiyot bo‘lish kerak. Gepatit C bilan birgalikda kasallangan bemorlarni alfa-interferon va ribavirin bilan davolash alohida xavf tug‘diradi.

Xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish lozim.

Lipodistrofiya. OIV infeksiyasi bilan og‘rigan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya organizmda yog‘ning qayta taqsimlanishi (lipodistrofiya) bilan bog‘liq bo‘lgan. Bu hodisalarning oqibatlari hozircha noma’lum. Lipodistrofiya xavfining oshishi, xususan, bemorlarning yoshi kattaligi bilan bog‘liq bo‘lib, antiretrovirus davolashning uzoqroq davomiyligi va ushbu metabolik buzilishlar bilan bog‘liq. Och qoringa qon zardobidagi lipidlar va qondagi glyukoza miqdoriga e’tibor berish kerak. Klinik zarurat tug‘ilganda, lipidlar almashinuvining buzilishini nazorat qilish kerak ("Nojo‘ya ta’sirlar"ga qarang).

Tenofovir strukturaviy jihatdan nukleozidlarning analoglariga kiradi, shuning uchun lipodistrofiya xavfini istisno qilib bo‘lmaydi. Biroq, ilgari antiretrovirus vositalar bilan davolanmagan OIV bilan kasallangan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar ma’lumotlari shuni ko‘rsatadiki, tenofovir dizoproksil fumaratni qo‘llashda lipodistrofiya xavfi, agar u ramivudin va efavirens bilan birga yuborilgan bo‘lsa, stavudinni qo‘llashdan ko‘ra kamroq bo‘lgan.

Mitoxondriya funksiyasining buzilishi. In vitro tajribasida nukleozid va nukleotid analoglari mitoxondriyalarning turli darajadagi shikastlanishiga olib kelishi ko‘rsatilgan. Nukleozid analoglari ta’siriga uchragan erta yoshdagi OIV-manfiy bolalarda mitoxondrial disfunksiya haqida xabarlar olingan. Ma’lum qilingan asosiy noxush holatlar gematologik buzilishlar (anemiya, neytropeniya) va metabolik buzilishlar (giperlaktatemiya, giperlipazemiya) edi. Bu hodisalar ko‘pincha qisqa muddatli bo‘ladi. Keyinroq boshlangan ba’zi nevrologik buzilishlar (arterial gipertenziya, tutqanoqlar, g‘ayritabiiy xatti-harakatlar) haqida xabarlar bo‘lgan. Bugungi kunda nevrologik buzilishlarning vaqtinchalik yoki doimiy ekanligi noma’lum. Ona qornida nukleozidlar va nukleotidlar analoglari ta’siriga uchragan har qanday bola, hatto OIV-manfiy bo‘lsa ham, klinik va laboratoriya tekshiruvidan o‘tishi kerak, tegishli alomatlar paydo bo‘lgan taqdirda esa - mitoxondriya funksiyasining mumkin bo‘lgan buzilishini aniqlash uchun to‘liq tekshiruvdan o‘tishi kerak. Ushbu natijalar OIVning vertikal yuqishining oldini olish uchun homilador ayollarda antiretrovirus davolashni qo‘llash bo‘yicha amaldagi milliy tavsiyalarga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Osteonekroz. Etiologiyasi ko‘p omilli deb hisoblansa-da (jumladan, kortikosteroidlarni qo‘llash, spirtli ichimliklarni iste’mol qilish, immunitetning og‘ir darajada pasayishi, tana vazni indeksining yuqori qiymati), osteonekroz holatlari, xususan, rivojlangan OIV kasalligi va (yoki) CART terapiyasining uzoq muddatli ta’siri bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan.

Bemorlar bo‘g‘imlarda og‘riq, bo‘g‘imlarning egilmasligi yoki harakat qilishda qiyinchilik sezsalar, shifokor maslahatiga murojaat qilishlari kerak.

Immun reaktivatsiya sindromi. Og‘ir immun tanqisligi bo‘lgan OIV bilan kasallangan bemorlarda kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiya o‘tkazilgan taqdirda, asemptomatik yoki qoldiq opportunistik patogenlarga yallig‘lanish reaksiyasi paydo bo‘lishi mumkin, bu esa jiddiy klinik holatlarga yoki simptomlarning kuchayishiga sabab bo‘lishi mumkin. Odatda, bunday reaksiyalar CART boshlanganidan keyingi dastlabki bir necha hafta yoki oylar davomida kuzatilgan. Bunga sitomegalovirusli rinit, tarqalgan va (yoki) o‘choqli mikobakterial infeksiyalar va pnevmoniya misol bo‘la oladi. Har qanday yallig‘lanish alomatlari baholanishi va zarur bo‘lsa, davolash tayinlanishi kerak.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

Homiladorlar tomonidan preparatni qo‘llash bo‘yicha kam sonli ma’lumotlar tenofovir dizoproksil fumarat bilan bog‘liq embrion/yangi tug‘ilgan chaqaloq uchun malformatsiya yoki toksiklikning yo‘qligini ko‘rsatadi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, reproduktiv funksiyaga toksik ta’siri aniqlanmadi. Homiladorlik davrida tenofovir dizoproksil fumaratni faqat hayotiy ko‘rsatmalar bo‘yicha, qo‘llashdan keladigan foyda homila uchun xavfdan yuqori bo‘lganda qo‘llash mumkin.

Emizish

Tenofovir odamning ko‘krak sutiga o‘tishi aniqlangan. Tenofovirning yangi tug‘ilgan chaqaloqlar/go‘daklarga ta’siri haqida ma’lumotlar yetarli emas. Shuning uchun Tenofni emizish paytida qo‘llash mumkin emas.

Umuman olganda, odatda, OIV infeksiyasini bolaga yuqtirmaslik uchun OIV bilan kasallangan ayollarga emizish tavsiya etilmaydi.

Hosildorlik

Tenofovir dizoproksil fumaratning fertillikka ta’siri bo‘yicha klinik ma’lumotlar soni cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijalariga ko‘ra, tenofovir dizoproksil fumaratning fertillikka salbiy ta’siri aniqlanmadi.

Avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Bemorlarga tenofovir dizoproksil fumarat bilan davolanganda bosh aylanishi mumkinligi haqida ma’lumot berish zarur.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari

O‘zaro ta’sirni o‘rganish faqat kattalarda o‘tkazildi.

In vitro tajribalari natijalarini va tenofovirni ajratib olishning ma’lum yo‘lini hisobga olgan holda, xulosa qilish mumkinki, CYP450 vositasida tenofovir va boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sirlashish ehtimoli past.

Bir vaqtning o‘zida qo‘llash tavsiya etilmaydi.Tenofni tarkibida tenofovir dizoproksil fumarat bo‘lgan boshqa dori vositalari bilan qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Tenofni adefovir dipivoksil bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Didanozin. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi (quyidagi jadvalga qarang).

Buyraklar orqali chiqariladigan dori vositalari. Tenofovir asosan buyraklar orqali chiqarilishi sababli, tenofovir dizoproksil fumaratni buyrak filtratsiyasini pasaytiruvchi yoki hOAT 1, hOAT 3 yoki MRP 4 transport oqsillari ishtirokida faol kanalcha sekretsiyasi uchun raqobatlashuvchi dori vositalari (masalan, sitofovir bilan) bilan bir vaqtda qo‘llash tenofovir va (yoki) bir vaqtda qo‘llaniladigan dori vositalari bilan bir vaqtning o‘zida amalga oshiriladi.

Tenofovir dizoproksil fumaratni qo‘llash nefrotoksik dori vositalarini bir vaqtning o‘zida yoki yaqinda qo‘llashdan saqlanish kerak. Bular, masalan, aminoglikozidlar, amfoteritsin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomitsin, sitofovir va interleykin-2 dir.

Takrolim buyrak faoliyatiga ta’sir qilishi mumkinligini hisobga olib, u tenofovir dizoproksil fumarat bilan qo‘llanganida alohida kuzatuv tavsiya etiladi.

Tenofovir disoproksil fumarat, proteaza ingibitorlari va proteaza ingibitorlari bo‘lmagan antiretrovirus vositalar o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir quyidagi 2-jadvalda keltirilgan (ko‘payishi "↑," kamayishi - "↓," o‘zgarish yo‘qligi - "↔," kuniga 2 marta - "b." va kuniga 1 marta - "q.d.").

Tenofovir disoproksil fumarat va boshqa dori vositalarining o‘zaro ta’siri

Davolash yo‘nalishlari bo‘yicha dori vositasi (mg dozada) Preparat darajasidagi ta’sir, AUK, SMaks, Sminning o‘rtacha foiz o‘zgarishi Tenofovirdan 300 mg fumarat bilan bir vaqtda disoproksil yuborish bo‘yicha tavsiya

INFEKSIYAGA QARSHI

Antiretrovirus

Proteaza ingibitorlari

Atazanavir/ritonavir (300 kvart kuniga/100 kvart kuniga/300 kvart kuniga) Atazanavir: AUC ↓ 25% SMaks ↓ 28% Smin ↓ 26% Tenofovir: AUC ↑ 37% SMaks ↑ 34% Smin ↑ 29% Dozani o‘zgartirish tavsiya etilmaydi. Tenofovirning yuqori ta’siri tenofovir bilan bog‘liq salbiy holatlarni, shu jumladan buyrak kasalliklarini kuchaytirishi mumkin. Buyrak faoliyatini diqqat bilan kuzatib borish kerak.

Lopinavir/ritonavir (400 kuniga ikki marta/100 kuniga ikki marta/300 kuniga to‘rt marta) Lopinavir/ritonavirning FK ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’siri yo‘q. Tenofovir: AUC ↑ 32% SMaks ↔ Smin ↑ 51% Dozani o‘zgartirish tavsiya etilmaydi. Tenofovirning yuqori ta’siri tenofovir bilan bog‘liq salbiy holatlarni, shu jumladan buyrak kasalliklarini kuchaytirishi mumkin. Buyrak faoliyatini diqqat bilan kuzatib borish kerak.

Darunavir/ritonavir (300/100 kuniga ikki marta/300 kuniga to‘rt marta) Daranavir/ritonavirning FK ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’siri yo‘q. Tenofovir: AUC ↑ 22% Smin ↑ 37% Dozani o‘zgartirish tavsiya etilmaydi. Tenofovirning yuqori ta’siri tenofovir bilan bog‘liq salbiy holatlarni, shu jumladan buyrak kasalliklarini kuchaytirishi mumkin. Buyrak faoliyatini diqqat bilan kuzatib borish kerak.

Teskari transkriptazaning nukleozid ingibitorlari (teskari transkriptazaning nukleozid ingibitorlari - NIOT)

Didanozin Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qo‘llash didanozinning tizimli ta’sirining 40-60% ga oshishiga olib keladi, bu esa didanozin bilan bog‘liq noxush hodisalar xavfini oshirishi mumkin. Pankreatit va laktoatsidozning kam uchraydigan, ba’zan o‘lim bilan tugaydigan holatlari qayd etilgan. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni kuniga 400 mg dozada bir vaqtda qo‘llash CD4 hujayralari sonining sezilarli darajada kamayishi bilan bog‘liq edi, ehtimol fosforillangan (ya’ni faol) didanozinni oshiruvchi hujayralararo o‘zaro ta’sir tufayli. Tenofovir dizoproksil fumarat bilan birgalikda qo‘llaniladigan didanozinning kamaytirilgan dozasi (250 mg) OIV-1 infeksiyasini davolash uchun o‘rganilgan bir nechta kombinatsiyalarda virusologik jihatdan muvaffaqiyatsiz davolashning yuqori chastotasi haqidagi xabarlar bilan bog‘liq edi. Tenofovir dizoproksil fumarat va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Adefovir dipivoksil AUK ↔ SMaks ↔ Tenofovir disoproksil fumaratni adefovir dipivoksil bilan bir vaqtda yuborish mumkin emas.

Entekavir AUK ↔ SMaks ↔ Tenofovir disoproksil fumarat entekavir bilan bir vaqtda yuborilganda klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar kuzatilmadi.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Saqlash shartlari

25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda, zich yopilgan idishda saqlanadi.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Qadoq

Konteynerda 30 yoki 100 ta tabletka; karton qutida 1 ta konteyner.

Ta’til toifasi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

GETERO LABZ LIMITED.

Manzil: Yunit-III, Formulashnz Zabor No 22-110 IDA, Jidimetla, Haydarobod 500 055, (Andra Pradesh), Hindiston.