Torpezil

Tarkib

1 tabletka tarkibida: donepzil 5 yoki 10 mg.

Dori shakli

Tabletkalar.

Farmakologik guruh

Xolinomimetiklar, shu jumladan antixolinesteraz vositalar. Demensiyani davolash uchun vositalar, xolinesteraza ingibitori.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Donepezil bosh miyada xolinesterazaning asosiy ustun turi bo‘lgan atsetilxolinesterazaning selektiv va qaytar ingibitori hisoblanadi. Donepezil bu fermentni asosan MATdan tashqarida joylashgan ferment - butirilxolinesterazaga qaraganda 1000 martadan ko‘proq ingibirlaydi.

Muvozanat holatida bir marta 5 yoki 10 mg qabul qilish xolinesteraza faolligini (eritrotsitlar membranasi modelida baholanadi) mos ravishda 63,6 va 77,3% ga pasayishi bilan birga keladi. Donepezil gidroxloridning eritrotsitlar xolinesteraza faolligini susaytirish qobiliyati kognitiv funksiya o‘zgarishlarini baholash uchun sezgir vosita bo‘lgan ADAS-Cog shkalasi bo‘yicha natijalar o‘zgarishi bilan bog‘liq. Donepezil gidroxloridning hamroh nevrologik o‘zgarishlar kechishini o‘zgartirish qobiliyati o‘rganilmagan. Shunday qilib, donepezil kasallikning rivojlanishiga ta’sir qiladi deb hisoblash mumkin emas.

Donepezilning samaradorligi to‘rtta platsebo-nazoratli sinovda, ikkita olti oylik va ikkita bir yillik sinovda o‘rganildi.

Olti oylik klinik sinovda tahlil donepezilni yuborish tugagandan so‘ng uchta samaradorlik mezonini qo‘llagan holda amalga oshirildi. ADAS-cog shkalasi (kognitiv funksiya ko‘rsatkichi); bemorni parvarish qiluvchi shaxslardan olingan intervyu va ma’lumotlar asosida o‘zgarishlar to‘g‘risida klinitsistning taassurotlari shkalasi (funksiyaning umumiy darajasi ko‘rsatkichi); demensiyani baholash klinik shkalasining kundalik faollik kichik shkalasi (bemorning jamiyat hayotida ishtirok etish, uy ishlarini bajarish, sevimli ishlarini bajarish, o‘ziga xizmat ko‘rsatish qobiliyati ko‘rsatkichi) qo‘llanildi.

Quyida ko‘rsatilgan mezonlarga erishgan bemorlar davolanishga javob bergan deb hisoblandi. Javob ADAS-Cog shkalasi bo‘yicha yaxshilanish, kamida 4 punktga, CIBIS shkalasi bo‘yicha yomonlashishning yo‘qligi, demensiyani baholash klinik shkalasining kunlik faollik kichik shkalasi bo‘yicha yomonlashishning yo‘qligi.

Donepezil gidroxlorid davolanishga javob bergan deb topilgan bemorlar foizining dozaga bog‘liq, statistik jihatdan sezilarli o‘sishiga olib keldi.

Farmakokinetika

So‘rilish. Qon plazmasidagi donepezilning Cmax ko‘rsatkichi og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng taxminan 3-4 soat o‘tgach erishiladi. T1/2 taxminan 70 soatni tashkil etadi va bir martalik dozalarni tizimli qo‘llash muvozanat holatiga olib keladi, bu esa terapiya boshlanganidan keyin 3 hafta ichida erishiladi. Muvozanat holatida доноpezilning plazmadagi konsentratsiyasi va tegishli farmakodinamik faolligi kun davomida biroz o‘zgaradi. Ovqat qabul qilish donepezilning so‘rilishiga ta’sir qilmaydi.

Taqsimot. Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 95%. 6-O-desmetildonepezil faol metabolitining plazma oqsillari bilan bog‘liqligi noma’lum.

To‘qimalarda donepezilning taqsimlanishi maxsus o‘rganilmagan. Sog‘lom erkak ko‘ngillilar ishtirokidagi bir tadqiqotda 5 mg nishonlangan 14S-donepezil gidroxloridning bir martalik dozasi yuborilgandan so‘ng, yuborilgandan 240 soat o‘tgach, organizmda dozaning taxminan 28% aniqlangani aniqlandi. Bu donepezil va/yoki uning metabolitlari organizmda 10 kundan ortiq saqlanishi mumkinligini ko‘rsatadi.

Biotransformatsiya/chiqarish. Donepezil buyraklar orqali ham o‘zgarmagan holda, ham sitoxrom R450 fermentlari tomonidan hosil qilingan ko‘plab metabolitlar shaklida chiqariladi, ularning barchasi ham aniqlanmagan. Belgilangan 14S-donepezil gidroxloridning 5 mg dozasi bir marta yuborilgandan so‘ng, plazmadagi o‘zgarmas donepezil konsentratsiyasi qabul qilingan dozaning 30% ini, 6-O-desmetildonepezil 11% (donepezil gidroxloridga o‘xshash faollikka ega bo‘lgan yagona metabolit), donepezil-sis-N-oksid 9%, 5-O-desmetildonepezil 7% va kon’yugat glyukuronid 5-O-desmetildonepezil 3% ni tashkil etdi. Kiritilgan dozaning taxminan 57% siydikda (17% o‘zgarmagan holda) va 14,5% najasda aniqlandi, shu asosda biotransformatsiya va buyraklar orqali chiqarilishi eliminatsiyaning birlamchi yo‘li ekanligi haqida xulosa chiqarildi. Donepezil va/yoki uning metabolitlarining enterogepatik retsirkulyatsiyasini tasdiqlovchi ma’lumotlar yo‘q.

Donepezilning T1/2 davomiyligi taxminan 70 soatni tashkil etadi.

Jins, etnik mansublik va chekish plazmadagi donepezil konsentratsiyasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Donepezilning farmakokinetikasi na sog‘lom keksalarda, na Alsgeymer tipidagi demensiya yoki qon-tomir demensiyasi bo‘lgan bemorlarda rasman o‘rganilmagan. Biroq, ushbu bemorlarning qon plazmasida donepezilning o‘rtacha konsentratsiyasi sog‘lom ko‘ngillilarda aniqlangan konsentratsiyaga mos keldi.

Jigar faoliyatining yengil yoki o‘rtacha buzilishlari bo‘lgan bemorlarda qon plazmasida donepezilning muvozanat konsentratsiyasi oshishi mumkin.

Ko‘rsatmalar

Kattalarda, shu jumladan keksalarda Altsgeymer kasalligida demensiya (yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi) (simptomatik davolash).

Yengil va o‘rta darajadagi Alsgeymer tipidagi demensiyani simptomatik davolash.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichishga, kechqurun (to‘g‘ridan-to‘g‘ri uyqudan oldin); boshlang‘ich dozada 5 mg sutkasiga 1 marta 1 oy davomida; keyinchalik zarurat tug‘ilganda dozani sutkasiga 1 marta 10 mg gacha oshirish mumkin. Maksimal tavsiya etilgan sutkalik doza 10 mg. Qo‘llab-quvvatlovchi terapiyani terapevtik samara saqlanib qolguncha davom ettirish mumkin.

Ichkariga, kechqurun, yotishdan oldin.

Kattalar/keksa bemorlar. Davolash 5 mg dan kuniga 1 marta qabul qilishdan boshlanadi va Css donepezilga erishish va terapiyaning erta klinik ta’sirini baholash uchun kamida 4 hafta davom ettiriladi.

1 oydan so‘ng Torpezil® preparatining dozasini maksimal tavsiya etilgan sutkalik dozasigacha oshirish mumkin - kuniga 1 marta 10 mg. Klinik tadqiqotlarda sutkasiga 10 mg dan yuqori dozalar o‘rganilmagan.

Davolashni Alsgeymer tipidagi demensiyani tashxislash va davolashda tajribaga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida boshlash va o‘tkazish lozim. Tashxis qabul qilingan tavsiyalarga asoslanishi kerak, masalan, DSM IV, XKT 10.

Donepezil bilan davolashni faqat preparatni muntazam ravishda qabul qilishni kuzatib turishga qodir bo‘lgan bemorga qarovchi shaxslar mavjud bo‘lgandagina boshlash mumkin.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiyani muntazam ravishda baholanishi kerak bo‘lgan terapevtik ta’sir saqlanib qolguncha davom ettirish mumkin. Terapevtik samara bo‘lmaganda, davolashni bekor qilish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim.

Buyrak va jigar faoliyatining buzilishi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar davolash sxemasini o‘zgartirishga muhtoj emas, chunki bu holat donepezil klirensiga ta’sir qilmaydi.

Jigar faoliyatining yengil yoki o‘rtacha buzilishida ekspozitsiyaning oshishi mumkinligi sababli, dozani oshirishni individual chidamlilikni hisobga olgan holda amalga oshirish lozim. Jigar faoliyatining og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llash to‘g‘risida ma’lumotlar yo‘q.

Bolalar va o‘smirlar. Torpezil® preparati bolalar va o‘smirlarni davolash uchun mo‘ljallanmagan.

Nojo‘ya ta’sirlari

Eng ko‘p uchraydigan noxush holatlar diareya, mushaklar tortishishi, charchoq, ko‘ngil aynishi, qusish va uyqusizlikdir. Shuningdek, bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, og‘riq hissi, baxtsiz hodisalar va shamollash haqida xabar berilgan. Ko‘p hollarda bu hodisalar o‘tib ketadi va preparatni yuborishni to‘xtatishni talab qilmaydi. Chastotasiga qarab nojo‘ya ta’sirlar quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 ≤1/10); kamdan-kam (≥1/1000 ≤1/100); kamdan-kam (≥1/10000 ≤1/1000); juda kamdan-kam (≤1/10000) yoki noma’lum chastota bilan kuzatiladigan (mavjud ma’lumotlar bo‘yicha baholash mumkin emas).

Infeksiyalar va parazitar kasalliklar: ko‘pincha tumov.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: ko‘pincha anoreksiya.

Ruhiy buzilishlar: tez-tez gallyutsinatsiyalar**, qo‘zg‘alish**, tajovuzkor xatti-harakatlar**, g‘ayritabiiy tushlar, dahshatli tushlar**.

Asab tizimi tomonidan: ko‘pincha hushdan ketish*, bosh aylanishi, uyqusizlik; kamdan-kam hollarda talvasali tutqanoqlar*, kamdan-kam hollarda ekstrapiramidal simptomlar; juda kam hollarda xavfli neyroleptik sindrom.

Yurak tomonidan: kamdan-kam bradikardiya; kamdan-kam sinoatrial blokada, AV blokada.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan: juda tez-tez diareya, ko‘ngil aynishi; tez-tez qusish, dispepsiya; kamdan-kam hollarda oshqozon-ichak traktidan qon ketishi, oshqozon va o‘n ikki barmoqli ichak yaralari.

Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan: kamdan-kam hollarda jigar faoliyatining buzilishi, shu jumladan gepatit***.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: ko‘pincha toshma toshadi, teri qichishadi.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: ko‘pincha mushak spazmlari; juda kam hollarda rabdomioliz****.

Buyrak va siydik yo‘llari tomonidan: ko‘pincha siydik tuta olmaslik.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar: juda tez-tez bosh og‘rig‘i; tez-tez charchash, og‘riq.

Laboratoriya va instrumental tekshiruv natijalariga ta’siri: ko‘pincha qon zardobida mushak kreatinkinazasi konsentratsiyasining biroz oshishi.

Jarohatlar, zaharlanishlar va muolaja asoratlari: ko‘pincha baxtsiz hodisa.

* Hushdan ketish yoki tutqanoq xurujlari bo‘lgan bemorlarni tekshirishda yurak blokadasi yoki uzoq muddatli sinus pauzalari ehtimolini hisobga olish kerak.

Gallyutsinatsiyalar, qo‘zg‘alish va tajovuzkor xatti-harakatlar, g‘ayritabiiy tushlar va qo‘rqinchli tushlarning xabar qilingan holatlarida bu ko‘rinishlar dozani kamaytirgandan yoki preparatni bekor qilgandan so‘ng to‘xtadi.

*** Etiologiyasi aniqlanmagan jigar faoliyati buzilishida Torpezil® preparatini bekor qilish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim.

**** Xavfli neyroleptik sindromdan qat’i nazar, donepezilni qabul qilishni boshlash yoki dozani oshirish bilan chambarchas bog‘liq holda rivojlangan rabdomioliz haqida xabarlar kelib tushdi.

Nojo‘ya ta’sirlar haqida xabarlar

Dori vositasining taxmin qilinayotgan nojo‘ya ta’sirlari to‘g‘risidagi ma’lumotlarni taqdim etish juda muhim bo‘lib, dori vositalarining xavf/foyda nisbatini uzluksiz monitoring qilish imkonini beradi. Tibbiyot xodimlari har qanday taxmin qilingan salbiy reaksiyalar haqida yo‘riqnoma oxirida ko‘rsatilgan kontaktlar orqali, shuningdek, milliy ma’lumot yig‘ish tizimi orqali ma’lumot berishlari kerak.

Qarshi ko‘rsatmalar

Yuqori sezuvchanlik (shu jumladan piperidinning boshqa hosilalariga), homiladorlik, bolalik davri. Yuqori sezuvchanlik (shu jumladan piperedin hosilalariga) va yordamchi moddalarning istalganiga. 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar (klinik ma’lumotlar yo‘qligi sababli).

Ko‘ngil aynishi, qusish, oshqozon-ichak traktining dispeptik buzilishlari, diareya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, charchash, uyqusizlik, talvasalar, hushdan ketish, bradikardiya, sinoatrial va AV blokada, qon zardobidagi kreatinkinaza fraksiyasining oshishi.

Dozani oshirib yuborish

Mavjud hisob-kitoblarga ko‘ra, sichqonlar va kalamushlarda bir marta ichga qabul qilingandan so‘ng donepezil gidroxloridning o‘limga olib keladigan dozasining medianasi mos ravishda 45 va 32 mg/kg ga teng, bu inson uchun tavsiya etilgan maksimal dozadan taxminan 225 va 160 marta yuqori. Hayvonlarda xolinergik tizimni rag‘batlantirishning dozaga bog‘liq belgilari kuzatildi, ular qatoriga spontan harakatchanlikning pasayishi, tananing yuztuban holati, gandiraklab yurish, ko‘z yoshi oqishi, klonik tutqanoqlar, nafas olishning susayishi, so‘lak oqishi, mioz, fasikulyatsiyalar va tana yuzasi haroratining pasayishi kiradi.

Belgilari: Xolinesteraza ingibitorlarining dozasini oshirib yuborish kuchli ko‘ngil aynishi, qusish, so‘lak oqishi, terlash, bradikardiya, gipotenziya, nafas qisilishi, kollaps va talvasalar bilan tavsiflanuvchi xolinergik krizga olib kelishi mumkin. Mushaklar kuchsizligi kuchayishi mumkin, bu esa nafas mushaklari shikastlanganda o‘limga olib kelishi mumkin.

Davolash: dozani oshirib yuborishning har qanday holatida bo‘lgani kabi, umumiy qo‘llab-quvvatlovchi davolashni tayinlash lozim. Uchlamchi antixolinergik preparatlar, masalan, atropin, Torpezil® preparatining dozasi oshirib yuborilganda antidot sifatida qo‘llanilishi mumkin. Atropin sulfatni ta’sirga erishilgunga qadar ortib boruvchi dozalarda vena ichiga yuborish tavsiya etiladi: avval vena ichiga 1-2 mg/kg yuboriladi, so‘ngra klinik natijaga qarab qo‘shimcha dozalar beriladi. Boshqa xolinomimetiklar to‘rtlamchi antixolinergik preparatlar, masalan, glikopirrolat bilan birga yuborilganda AB va YUQSning atipik reaksiyalari qayd etildi. Donepezil gidroxlorid va/yoki uning metabolitlarini dializ (gemodializ, peritoneal dializ yoki gemofiltratsiya) yordamida chiqarib yuborish mumkinligi noma’lum.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Sitoxrom P450 ingibitorlari (ketokonazol, xinidin) biotransformatsiyani oshiradi (bo‘g‘adi), induktorlar (rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, alkogol) esa qondagi miqdorini pasaytiradi. Ta’siri boshqa antixolinesteraz vositalar, xolinomimetiklar bilan kutilmaganda oshadi, xolinoblokatorlar bilan susayadi.

Donepezil va/yoki uning metabolizmi mahsulotlari teofillin, varfarin, simetidin, digoksin metabolizmini susaytirmaydi. Digoksin yoki simetidinni bir vaqtda qabul qilish donepezil metabolizmiga ta’sir qilmaydi.

In vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, donepezil metabolizmida sitoxrom R450 CYP3A4 va kamroq darajada CYP2D6 izofermentlari ishtirok etadi.

CYP3A4 va CYP2D6 ingibitorlari bo‘lgan ketokonazol va xinidin mos ravishda donepezil metabolizmini susaytiradi. Shu sababli, bu va boshqa CYP3A4 ingibitorlari, masalan, itrakonazol va eritromitsin hamda fluoksetin kabi CYP2D6 ingibitorlari donepezil metabolizmini ingibirlashi mumkin. Sog‘lom ko‘ngillilarda ketokonazol donepezilning o‘rtacha konsentratsiyasini taxminan 30% ga oshirdi.

Rifampitsin, fenitoin, karbamazepin va etanol kabi ferment induktorlari donepezil darajasini pasaytirishi mumkin. Bunday ingibirlovchi yoki indutsirlovchi ta’sirning darajasi noma’lum bo‘lganligi sababli, bunday vositalarni donepezil bilan birgalikda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Donepezil antixolinergik faollikka ega bo‘lgan preparatlarning ta’siriga ta’sir ko‘rsatadi. Bundan tashqari, donepezil bir vaqtda qo‘llanganda yurak o‘tkazuvchanligiga ta’sir etuvchi suksinilxolin, boshqa miorelaksantlar yoki xolinergik retseptorlar agonistlari va beta-adrenoblokatorlar ta’sirini kuchaytirishi mumkin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar 5 mg, 10 mg N30 (3x10), N100 (10x10) (blisterlar).

Saqlash shartlari

Harorat +25°C dan oshmaganda. Muzlatmang. ° Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang!

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Torrent Pharmaceuticals Ltd, Hindiston.