Keppra tabletkalari 250 mg №10 (blister)

250 мг ли 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: леветирацетам - 250 мг;

ёрдамчи моддалар: 10,750 мг натрий кроскармеллоза, 2,500 мг макрогол 6000, 5,188 мг сувсиз коллоид кремний диоксиди, 0,313 мг магний стеарати, 8,063 мг Опадрай 85F20694 мовий бўёвчиси [поливинил спирти, титан диоксиди (Е171), индигокармин бўёвчиси (Е132), Макрогол/ПЭГ3350, тальк, FD&C #2 мовий/индиго кармин алюминий пигменти (Е132)].

500 мг ли 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: леветирацетам - 500 мг;

ёрдамчи моддалар: 21,500 мг натрий кроскармеллоза, 5000 мг макрогол 6000, 10,375 мг сувсиз коллоид кремний диоксиди, 0,625 мг магний стеарати, 16,125 мг Опадрай 85F32004 сариқ бўёвчиси [поливинил спирти, титан диоксиди (Е171), Макрогол/ПЭГ3350, тальк, темир II оксиди (Е172)].

1000 мг ли 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: леветирацетам - 1000 мг;

ёрдамчи моддалар: 43,000 мг натрий кроскармеллоза, 10,000 мг макрогол 6000, 20,750 мг сувсиз коллоид кремний диоксиди, 1,250 мг магний стеарати, 32,250 мг Опадрай 85F18422 оқ бўёвчиси [поливинил спирти, титан диоксиди (Е171), Макрогол/ПЭГ3350, тальк].

250 мг ли таблеткалар

Мовий рангли, бир томонида бўлиш учун рискаси, “uсb” ва “250” гравировкаси бўлган, узунчоқ шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

500 мг ли таблеткалар

Сариқ рангли, бир томонида бўлиш учун рискаси, “uсb” ва “500” гравировкаси бўлган, узунчоқ шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

1000 мг ли таблеткалар

Оқ рангли, бир томонида бўлиш учун рискаси, “uсb” ва “500” гравировкаси бўлган, узунчоқ шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Тутқаноққа қарши восита, бошқа тутқаноққа қарши воситалар. АТХ коди: N03AX14.

Фармакодимикаси

Таъсир механизми

Леветирацетам - Кеппра® препаратининг таъсир этувчи моддаси бўлиб, пирролидонни ҳосиласи (α-этил-2-оксо-1-пиррилидин-ацетамиднинг S-энантиомери) ҳисобланади, кимёвий тузилиши бўйича тутқанокка қарши маълум дори воситалардан фарқ қилади.

Леветирацетамнинг таъсир механизми охиригача ўрганилмаган. In vitro ва in vivo шароитларда ўтказилган экспериментларнинг маълумотлари асосида, леветирацетам ҳужайраларнинг асосий хусусиятлари ва нормал нейротрансмиссияни ўзгартирмайди деб тахмин қилишга имкон яратади.

In vitro шароитларда ўтказилган тадқиқотларда, леветирацетам нейрон ҳужайралари ичидаги Ca2+ даражасига N-туридаги Ca2+ каналларни қисман тормозлаш йўли билан ва нейрон ҳужайралари ичидаги кальций депосидан Ca2+ ионларини ажралиб чиқишини камайтириш йўли билан таъсир қилиши кўрсатилган. Қўшимча равишда у, рух ва β-карболинлар томонидан чақирилган ГАМК ва глицинга боғлиқ каналларни сусайишини қисман бартараф этади. Бундан ташқари, in vitro шароитларда ўтказилган тадқиқотлар леветирацетам кемирувчиларнинг бош мия тўқимасидаги айрим соҳалар билан боғланишини кўрсатади. Бу соҳа, пуфакчаларни қўшилиш жараёни ва нейротансмиттерларни экзоцитозига жалб қилиниши тахмин қилинган синаптик везикулаларнинг 2А оқсили ҳисобланади. Синаптик везикулаларидаги 2А оқсили билан боғланадиган леветирацетам ва унга яқин аналоглар сичқонларда тутқаноқнинг аудоген моделида тиришишга қарши фаолликни намоён қилади. Бу маълумотлар, леветирацетам синаптик везикулаларидаги 2А оқсили ўртасидаги қайд этилган ўзаро таъсир дори препаратининг тутқаноққа қарши таъсир механизмида ўз ҳиссасини қўшади деб тахмин қилишга имкон беради.

Фармакодинамик самаралари

Леветирацетам парциал ва бирламчи тарқоқ тиришишлар келтириб чиқарилган ҳайвонларда тутқаноқ моделларининг кенг диапазонида тиришишларни юз беришига олиб келмай, тутқаноқ ҳуружларидан ҳимояни таъминлайди. Леветирацетамнинг асосий метаболити фаол эмас.

Одамда препаратнинг ҳам фокал, ҳам тарқоқ тутқаноқ хуружларига (тутқаноқсимон кўринишлар/фотопароксизмал жавоб) нисбатан фаоллиги леветирацетамнинг фармакологик профилининг кенг доирасини тасдиқлайди.

Фармакокинетикаси

Леветирацетам яхши эрувчанлик ва ўтувчанликка эга бўлган бирикма ҳисобланади. Фармакокинетик хусусияти индивидуал ва шахслараро ўзгарувчанликка эга бўлган тўғри пропорционал характер касб этади. Кўп марта қўллангандан сўнг клиренсни ўзгариши юз бермайди. Леветирацетамнинг вақтга боғлиқ бўлмаган фармакокинетик профили препаратни 4 кун давомида 1500 мг дозада суткада икки марта вена ичига инфузия кўринишида юборилгандан сўнг ҳам тасдиқланган.

Жинс, ирқ ёки суткадаги вақтга боғлиқ бўлган бирон-бир кўрсаткичларнинг ўзгарувчанлик белгилари аниқланмаган. Фармакокинетик профили тутқаноғи бўлган пациентларда ва соғлом кўнгиллиларда бир хил бўлган.

Тана вазнига мг/кг да ифодаланган дозани ичга қабул қилингандан кейин леветирацетамни тўлиқ ва бир текис сўрилиши туфайли, унинг плазмадаги концентрациясини прогноз қилиш мумкин. Шунинг учун левитрацетамнинг плазмадаги концентрациясини назорат қилиш зарурати йўқ. Катталар ва болаларда леветирацетамнинг плазма ва сўлакдаги концентрацияси ўртасида ишончли корреляция борлиги кўрсатилган (сўлак/плазмадаги нисбати ичга қабул қилинандан сўнг 4 соатдан кейин ичга қабул қилиш учун таблетка ва ичга қабул қилиш учун эритма учун тахминан 1-1,7 чегарасида ўзгариб туради).

Фармакокинетик профили перорал қўллангандан сўнг баҳоланган.

100 мл мос келувчи эритувчида эритилган ва вена ичига 15 минут давомида юборилган леветирацетамнинг 1500 мг бир марталик дозаси, таблеткалар кўринишида 500 мг дан кунига 3 марта ичга қабул қилинган леветирацетамнинг 1500 мг га биоэквивалентдир.

0,9% ли натрий хлориди эритмасининг 100 мл да эритилган ва вена ичига 15 минут давомида юборилган 4000 мг гача бўлган дозаларда ва 0,9% ли натрий хлорид эритмасининг 100 мл да эритилган ва вена ичига 5 минут давомида инфузия кўринишида юборилган 2500 мг гача бўлган дозаларда вена ичига қўллашни баҳолаш ўтказилган. Фармакокинетик профили ва хавфсизлик профили препаратнинг хавфсизлиги бўйича бирон-бир муаммони аниқламаган.

Сўрилиши

Ичга қабул қилингандан сўнг леветирацетам тез сўрилади. Ичга қабул қилингандан сўнг мутлоқ биокираолишлиги 100% га яқин.

Плазмада максимал концентрациясига (Сmax) леветирацетам перорал қабул қилингандан сўнг 1,3 соатдан кейин эришилади. Мувозанатли ҳолатга препарат суткада икки марта ичга қабул қилинганида 2 суткадан кейин эришилади.

1000 мг дозани бир марта қабул қилинганидан ва 1000 мг дозада суткада икки марта такроран қабул қилингандан сўнг максимал концентрацияси (Сmax) мувофиқ равишда 31 мкг/мл ва 43 мкг/мл ни ташкил этади. ташкил этади.

Сўрилиш даражаси овқатланишга ва дозага боғлиқ эмас.

Тақсимланиши

Одам организмидаги тўқималарига леветирацетамни тақсимланиши юзасидан маълумотлар йўқ.

Леветирацетам ҳам ва унинг асосий метаболити ҳам плазма оқсиллари билан суст (<10%) боғланади. Тақсимланиш ҳажми (Vd) тахминан 0,5-0,7 л/кг ни ташкил этади, бу одам организмидаги сув ҳажмига тахминан мос келади.

17 кўнгиллиларга препарат 1500 мг дозада вена ичига 15 минут давомида бир марта юборилгандан сўнг плазмада максимал концентрацияси (Сmax) 51±19 мкг/мл (ўртача арифметик қиймати ± стандарт силжиши) кузатилган.

Метаболизми

Леветирацетам одам организмида фаол метаболизмга учрамайди. Асосий метаболик йўли (дозанинг 24%) - ацетамид гуруҳининг ферментатив гидролизидир. Бирламчи метаболити - ucb L057 ни ҳосил бўлиши жигарнинг цитохром Р450 изоферментларининг иштирокисиз юз беради. Ацетамид гуруҳини гидролизи кўпчилик тўқималарда, шу жумладан қон ҳужайраларида юз беради. Ucb L057 метаболити фармакологик жихатдан фаол эмас.

Шунингдек иккита иккинчи даражали метаболити аниқланган. Биринчиси - пирролидон ҳалқасини гидроксилланиш (дозасининг 1,6%), ҳисобига, иккинчиси - пирролидон ҳалқасини узилиши (дозасининг 0,9%) йўли билан ҳосил бўлади.

Бошқа номаълум компонентлари дозанинг бор йўғи 0,6% ни ташкил этади холос.

In vivo шароитларда ҳам леветирацетамнинг, ҳам унинг асосий метаболитининг энантиомер ўзаро айланиши белгилари аниқланмаган.

In vitro шароитларда леветирацетам ва унинг метаболити цитохром Р450 нинг ўта муҳим изоферментларини (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ва 1А2), глюкуронилтрансфераза (UGT1A1 ва UGT1A6) ва одам жигари эпоксид гидроксилазасини ингибиция қилишини намойиш этмаган. Бундан ташқари, леветирацетам in vitro шароитларда вальпроат кислотасини глюкуронизация бўлишига таъсир қилмайди.

Одам гепатоцитлари культурасида леветирацетам CYP1A2, SULT1E1 ёки UGT1A1 изоферментларнинг фаоллигига деярли таъсир кўрсатмаган. Леветирацетам CYP2B6 ва CYP3A4 изоферментларининг фаоллигини ўртача индукция қилган. In vitro шароитидаги ушбу тадқиқотларнинг маълумотлари ва in vivo шароитларда перорал контрацептивлар, дигоксин ва варфарин билан дориларнинг ўзаро таъсири тўғрисидаги маълумотлар, табиий шароитларда ферментларнинг хеч қандай аҳамиятли индукцияси кутилмаслигини кўрсатади. Шунинг учун, леветирацетамни бошқа моддалар билан ўзаро таъсирини бўлиши, ёки аксинча бўлмаслик эхтимоли кам.

Чиқарилиши

Катта одамларда қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври (Т1/2) 7±1 соатни ташкил этган ва препаратнинг дозаси, юбориш усули ва кўп марта қўлланишига қараб ўзгармаган. Умумий клиренсининг ўртача катталиги минутига 0,96 мл/кг ни ташкил этади.

Сийдик билан чиқарилиши асосий чиқарилиш йўли ҳисобланиб, унинг улушига препаратнинг дозасини 95% тўғри келган (қабул қилинган дозанинг тахминан 93% 48 соат давомида чиқарилган). Ичак орқали дозанинг фақат 0,3% гина чиқарилади.

Леветирацетам ва унинг бирламчи метаболитининг сийдик билан умумий чиқарилиши биринчи 48 соат давомида дозанинг мувофиқ равишда 66% ва 24% ни ташкил этади.

Леветирацетам ва унинг метаболити ucb L057 нинг буйрак клиренси мувофиқ равишда 0,6 ва 4,2 мл/мин/кг ни ташкил этади, бу, леветирацетамни буйрак калавалари фильтрацияси орқали чиқарилиши ва кейинчалик буйрак найчалари орқали қайта сўрилишини, унинг асосий метаболити эса калавалар фильтрациясига қўшимча равишда, буйрак найчалари орқали фаол секрецияси орқали чиқарилишини намойиш этади. Леветирацетамни чиқарилиши ва креатинин клиренси ўрасида корреляция мавжуд.

Алоҳида пациентлар гуруҳи

Болалар

Болалар (4-12 ёшли болалар)

Тутқаноқ билан хасталанган болаларда (6-12 ёш) ичга (тана вазнига 20 мг/кг дозада) бир марта қабул қилингандан сўнг препаратнинг ярим чиқарилиш даври 6 соатни ташкил этади. Тутқаноғи бўлган катталарга нисбатан, болаларда леветирацетамнинг тахминий клиренси тана вазнига тузатиш киритилган ҳолда тахминан 30% га юқори бўлган.

Тутқаноғи бўлган болаларда (4-12 ёш) препарат ичга кўп марта қабул қилингандан сўнг (суткада 20-60 мг/кг дозаларда) леветирацетам тез сўрилган. Плазмадаги максимал концентрациясига (Сmax) препарат қабул қилингандан сўнг 0,5-1,0 соатдан кейин эришилган. Плазмада максимал концентрацияси ва концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдонни дозасига пропорционал ва бир текис ошиши аниқланган. Ярим чиқарилиш даври тахминан 5 соатга тенг бўлган. Тахминий клиренси минутига 1,1 мл/кг ни ташкил этган.

Янги туғилган чақалоқлар ва болалар (1 ойликдан 4 ёшгача бўлган болалар)

Тутқаноғи бўлган болаларга (1 ойликдан 4 ёшгача бўлган болалар), ичга қабул қилиш учун 100 мг/мл дозада эритма дори шаклида (20 мг/кг дозада) бир марта қабул қилингандан сўнг, леветирацетам тез сўрилган ва плазмадаги максимал концентрациясига қабул қилингандан сўнг тахминан 1 соатдан кейин эришилган. Фармакокинетик маълумотлар препаратнинг ярим чиқарилиш даври катталардагига (7,2 соат) нисбатан қисқароқ (5,3 соат) ва умумий клиренси эса катталардагига (0,96 мл/мин/кг) нисбатан тезроқ (1,5 мл/мин/кг) эканлигидан далолат беради.

1 ойликдан 16 ёшгача бўлган пациентларда ўтказилган популяцион фармакокинетик тахлил, умумий клиренси тана вазни (тана вазни ошиши билан клиренси ҳам ошади) ва тақсимланиши хажмига бевосита боғлиқ бўлишини намойиш этади. Пациентнинг ёши хар иккала кўрсаткичга таъсир ҳам қилади. Бу самара гўдакларда яққол бўлган ва ёш ўтгани сайин пасайиб, 4 ёшларга келиб ахамиятсиз даражада бўлган.

Популяцион фармакокинетик тахлилнинг ҳар иккала ҳолатида ҳам, жигар ферментларини индукция қилувчи тутқаноққа қарши препаратлар билан бирга қўлланганда леветирацетамнинг тахминий клиренсини тахминан 20% га ошиши аниқланган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 40% га ошади ва 10-11 соатни ташкил этади. Бу ушбу пациентлар гуруҳида буйрак функциясини бузилиши билан боғлиқдир.

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Леветирацетамнинг, хам унинг бирламчи метаболитининг аниқланган умумий клиренси креатинин клиренси билан мос келади. Шу боисдан, буйрак функциясининг ўртача ва оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда креатинин клиренсига қараб, леветирацетамнинг суткалик бир маромда тутиб турувчи дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади.

Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичида анурия ривожланган катта ёшдаги пациентларда ярим чиқарилиш даври диализ сеанслари орасидаги даврда ва диализ вақтида мувофиқ равишда 25 ва 3,1 соатни ташкил этган.

4 соатлик диализ сеанси вақтида леветирацетамнинг фракцион чиқарилиши 51% ни ташкил этган.

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар функциясини енгил ва ўртача даражадаги бузилиши бўлган пациентларда леветирацетамнинг клиренсини ахамиятли ўзгариши кузатилмайди.

Жигар функциясини оғир даражада бузилиши бўлган бўлган кўпчилик пациентларда буйрак функциясини ёндош бузилиши оқибатида леветирацетамнинг клиренси 50% дан кўпроқ фоизга пасаяди.

Кеппра® препарати монотерапия сифатида:

• илк бор диагностика қилинган тутқаноғи бўлган катталар ва 16 ёшдан ошган ўсмирларда иккиламчи равишда тарқалган ёки усиз кечувчи парциал хуружларни даволаш учун қўлланилади.

Кеппра® препарати қўшимча даволаш таркибида қуйидагиларни:

• тутқаноқ билан хасталанган катталар, ўсмирлар, болалар ва 1 ойликдан ошган янги туғилган чақалоқларда иккиламчи равишда тарқалган ёки усиз кечувчи парициал хуружларни;
• ювенил миоклоник тутқаноқ билан хасталанган катталар ва 12 ёшдан ошган ўсмирларда миоклоник тиришишларни;
• идиопатик тарқоқ тутқаноқ билан хасталанган катталар ва 12 ёшдан ошган ўсмирларда бирламчи тарқоқ тиришиш (тонико-клоник) хуружларини даволаш учун қўлланилади.

Леветирацетам инфузия эритма эритма тайёрлаш учун концентрат шаклида препаратни ичга вақтинчалик қабул қила олмайдиган пациентлар (катталар ва 4 ёшдан катта болалар) учун муқобил дори шакли бўлиб ҳисобланади.

Леветирацетам билан даволаш хам вена ичига юборилиши билан, хам ичга қабул қабул қилиниши билан бошланиши мумкин. Препаратни ичга қабул қилишдан вена ичига юборишга ўтиш ва аксинча, препаратнинг дозасини танламасдан оширилиши мумкин. Умумий суткалик дозани ва юборишлар сонини сақлаб қолиш лозим.

Кеппра® плёнка қобиқ билан қопланган таблеткаларини, овқат қабул қилишдан қатъий назар, етарли миқдордаги суюқлик билан ичга қабул қилиш керак.

Препаратнинг суткалик дозасини бир хил дозаларда икки марта қабул қилишга бўлинади.

Катталар

Монотерапия

Катталар ва 16 ёшдан катта ўсмирлар

Тавсия этилган бошланғич доза суткада икки марта 250 мг ни ташкил қилади.

Икки ҳафта давомида дозани бошланғич терапевтик дозагача 500 мг дан суткада икки мартагача ошириш керак. Клиник самарага қараб, кейинчалик доза ҳар икки ҳафтада суткада икки марта 250 мг га оширилиши мумкин.

Максимал суткалик дозаси суткада икки марта 500 мг ни ташкил этади.

Қўшимча даволаш таркибида

Катталар (≥18 ёш) ва тана вазни 50 кг ва ундан ортиқ (12 ёшдан 17 ёшгача) бўлган ўсмирлар

Бошланғич терапевтик доза суткада икки марта 500 мг ни ташкил қилади.

Ушбу дозани даволашнинг биринчи куни қабул қилиш мумкин.

Клиник самарага ва препаратни ўзлаштира олинишига қараб, доза 1500 мг дан суткада икки мартагача оширилиши мумкин. Дозани, ҳам ошириш, ҳам камайтириш томонга ўзгартириш хар икки-тўрт ҳафта давомида суткада икки мартага 500 мг ни ташкил қилиши мумкин.

Болалар

Шифокор препаратни, пациентнинг ёши, тана вазни ва препаратнинг керакли дозасига қараб, энг тўғри келадиган дори шаклида ва дозада буюриши керак.

Препаратнинг таблетка шакли янги туғилган чақалоқлар ва 6 ёшгача бўлган болаларда қўллаш учун мўлжалланмаган. Ушбу гуруҳ пациентларини даволаш учун леветирацетамнинг ичга қабул қилиш учун эритмасини қўллаш афзал ҳисобланади. Бундан ташқари, таблеткаларнинг ҳаммага мос келадиган дозалари тана вазни 25 кг дан кам бўлган болалар, таблеткаларни юта олмайдиган пациентларни бошланғич даволаш учун ёки 250 мг дан паст дозаларда қўллаш учун тўғри келмайди. Юқорида келтирилган барча холатларда леветирацетамни ичга қабул қилиш учун эритма шаклида буюриш керак.

Гўдакларда ва 4 ёшгача бўлган болаларда леветирацетамни инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат шаклида қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Монотерапия

Болаларда ва 16 ёшгача бўлган ўсмирларда леветирацетамни монотерапия кўринишида қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Етарли маълумотлар мавжуд эмас.

Қўшимча даволаш таркибида

6 ойликдан 23 ойликкача бўлган гўдаклар, болалар (2 ёшдан 11 ёшгача) ва тана вазни 50 кг дан кам бўлган ўсмирлар (12 ёшдан 17 ёшгача) да қўшимча даволаш сифатида.

Ичга қабул қилиш учун эритма шаклидаги леветирацетам гўдаклар ва 6 ёшдан кичик бўлган болалар учун афзал дори шакли ҳисобланади.

6 ёш ва ундан катта ёшдаги болалар учун, 250 мг дан бир неча марта юборилмайдиган дозалар учун, бир нечта таблеткаларни қабул қилиш йўли билан дозалаш бўйича тавсияларга амал қилиш имкони бўлмаган ҳолларда ва таблеткаларни юта олмайдиган пациентлар учун 250 мг дан паст дозаларни буюриш учун ичга қабул қилиш учун эритма шаклидаги леветирацетамни буюриш керак.

Тана вазни 50 кг ва ундан ортиқ бўлган болалар учун катталар учун қўлланадиган доза ишлатилади.

Кекса ёшдаги пациентлар

Буйрак функциясини бузилиши бўлган кекса ёшдаги пациентлар учун препаратнинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади.

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Препаратнинг суткалик дозаси буйрак функциясига қараб, индивидуал равишда ҳисобланиши керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Катта ёшдаги пациентлар учун препаратнинг дозасига қуйидаги жадвалдаги кўрсатмаларга мувофиқ тузатиш киритилади. Ушбу дозалаш жадвалидан фойдаланиш учун, пациентнинг креатинин клиренсини (КК) мл/мин да ҳисоблаб баҳолаш талаб этилади.

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар функциясини енгилдан ўртача оғирлик даражасида бузилиши бўлган пациентларга препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Жигар функциясини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда креатинин клиренси буйрак етишмовчилигининг оғирлик даражасини тўлиқ акс эттирмаслиги мумкин. Шунинг учун креатинин клиренси <60 мл/мин/1,73м2 бўлганида суткалик самарани бир маромда тутиб турувчи дозани 50% га пасайтириш тавсия этилади.

Клиник тадқиқотлар ва постмаркетинг кузатиш маълумотлари

Хавфсизлик профилининг қисқача шарҳи

Қуйида келтирилган ножўя реакцияларнинг профили лецетирацетамни қабул қилган, ҳаммаси бўлиб, 3416 нафар пациент иштирокида барча кўрсатмаларини ўрганиш бўйича ўтказилган плацебо назоратли клиник тадқиқотларнинг умумлаштирилган натижаларининг таҳлилига асосланган. Бу маълумотлар леветирацетамни мувофиқ очиқ узайтирилган клиник тадқиқотларда қўлланиши тўғрисидаги, шунингдек постмаркетинг кузатуви жараёнида олинган маълумотлар билан тўлдирилган. Ҳаммасидан кўпроқ қуйидаги ножўя реакциялар - назофарингит, уйқучанлик, бош оғриғи, толиқиш ва бош айланишини ривожланиши тўғрисида хабар берилган. Леветирацетамнинг хавфсизлик профили умуман олганда барча ёш гуруҳларида (катта ёшдаги пациентлар ва пациент болалар) ва тутқаноқнинг ҳар хил турларини даволаш учун қайд этилган кўрсатмалар орасида ўхшаш бўлган.

Қуйида келтирилган ножўя реакциялар MedDRA аъзолар тизими синфи ва учраш тезлигига мувофиқ келтирилган.

Учраш тезлигининг қуйидаги тоифалари ишлатилади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/100000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000), тез-тезлиги номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида баҳолаш мумкин эмас).

Инфекцион ва паразитар касалликлар

Жуда тез-тез: назофарингит

Кам ҳолларда: инфекциялар

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: тромбоцитопения, лейкопения

Кам ҳолларда: панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Иммун тизими томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: эозинофилия ва тизимли ўзгаришлар билан кечувчи дори реакцияси (DRESS-синдром), ўта юқори сезувчанлик (шу жумладан антгионевротик шиш ва анафилаксия).

Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар

Тез-тез: анорексия

Тез-тез эмас: тана вазнини камайиши, тана вазнини ошиши

Кам ҳолларда: гипонатриемия

Рухиятни бузилишлари

Тез-тез: депрессия, адоватлик/тажаввузкорлик, хавотирлик, уйқусизлик, асабийлик/жиззакилик.

Тез-тез эмас: ўз жонига қасд қилишга уринишлари ва ўз жонига қасд қилиш фикрлари, психотик бузилишлар, нормадан фарқ қилувчи ҳулқ-атвор, галлюцинациялар, жиззакилик, онгни чалкашиши, вахима хуружлари, аффектив лабиллик/кайфиятни ўзгарувчанлиги, қўзғалиш.

Кам ҳолларда: ўз жонига қасд қилиш, шахсиятни бузилишлари, фикрлашни бузилишлари.

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: уйқучанлик, бош оғриғи.

Тез-тез: тиришишлар, мувозанатни бузилиши, бош айланиши, тормозланиш, тремор

Тез-тез эмас: амнезия, хотирани бузилиши, координацияни бузилиши/атаксия, парестезиялар, диққатни жамлашни пасайиши

Кам ҳолларда: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия

Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: диплопия, кўришни ноаниқлиги

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари

Тез-тез: вертиго

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар

Тез-тез: йўтал

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез: қоринда оғриқ, диарея, диспепсия, кўнгил айниши, қусиш

Кам ҳолларда: панкреатит

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: жигарнинг функционал синамаларини нормадан оғиши

Кам ҳолларда: жигар етишмовчилиги, гепатит

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар

Тез-тез: тошмалар

Тез-тез эмас: алопеция, экзема, терини қичишиши

Кам ҳолларда: токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема

Суяк мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: мушакларни кучсизлиги, миалгия

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар

Тез-тез: астения/толлиқиш

Жароҳатлар, интоксикациялар ва муолажа вақтидаги асоратлар

Тез-тез эмас: жароҳатлар.

Айрим ножўя реакцияларнинг таърифи

Анорексияни ривожланиши хавфи топирамат ва леветирацетам бир вақтда қабул қилинганда ошади.

Алопецияни ривожланганининг қатор ҳолларида сочни тикланиши препарат бекор қилингандан сўнг кузатилган.

Панцитопениянинг баъзи холларида суяк кўмиги функциясини сусайиши кузатилган.

Педиатрик популяция

Леветирацетамни ўрганиш бўйича плацебо-назоратли ва очиқ узайтирилган клиник тадқиқотларда 1 ойликдан 4 ёшгача бўлган ҳаммаси бўлиб, 190 пациент иштирок этган. Шулардан олтмиш нафар пациент плацебо-назоратли тадқиқотлар доирасида леветирацетам қабул қилишган. 4 ёшдан 16 ёшгача бўлган пациентлар ичида плацебо назоратли ва очиқ узайтирилган тадқиқотлар доирасида ҳаммаси бўлиб, 645 нафар пациент леветирацетам билан даволанишган. Бу пациентлардан плацебо-назоратли тадқиқотлар доирасида леветирацетамни 233 нафар одам қабул қилишган. Хар иккала педиатрик гуруҳларда олинган ушбу маълумотлар леветирацетамни постмаркетинг қўллаш тажрибаси маълумотлари билан тўлдирилган.

Бундан ташқари, 12 ойликдан кичик бўлган 101 нафар гўдак бола хавфсизликни ўрганиш юзасидан пострегистрацион тадқиқотлар доирасида даволанганлар. Тутқаноғи бўлган 12 ойликдан кичик бўлган гўдак болаларда леветирацетамни қўллаш хавфсизлиги билан боғлиқ янги муаммолар аниқланмаган.

Умуман олганда леветирацетамнинг нохуш кўринишларининг профили турли ёш гуруҳларида ва тутқаноқнинг ҳар хил турларини даволаш учун қайд этилган кўрсатмалар орасида ўхшаш бўлган. Плацебо-назоратли клиник тадқиқотларда, препаратнинг пациент болалардаги хавфсизлиги бўйича олинган натижалар катталарда леветирацетамнинг хавфсизлик профили билан мос келади, лекин болаларда катталарга нисбатан кўпроқ кузатилган ҳулқ-атвор бузилишлари ва рухий нохуш реакциялар бундан истиснодир. 4-16 ёшдаги болалар ва ўсмирларда қуйидаги қусиш (жуда тез-тез, 11,2%), қўзғалувчанлик (тез-тез, 3,4%), кайфиятни ўзгарувчанлиги (тез-тез, 2,1%) аффектив лабиллик (тез-тез, 1,7%), тажовузкорлик (тез-тез, 8,2%), нормадан фарқ қилувчи ҳулқ-атвор (тез-тез, 5,6%) ва тормозланиш (тез-тез, 3,9%) каби кўринишлар бошқа ёш тоифаларига нисбатан ёки умумий хавфсизлик профилида анча юқори тез-тезликда аниқланган. 1 ойликдан 4 ёшгача бўлган болаларда жиззакилик (жуда тез-тез, 11,7%) ва координацияни бузилиши (тез-тез, 3,3%) бошқа ёш гуруҳларига нисбатан ёки умумий хавфсизлик профилида анча юқори тез-тезликда аниқланган.

Кам бўлмаган самарадорликни тасдиқлаш учун режалаштирилган пациент болаларда ўтказилган хавфсизликни ўрганиш юзасидан икки ёқлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотларда бошланган парциал тутқаноқ хуружлари бўлган 4 дан 16 ёшгача бўлган болаларда леветирацетамнинг когнитив ва нейропсихологик фаолиятларга таъсирини баҳолаш ўтказилган. “Диққат ва хотира Лейтер-Р” шкаласи ва “Хотирани комплекс кузатув” шкаласи бўйича аниқланган дастлабки маълумотларга нисбатан, ўзгаришлар юзасидан, популяцияда протоколга мувофиқ лецетирацетам плацебодан фарқ қилмаганлиги (деярли худди шундай самарадорликка эга бўлган) деган хулосага келинган. Ҳулқ-атвор ва эмоционал фаолиятлар билан боғлиқ тадқиқот натижалари, пациентларда лецетирацетам билан даволанишда тасдиқланган услублар (CBCL - Боланинг ҳулқ-атворини кузатиш юзасидан Ахенбах варағи) дан фойдаланилган ҳолда стандартизация қилинган ва мунтазам тарзда аниқланганда тажовузкор ҳулқ-атворни ёмонлашишини кўрсатган. Шу билан бирга, леветирацетамни, кейинчалик кузатувга ўтиш билан узоқ муддатли очиқ тадқиқотлар доирасида қабул қилган пациентларда, одатда ҳулқ-атвор ва эмоциаонал фаолиятини ёмонлашиши кузатилмаган; хусусан, тажовузкор ҳулқ-атворни, дастлабки даражасига нисбатан кучайиши кузатилмаган.

Кеппра® препаратини таъсир этувчи моддага ёки бошқа пирролидон хосилаларига, шунингдек препаратнинг компонентларидан бирига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Тутқаноққа қарши дори воситалари

Препарат рўйхатдан ўтказилгунича катталарда ўтказилган клиник тадқиқотлар вақтида олинган маълумотларга мувофиқ, леветирацетам мавжуд бўлган тутқаноққа қарши препаратларнинг (фенитоин, карбамазепин, вальпроат кислотаси, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат ва пиримидоннинг) зардобдаги концентрациясига таъсир қилмаган ва бу тутқаноққа қарши препаратлар ҳам леветирацетамнинг фармакокинетикасига таъсир қилмаган.

Катталарда бўлгани каби, леветирацетамни суткада 60 мг/кг гача дозаларда қабул қилган бола ёшидаги пациентлар гуруҳида дори препаратлари билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири юзасидан далиллар йўқ.

Тутқаноқ билан хасталанган болалар ва ўсмирлар (4 ёшдан 12 ёшгача) да фармакокинетик ўзаро таъсирларни ретроспектив баҳолаш, ичга қабул қилиш учун леветирацетам билан қўшимча даволаш, бир вақтда қабул қилинаётган карбамазепин ва вальпроат кислотасининг плазмадаги мувозанат концентрацияларига таъсир қилмаганлигини тасдиқлаган. Шундай бўлсада, ферментларни индукция қилувчи тутқаноққа қарши дори препаратларини қабул қилаётган болаларда леветирацетамнинг клиренси 20% га ошишини маълумотлар бор. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Пробенецид

Буйрак найчалари секрециясини блокловчи - пробенецид (500 мг дозада суткада 4 марта) леветирацетамни эмас, балки бирламчи метаболитининг буйрак орқали клиренсини ингибиция қилиши кўрсатилган. Шунга қарамай, ушбу метаболитининг концентрацияси паст даражада қолган.

Метотрексат

Леветирацетамни ва метотрексатни бир вақтда қўлланганда, метотрексатнинг қондаги концентрациясини потенциал токсик даражаларигача ошишига/узайишига олиб келувчи метотрексатнинг клиренсини пасайиши тўғрисда хабар берилган. Иккала препарат билан бир вақтда даволанаётган пациентларда қонда метотрексат ва леветирацетамнинг концентрациясини синков назорат қилишг керак.

Орал контрацептивлар, дигоксин ва варфарин

Леветирацетам 1000 мг суткалик дозада орал контрацептивлар (этинилэстрадиол ва левоноргестрел) нинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмаган, эндокрин кўрсаткичлар (лютеинловчи гормон ва прогестерон) ўзгармаган. Леветирацетам 2000 мг суткалик дозада дигоксин ва варфариннинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмаган; протромбин вақти ўзгармаган. Дигоксин, орал контрацептивлар ва варфарин билан бир вақтда қўллаш, леветирацетамнинг фармакокинетикасига таъсир қилмаган.

Овқатланиш ва алкоголь истеъмол қилиш

Леветирацетамни сўрилиш даражаси овқат таъсирида ўзгармайди, бироқ бунда сўрилиш тезлиги бироз пасаяди.

Леветирацетамни алкоголь билан ўзаро таъсири юзасидан маълумотлар йўқ.

Даволашни тўхтатиш

Кеппра® препарати билан даволашни тўхтатиш зарурати туғилганида уни бекор қилишни аста-секин ўтказиш тавсия этилади (масалан, катталар ва тана вазни 50 кг дан ортиқ бўлган ўсмирларда: бир марталик дозаси хар икки-тўрт ҳафтада суткада икки марта 500 мг га камайтирилади; 6 ойликдан катта гўдакларда, болаларда ва тана вазни 50 кг дан кам бўлган ўсмирларда: дозани камайтириш хар икки ҳафтада суткада икки марта 1 кг тана вазнига 10 мг дан ошмаслиги керак; 6 ойликдан кичик гўдакларда: дозани камайтириш хар икки ҳафтада суткада икки марта 1 кг тана вазнига 7 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Буйрак ёки жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Кеппра® препаратини буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда қўлланганда дозага тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин. Жигар функциясини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда дозани танлашдан олдин буйрак функциясини баҳолашни ўтказиш тавсия этилади.

Депрессия ва/ёки ўз жонига қасд қилишга урунишлар

Тутқаноққа қарши препаратлар (шу жумладан, леветирацетам) билан даволанишда пациентларда ўз жонига қасд қилиш ҳолатлари, ўз жонига қасд қилиш фикрлари ва хатти-ҳаракатлари тўғрисида хабарлар олинган. Тутқаноққа қарши препаратларни қўллаш билан ўтказилган рандомизацияланган плацебо-назоратли тадқиқотларнинг мета-анализ қилиш, ўз жонига қасд қилиш фикрлари ва хатти-харакатларини ривожланиши хавфини бироз ошишини кўрсатади. Бу хавфни ривожланиш механизми номаълум.

Шунинг учун пациентлар, уларда депрессия ва/ёки суицидал фикрлари ва хатти-харакатлари симптомларини ривожланишини аниқлаш юзасидан синчков кузатув остида бўлишлари керак ва уларни мувофиқ дори воситалари билан даволаш кўриб чиқилиши керак. Пациентларга (пациентларни парвариш қилувчи шахсларга) депрессия ва/ёки суицидал фикрлари ва хатти-харакатлари белгилари пайдо бўлган ҳолларда тиббий ёрдамга мурожаат қилишларини маслаҳат бериш керак.

Педиатрик популяция

Таблетка дори шакли Кеппра® препарати гўдаклар ва 6 ёшгача бўлган болаларда қўллаш учун мўлжалланмаган.

Препаратни болаларда қўлланганда олинган маълумотлар, препаратнинг уларнинг ўсиши ва жинсий ривожланишига бирон-бир таъсирини тахмин қилишга имкон бермайди. Шундай бўлсада, препаратни болаларда қўлланганда, даволанишнинг болаларнинг таълим олиш қобилияти, интеллектуал ривожланиши, ўсиши, эндокрин безларнинг функцияси, жинсий ривожланиши ва туғруқ фаолиятига кейинчалик юз берувчи таъсир оқибатлари номаълумлигича қолмоқда.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Фертиллик

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда фертилликка таъсири аниқланмаган. Клиник маълумотлар мавжуд эмас, одам учун потенциал хавфи маълум эмас.

Ҳомиладорлик

Кеппра® препаратини ҳомиладорлик вақтида ва ҳомилага қарши воситаларни қабул қилаётган репродуктив ёшдаги аёлларга, яққол зарур бўлган холлардан ташқари, ҳолларда буюриш мумкин эмас.

Ҳомиладорликни ўрганиш юзасидан бир нечта проспектив реестрлардан олинган пострегистрацион маълумотлар, ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлиги мобайнида леветирацетамни монотерапия сифатида қабул қилган 1000 дан ортиқ аёлда ҳомиладорликнинг ҳужжатлар билан тасдиқланган якунларини келтиради. Умуман олганда ушбу маълумотлар, гарчи тератоген хавфни тўлиқ истисно этиб бўлмасада, ривожланишнинг жиддий туғма нуқсонларини юз бериш хавфини жиддий ошишини кўрсатмади. Бир нечта тутқаноққа қарши дори препаратлари билан даволаш, монотерапияга нисбатан ривожланишнинг туғма нуқсонларини юз бериш хавфи юқорироқ бўлиши билан ассоциацияланган, демак, монотерапияни ўтказиш имкониятини кўриб чиқиш керак. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда репродуктив токсиклик кўрсатилган.

Ҳомиладорлик вақтида аёллар организмидаги физиологик ўзгаришлар леветирацетамнинг қон плазмасидаги концентрациясига таъсир қилиши мумкин. Ҳомиладорлик вақтида қон плазмасида леветирацетамнинг концентрациясини пасайиши аниқланган. Бу пасайиш ҳомиладорликнинг учинчи уч ойлигида яққолроқ бўлади (ҳомиладорликнинг учинчи уч ойлиги давомида дастлабки концентрациядан 60% гача пасаяди). Кеппра® препарати билан даволаш вақтида ҳомиладор аёлларни яхши клиник олиб борилишини таъминлаш керак. Тутқаноққа қарши даволашни бекор қилиш касалликни зўрайишига олиб келиши мумкин, бу ҳам онанинг, ҳам ҳомиланинг соғлиғига зарар етказиши мумкин.

Лактация

Леветирацетам она сути билан ажралиб чиқади. Шунинг учун препарат билан даволаниш вақтида эмизиш тавсия этилмайди.

Бироқ, агар эмизиш вақтида Кеппра® препарати билан даволаниш зарур бўлса, эмизишни муҳимлигини ҳисобга олиб, даволашдан кутилган фойда/хавфни баҳолаш керак.

Диққатни жамлашни, психомотор реакцияларнинг тезлигини ва когнитив кўникмаларни талаб этувчи вазифаларни бажариш қобилиятига таъсири

Препаратга индивидуал сезувчанлик бўлиши мумкинлиги туфвйли, айрим пациентлар уйқучанлик ёки марказий нерв тизими томонидан, айниқса даволашни бошида ёки доза оширилгандан сўнг бошқа симптомларни ҳис этишлари мумкин. Шунинг учун бундай пациентларга кўникмаларни талаб этувчи вазифаларни бажаришда, масалан, транспорт воситаларини бошқаришда ёки механизмлар билан ишлашда эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия қилинади.

Пациентларга, уларнинг бундай фаолият турларини амалга ошириш қобилияти бузилмаганлиги аниқланмагунча транспорт воситаларини бошқармаслик ёки механизмлар билан ишламаслик тавсия этилади.

Симптомлари ва белгилари

Леветирацетамнинг дозаси ошириб юборилганида уйқучанлик, қўзғалувчанлик, тажаввузкорлик, хушни йўқолиши, нафасни сусайиши ва кома кузатилган.

Даволаш

Дозаси ўткир ошириб юборилганида қусишни чақириш ёрдамида меъдани бўшатиш мумкин. Леветирацетамнинг специфик антидоти мавжуд эмас. Ўз ичига гемодиализни олган симптоматик даволаш ўтказилади. Диализнинг самарадорлиги леветирацетам учун 60% ни, унинг бирламчи метаболити учун - 74% ни ташкил этади.

Пациентларни кейинги даволаш ишларини клиник кўрсатмаларга ёки бор бўлса, миллий токсикологик марказнинг тавсияларига мувофиқ амалга ошириш керак.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 250 мг; 500 мг; 1000 мг № 30.

10 таблеткадан контур уяли ўрамда (блистерда) [ПВХ/алюмин фольга].

3 (3х10) блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида .

25 °С дан юқори бўлмаган ҳароратда, қуруқ ва болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

36 ой.

Яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Рецепт бўйича.

ЮСБ Фарма СА, Шемин дю Форе, Б-1420 Брэйн-л’Аллю, Бельгия.

UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, 1420 Braine l’Alleud, Belgium.