Ozelar eritmasi D / inf. 20 mg/ml 1 ml № 10 (2 blister x 5 ampula)

1 мл раствора содержит:

активное вещество: кофеина цитрат (эквивалентно 10 мг кофеина) - 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия; вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Раствор для инфузий и орального применения.

Психоаналептики, деривативы ксантина. Код АТХ: N06B C01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином.

Большинство его эффектов связаны с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, примерно равны терапевтическим концентрациям при данных показаниях.

Фармакодинамические эффекты

Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы (ЦНС). Она естьосновой действия кофеина при апноэ у недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов, включая:

• стимуляцию центров дыхания;
• увеличение минутного объема вентиляции легких;
• снижение порога содержания углекислоты в крови;
• повышение реагирования на содержание углекислоты в крови;
• повышение тонуса скелетных мышц;
• снижение диафрагмальной усталости;
• повышенный темп метаболизма;
• повышенное потребление кислорода.

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата с плацебо у 85 недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 33 недель), имевших апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали внутривенно ударную дозу кофеина 20 мг/кг. Затем внутривенно или перорально (через зонд для кормления) вводили ежедневную поддерживающую дозу 5 мг/кг в течение 10-12 дней. Протокол позволял «меры спасения» с открытой терапией кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг/кг после первого дня терапии до 8-го дня.

Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом была больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р = 0,005) также процент пациентов, у которых не было апноэ в течение 8 и более дней, был выше (22% для кофеина против 0% для плацебо).

В ходе недавно проведенного многоцентрового исследования с плацебо-контролем (n = 2006) было изучено краткосрочные и долгосрочные (18-21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу кофеина цитрата 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. В случае сохранения апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума - 10 мг/кг. Корректировка поддерживающей дозы осуществляли еженедельно, исходя из изменений в массе тела, дозу можно применять орально в случае, если пациент переносил полное энтеральное кормление. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмонарнои дисплазии [относительный риск (95% CI) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживаемости без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% CI) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].

Масштаб и направление воздействия кофеина на летальность и инвалидизацию колебались в зависимости от степени респираторной поддержки, в которой нуждались новорожденные при рандомизации, демонстрируя большую эффективность у новорожденных, получавших поддержку [относительный риск (95% CI) летальности и инвалидизации - см. таблицу ниже].

Летальность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой до начала исследования.

Фармакокинетика

Кофеина цитрат распадается в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или оральном введении.

Всасывания

Действие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После приема 10 мг кофеина на 1 кг массы тела недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме крови (Cmax) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) колеблется в пределах от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но tмакс может быть больше.

Распределение

Кофеин быстро попадает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинно-мозговой жидкости недоношенных новорожденных примерно равна концентрации в плазме. Средний объем распределения (Vр) кофеина у новорожденных (0,8-0,9 л/кг) является несколько выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л/кг). Данные о связывании протеинов плазмы у новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro, как сообщается, составляет 36%.

Кофеин проникает через плаценту в кровоток плода и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных очень ограниченным из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.

Имеются сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорожденных; уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что около 3-8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.

Выведение

У новорожденных в раннем возрасте вывода кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печени и/или почек. У новорожденных младенцев клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя продолжительность полувыведения (t1/2) доли кофеина, выведенного в первичном виде с мочой (Ае) у младенцев обратно пропорционально связаны с гестационным/постменструальном возрастом. У новорожденных t1/2 составляет примерно 3-4 дня, а Ае составляет примерно 86% (в течение 6 дней). На девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t1/2 = 5 часов, Ае = 1%).

Исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводили.

При наличии значительных нарушений функции почек, учитывая значительный потенциал к аккумуляции, требуется снижение ежедневной поддерживающей дозы, при этом размер дозы должен определяться, исходя из показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатичним гепатитом было выявлено более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме крови более нормы колебаний, что позволяет предположить потребность в особо осторожном дозировке для таких пациентов.

Лечение первичного апноэ у недоношенных новорожденных.

Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство необходимо назначать исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозировка

Рекомендуемая доза для младенцев, впервые проходят терапию, составляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 30 минут с применением шприцевого инфузомата или иного регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств как назогастральный зонд.

Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указаны в таблице ниже с разъяснением соотношение между объемом вводимого препарата и объему введенного кофеина цитрата.

Доза, выраженная как доза кофеина составляет половину дозы, выраженной в кофеина цитрат(20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).

* Начало через 24 часа после введения ударной дозы.

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта у недоношенных новорожденных после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10-20 мг/кг через 24 часа.

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг с учетом аккумуляционного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорожденных и прогрессивным повышением способности метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо вести мониторинг уровня кофеина в плазме крови. В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг/сут диагноз апноэ у новорожденных может потребовать пересмотра.

Корректировка дозы и мониторинг

Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме крови во время лечения, особенно если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности.

Также может потребоваться скорректировать дозу в соответствии с решением врача, принятого на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме крови при наличии факторов риска, таких как:

• женщин гестационный возраст плода (менее 28 недель) и/или низкая масса тела (менее 1000 г), в частности, при получении парентерального питания;
• печеночная или почечная недостаточность;
• эпилепсия;
• клинически значимая сердечная недостаточность;
• параллельное введение лекарственных средств, влияющих на метаболизм кофеина;
• иметь ребенка принимает кофеин в период грудного вскармливания.

Рекомендуется определить базовый уровень кофеина:

• у детей, чья мать употребляла большое количество кофеина до родов;
• у детей, ранее получавших теофиллин, что метаболизируется в кофеин.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных является длительным обычного, а в связи с его высоким потенциалом к аккумуляции, может потребоваться более длительный мониторинг состояния детей, прошедших более длительное лечение.

Образцы крови для мониторинга необходимо отбирать непосредственно перед введением следующей дозы при отсутствии эффективности терапевтического лечения и через2-4 часа после введения в случае подозрения на интоксикацию.

Несмотря на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме крови не определено в литературных источниках, во время исследований уровень кофеина, ассоциировался с терапевтической эффективностью, находился в пределах от 8 до 30 мг/л. Вопрос безопасности обычно не поднимались в случае нахождения уровня кофеина в пределах 50 мг/л.

Длительность терапии

Оптимальную продолжительность лечения не определена. В результатах недавно проведенного многоцентрового исследования на недоношенных новорожденных сообщали о продолжительности терапии в 37 дней.

В клинической практике лечения обычно продолжалось до достижения новорожденными гестационного возраста 37 недель, в рамках которого первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях, в зависимости от эффективности лечения, наличия случаев апноэ несмотря на терапию или другие клинические факторы. Рекомендуется прекратить введение кофеина цитрата при отсутствии значимых случаев апноэ в течение 5-7 дней.

В случае повторных проявлений апноэ введения кофеина цитрата необходимо восстановить с поддерживающей дозы или половины ударной дозы, в зависимости от промежутка времени между прекращением введения кофеина цитрата и восстановлением случаев апноэ.

В связи с замедленным выведением кофеина у этой группы пациентов требования по снижению дозы и прекращения лечения отсутствуют.

В связи с риском повторных случаев апноэ после прекращения терапии кофеина цитратом необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение примерно 1 недели.

Печеночная и почечная недостаточность

Существует ограниченный опыт применения лекарственного средства пациентам с печеночной и почечной недостаточностью. В исследованиях безопасности у небольшого количества пациентов с очень малым гестационным возрастом и почечной/печеночной недостаточностью частота побочных реакций была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без нарушения функции почек и печени.

При наличии почечной недостаточности аккумулирующий потенциал растет. Необходимо уменьшить ежедневную поддерживающую дозу кофеина цитрата в соответствии с показателем уровня кофеина в плазме крови.

У пациентов с очень малым гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печени. Печеночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у младенцев старшего возраста печеночная недостаточность может требовать мониторинга уровня кофеина в плазме и коррекции дозы.

Способ введения

Кофеина цитрат можно вводить методом инфузии или орально. Не допускается введение лекарственного средства методом внутримышечной, подкожной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции.

При внутривенном введении кофеина цитрат вводится методом контролируемой инфузии с использованием шприцевого инфузомата или другого устройства для контролируемых инфузий. Кофеина цитрат можно вводить без разведения или разведенным стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг/мл (5%), натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%) или кальция глюконат 100 мг/мл (10%), немедленно после извлечения из ампулы.

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов дают информацию о возможных побочных реакциях на кофеина цитрат. Описанная действие включает стимуляцию центральной нервной системы, такую как судороги, раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, аритмия, гипертензия и увеличение систолического объема сердца, нарушения метаболизма и питания , такие как гипергликемия. Эти эффекты дозозависимы и могут требовать измерения концентрации в плазме крови и снижение дозы.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с кофеина цитратом и о которых сообщали в медицинской литературе и послерегистрационных исследованиях безопасности, указанные ниже классами систем органов и частотой обнаружения (MedDRA).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко(<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Описание некоторых побочных реакций

Некротические энтероколиты является распространенным фактором заболеваемости и летальности среди недоношенных новорожденных детей. Есть сведения о возможной связи между применением метилксантинов и возникновением некротических энтероколитов. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическими энтероколитами не установлена.

В двойном слепом исследовании с плацебо-контролем кофеина цитрата с 85 недоношенных новорожденных некротические энтероколиты были диагностированы у слепой фазе исследования у 2 детей, получавших активную терапию, у 1 ребенка, которая получала плацебо, и у 3 детей, получавших кофеин в течение открытой фазы исследования. Трое из детей, которые должны некротические энтероколиты ходе исследования, умерли. Большое многоцентровое исследование (n = 2006) долгосрочных результатов у недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом, не продемонстрировали повышение частоты некротических энтероколитов в группе кофеина по сравнению с плацебо. Все недоношенные новорожденные, получающих терапию кофеина цитратом, должны проходить тщательный мониторинг на предмет развития некротических энтероколитов.

Наблюдались повреждения мозга, судороги и глухота, но они были более частыми в группе плацебо.

Кофеин способен подавлять синтез эритропоэтина и соответственно снижать содержание гемоглобина при длительном применении.

Временные снижение уровня тироксина (Т4) отмечали у младенцев в начале терапии, но они не продолжались в течение всей терапии.

Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо длительные побочные реакции на терапию кофеином у новорожденных со стороны неврологического развития, задержки увеличение массы тела или сердечно-сосудистой, пищеварительной или эндокринной систем. Кофеин не усиливает церебральной гипоксии и не обременяет последствия любых повреждений, но такую возможность не следует полностью исключать.

Другие особые группы

В исследовании безопасности, включавшее 506 недоношенных детей, проходивших лечение кофеином, были получены данные по безопасности от 31 недоношенного ребенка с нарушением функции почек/печени. В этой подгруппе пациентов побочные реакции проявлялись чаще, чем у других детей без нарушения функции органов. В основном сообщали о сердечных расстройства (тахикардия, включая один частный случай аритмии).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Необходимо продолжать вести мониторинг соотношения «польза/риск» лекарственного средства.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме крови находился в пределах от 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптомы: в литературных источниках сообщение о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорожденных включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонуса, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипноэ, тахикардию, рвота, раздражение желудка, желудочно-желудочное кровотечение, лихорадку , синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был затруднен интравентрикулярного кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщение о летальных случаях в результате передозировки кофеина среди недоношенных новорожденных отсутствуют.

Лечение: в случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и глюкозы и принимать меры для корректировки гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме крови снижается после заменяемого переливания крови. Терапию судом возможно проводить введением антиконвульсантов (диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрия или фенобарбитал).

Беременности и период лактации

Беременность

В исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе недоношенных новорожденных.

Лактация

Кофеин проникает в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода.Кормящим новорожденных детей и получающих терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин.

У новорожденных детей, чьи матери употребляли большое количество кофеина до родов, базовая концентрация кофеина в плазме крови должна быть определена до начала лечения кофеина цитратом.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, наблюдавшийся у животных, отсутствует у недоношенных новорожденных.

Влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не влияет.

У недоношенных новорожденных происходит взаимопревращения между кофеином и теофиллином. Эти активные вещества не следует применять одновременно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин обладает потенциалом к взаимодействию с действующими веществами, являющимися субстратами для CYP1A2, ингибируют CYP1A2 или индуцируют CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных младенцев ограничен в связи с недостаточной зрелостью их печеночной ферментной системы.

Несмотря на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных младенцев, возможно снижение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые снижают скорость выведения кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол). Также может потребоваться повышение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые повышают скорость выведения кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения относительно возможного взаимодействия, необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме крови.

Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связано с развитием некротических энтероколитов, одновременное введение кофеина цитрата и лекарственных средств, угнетающих желудочную секрецию (блокаторы Н2-антигистаминных рецепторов или ингибиторы протонного насоса) теоретически повышает риск некротических энтероколитов.

Одновременное введение кофеина и доксапрама может усилить их стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и ЦНС. Если же показано одновременное применение этих препаратов, необходимо вести внимательный мониторинг сердечного ритма и артериального давления.

По 1 мл в ампуле; по 5 ампул в блистере, по 2 блистера в пачке из картона.

Хранить при температуре от 5 °C до 25 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство следует вводить немедленно после открытия ампулы.

2 года.

По рецепту.

Юрия-Фарм, ООО. Украина.