Bupivakain Khevi

1 мл раствора содержит:

активное вещество: бупивакаина гидрохлорид - 5,0 мг.

вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8,0 мг, корректор рН (раствор хлористо-водородной кислоты или раствор натрия гидроксида), вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Раствор для инъекций.

Местноанестезирующие средства Код АТХ: N01BB01.

Фармакодинамика

Местный анестетик длительного действия амидного типа: гидрофобная ароматическая часть и гидрофобный «хвост» соединены амидной связью (в отличие от, к примеру, новокаина и тетракаина, в которых соответствующие части соединены эфирной связью). Благодаря такому строению, амидные анестетики, в отличие от сложноэфирных, более стабильны и имеют более длительное время полувыведения, так как метаболизируются не плазменными ферментами, а системой цитохромов печени.

Действие Бупивакаина развивается быстро: в течение 5-10 мин он блокирует натриевые каналы цитоплазматической мембраны нейронов, тем самым предотвращая распространение импульса по нервным волокнам.

Анальгетическое действие продолжается и после прекращения анестезии, что уменьшает потребность в послеоперационном обезболивании. Подобно другим анестетикам, бупивакаин вызывает последовательную блокаду проведения импульса по волокнам в зависимости от их размера (мелкие нервные волокна более чувствительны, чем крупные), степени миелинизации (миелинизированные волокна блокируются легче, чем немиелинизированные) и степени активации (чем чаще по волокну проходят импульсы, тем больше каналов оказываются в открытом состоянии, доступном блоку). Первой происходит потеря болевой чувствительности, последней потеря двигательной активности. Однако степень и длительность чувствительной блокады, индуцированной бупивакаином, значительно превышает двигательную.

Послеоперационная анальгезия поддерживается в течение 7-14 ч при межреберной блокаде, при эпидуральной блокаде 3-4 ч; при блокаде мышц живота 45-60 мин.

При спинномозговой анестезии Бупивакаин вызывает умеренное расслабление мышц нижних конечностей длительностью 2-2,5 ч.

После однократного эпидурального введения в концентрации 5 мг/ма длительность эффекта составляет от 2 до 5 ч, и до 12 ч при периферической блокаде нерва.

Бупивакаин представляет собой слабый гипербарический раствор (по сравнению с цереброспинальной жидкостью) при температуре 20°С и обладает свойствами слабого гипербарического раствора при температуре 37°С. В целом раствор препарата можно рассматривать как изобарический, поскольку субарахноидальном пространстве влияет сила тяжести. на ero распространение

Фармакокинетика

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из эпидурального пространства, медленно и в малых количествах абсорбируется из субарахноидального пространства. Скорость системной абсорбции зависит, таким образом, от места и пути введения, степени кровоснабжения, скорости кровотока в месте введения, вводимой дозы (объема и концентрации) и комбинирования с вазоконстрикторами. Абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбция эпидурального пространства, что объясняет более длительный период полувыведения (Тіл) после эпидурального введения по сравнению с внутривенным введением. Связь с белками плазмы (в основном с альфа-гликопротеином) составляет 96%; повышение концентрации альфа-гликопротеина в послеоперационном периоде может привести к повышению общей концентрации бупивакаина в плазме, при этом концентрация несвязанной фракции не изменяется, а общая концентрация в плазме, превышающая токсическую (2,3-3 мг/л), хорошо переносится.

Общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0,58 л/мин, объем распределения в равновесном состоянии 73 л, конечный период полувыведения около 2,7 ч, промежуточный показатель печеночной экстракции около 0,38 после внутривенного введения. В зависимости от способов введения обнаруживается в значительных количествах в хорошо кровоснабжаемых тканях: головной мозг, миокард, печень, почки и легкие. Метаболиты обладают меньшей фармакологической активностью, чем бупивакаин. При проведении каудальной, эпидуральной и проводниковой анестезии Смах достигается через 30-45 мин, после чего постепенно снижается через 3-6 ч. Период полувыведения у взрослых и детей старше 3 месяцев составляет 3,5 часа; у новорожденных 8,1-14 часов. У лиц пожилого возраста Ту также увеличивается. Местная анестезия развивается через 2-20 минут после введения и длится до 7 ч, причем возможно ее пролонгирование добавлением в раствор адреналина или других вазоконстрикторов в соотношении 1:200000. После окончания анестезии наблюдается длительная фаза анальгезии.

Бупивакаин проникает через плаценту. Связь с белками плазмы в организме плода ниже, чем в организме матери, концентрация несвязанной фракции в организме плода и матери одинакова. Секретируется с молоком матери.

Бупивакаин хорошо растворяется в жирах.

Подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и - деалкилирования до 2,6- пипеколоксилидина (РРК). Обе реакции происходят с участием изофермента цитохрома СҮРЗА4. Около 1% бупивакаина выводится почками в неизменённом виде в течение суток после введения, и приблизительно 5% в виде РРК.

После эпидурального введения в моче обнаруживается около 0,2% неизмененного бупивакаина, 1% пипеколоксилидина и около 0,1% 4-гидроксибупивакаина.

У пациентов с заболеваниями печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, более высокий риск возникновения токсических реакций после применения местных анестетиков амидного типа.

У пожилых пациентов максимальный обезболивающий и анестезирующий эффект наступает быстрее чем у более молодых пациентов.

Также у пожилых пациентов наблюдается более высокая максимальная концентрация бупивакаина в плазме крови.

Общий плазменный клиренс у этих пациентов понижен.

Бупивакаин проникает в спинномозговую жидкость.

Спинномозговая анестезия в хирургия (для оперативных вмешательств в урологии или бижнеторакальной хирургии длительностью до 3-5 ч; в абдоминальной хирургии длительностью 45-60 мин); блокады тройничного нерва, крестцового, плечевого сплетений, срамного нерва, парацервикальная, межреберная, каудальная анестезия и эпидуральная анестезия при кесаревом сечении; анестезия при вправлении вывихов суставов верхних и нижних конечностей.

Обычно для полной блокады всех нервных окончаний крупных нервов необходима большая концентрация препарата (например, 5 мг/мл). Для анестезии или облегчения боли необходима меньшая концентрация раствора бупивакаина (например, 2,5 мг/мл).

Взрослые

Бупивакаин применяют только врачи с опытом проведения регионарной анестезии или под их контролем, в малых дозах, дающих возможность достичь достаточной степени анестезии.

При введении препарата важно соблюдать особую осторожность, включая тщательную аспирацию, для предотвращения случайных внутрисосудистых инъекций.

При эпидуральной анестезии вводят тестовую дозу 3-5 мл бупивакаина с адреналином, потому что внутрисосудистая инъекция адреналина быстро приводит к увеличению частоты сердцебиения. В течение 5 мин. после введения тестовой дозы поддерживают вербальный контакт с пациентом и проводят периодические проверку частоты сердцебиения. Общую дозу вводят после проведения аспирации, медленно, со скоростью 25-50 мг/мин, поддерживая постоянный контакт с пациентом.

При возникновении симптомов интоксикации введение препарата прекращают. Ниже приведены рекомендуемые дозы, которые корректируют в зависимости от степени блокады и общего состояния пациента:

Инфильтрационная анестезия: 5-30 мл препарата (25-150 мг бупивакаина гидрохлорида). Межреберная блокада: по 2-3 мл препарата (10-15 мг бупивакаина гидрохлорида) на один нерв к общему числу 10 нервов. Блокада больших нервов (например, эпидуральная, сакральная и анестезия плечевого сплетения): 15-30 мл препарата (75-150 мг бупивакаина гидрохлорида).

Парацервикальная блокада и блокада срамного нерва: 2,5-5 мл препарата (12,5 - 25 мг бупивакаина гидрохлорида) с каждой стороны.

Акушерская практика

Эпидуральная анестезия и каудальная анестезия при влагалищных родах или вакуум- экстракции: 6-10 мл препарата (30-50 мг бупивакаина гидрохлорида). Приведенные начальные дозы в случае необходимости повторяют каждые 2-3 часа.

Эпидуральная блокада при проведении кесарева сечения: 15-30 мл препарата (75-150 мг бупивакаина гидрохлорида).

В случае применения комбинации с опиатами дозу бупивакаина гидрохлорида следует снизить

Максимальные рекомендованные дозы

Максимальную рекомендованную дозу рассчитывают по норме 2 мг/кг массы тела.

Для взрослых максимальная разовая доза составляет 30 мл препарата (150 мг бупивакаина гидрохлорида) в течение 4 ч. Максимальная суточная доза составляет 400 мг бупивакаина гидрохлорида. Общую дозу корректируют в зависимости от возраста пациента, телосложения и других значимых обстоятельств. Если пациент одновременно получает дополнительно бупивакаин для других целей, нельзя превышать общую разовую дозу - 150 мг.

Дети

Регионарную анестезию должен выполнять врач, имеющий опыт работы с детьми и владеющий соответствующей техникой ведения.

Основное отличие между взрослыми и детьми заключается в том, что у новорожденных и младенцев объем спинномозговой жидкости больше, что для достижения той же степени блокады требует относительно высокой дозы из расчета на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми. Данные об эпидуральной анестезии у детей (болюсное или непрерывное введение) ограничены.

Безопасность и эффективность бупивакаина у детей младше 1 года не изучались, имеются лишь ограниченные данные.

Рекомендации по режиму дозирования

Детям в возрасте до 5 лет допускается использование раствора с концентрацией бупивакаина гидрохлорида 2,5 мг/мл (См. Рекомендации по разведению препарата для взрослых).

Детям в возрасте 5 лет и старше допускается использование раствора с концентрацией бупивакаина гидрохлорида 5 мг/мл.

Перитонзиллярная инфильтрационная анестезия у детей с 2 лет: в дозе 7,5 мг и 12,5 мг на миндалину при концентрации бупивакаина гидрохлорида 2,5 мг/мл.

Блокада подвздошно-пахового/подвздошно-подчревного нервов у детей с 1 года: 0,1-0,5 мл/кг массы тела при концентрации бупивакаина гидрохлорида 2,5 мг/мл, что эквивалентно 0,25-1,25 мг/кг массы тела.

Блокада пениса: 0,2-0,5 мл/кг при концентрации бупивакаина гидрохлорида 5 мг/мл, что эквивалентно 1,0-2,5 мг/кг.

Побочные эффекты наблюдаются редко, вероятность их развития повышается при высокой концентрации бупивакаина в плазме крови вследствие передозировки, случайного внутрисосудистого введения или нарушенного метаболизма и/или нарушении техники введения бупивакаина.

Побочные реакции, вызванные препаратом, трудно отличить от физиологических проявлений блокады нервов (например, артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), реакций, вызванных непосредственно (например, спинальная гематома) или косвенно (например, менингит, эпидуральный абсцесс) введением иглы, или реакций, вызванных с утечкой спинномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: возбуждение, беспокойство, головокружение, депрессия, мышечный тремор, сонливость, судороги, гиперакузия, дизартрия, потеря сознания, коматозное состояние. В области анестезии часто возможны парестезии, ослабление тонуса сфинктеров. Редко непреднамеренный тотальный спинальный блок, повреждение периферических нервов,

Со стороны сердечно-сосудистой системы: угнетение сократимости миокарда с асистолия, редко остановка сердца, аритмия.

Со стороны дыхательной системы: апноэ, угнетение дыхания, остановка дыхания, параплегия, паралич, нейропатия, арахноидит. уменьшением сердечного выброса, нарушения проводимости, блокады сердца, очень часто артериальная гипотензия, часто брадикардия, повышение артериального давления, желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков),

Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто тошнота, рвота.

Со стороны мочевыделительной системы: часто задержка мочи, недержание кала и мочи.

Со стороны органов чувств, парестезия вокруг рта, онемение языка, нарушение зрения, миоз, шум и звон в ушах, озноб, редко диплопия.

Со стороны скелетно-мышечной системе: вялость и слабость мышц, боли в спине.

Аллергические реакции: редко аллергические реакции (крапивница, зуд, эритема, ангионевротический отек, включая отек гортани, чихание, потливость, лекарственная лихорадка), в тяжелых случаях анафилактический шок.

Другие: потеря перитонеальной чувствительности и нарушение половой функции, постоянная анестезия, головная боль и боль в области крестца, менингизм, септический менингит, замедление родовой деятельности.

• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата и к местноанестезирующим средствам амидного типа.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность с фиксированным сердечным выбросом (идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, аортальный стеноз, митральный стеноз, полная AV-блокада и т.п.).
• Массивный плевральный выпот.
• Значительно повышенное внутрибрюшное давление.
• Выраженный асцит.
• Опухоли брюшной полости.
• Выраженная гипотензия (кардиогенный или гиповолемический шок).
• Септицемия.
• Гнойничковые поражения кожи в месте инъекции.
• Нарушение свертывания крови или терапия антикоагулянтами.
• Внутривенная регионарная анестезия по Биеру (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций).
• Коагулопатия.
• Антикоагулянтная терапия.
• Внутричерепная гипертензия.
• Гиповолемия.
• Остеохондроз, спондилиты, туберкулез или метастатические поражения позвоночника.
• Пернициозная анемия с неврологической симптоматикой.
• Неврологические заболевания, такие как, например, рассеянный склероз, менингит, опухоли, полиомиелит.
• Анатомические аномалии позвоночника.
• Профилактическое назначение низких доз гепарина.
• Аллергия к препарату в анамнезе.

С осторожностью

Сердечно-сосудистая недостаточность (возможно прогрессирование), блокады сердца, воспалительные заболевания или инфицирование места инъекции (при инфильтрационной анестезии), дефицит холинэстеразы, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), беременность III триместр, парацервикальная анестезия (особенно у беременных женщин возможны тяжелые нарушения у плода со стороны сердечно-сосудистой системы, поскольку анестетик достигает плода в высокой концентрации), общее тяжелое состояние, снижение печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), одновременный прием антиаритмических средств (включая бета-адреноблокаторы), детский возраст 1-12 лет, одновременное использование местных анестетиков или препаратов, структурно сходных с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин).

Симптомы острой передозировки возникают при повышении концентрации бупивакаина в плазме крови, наиболее часто при случайном внутрисосудистом, внутрисуставном или субарахноидальном введении и в течение 1-3 мин проявляются системными токсическими эффектами. Токсические реакции проявляются главным образом со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой системы.

Со стороны центральной нервной системы: парестезия вокруг рта, головокружения, онемения языка, шум в ушах, нарушение функция зрения и тремор, судороги, гипоксия и гиперкапния из-за усиленной работы мышц, потеря сознания, кислородная недостаточность. В тяжелых случаях может развиться апноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженная артериальная гипотензия, нарушение проводимости миокарда, уменьшение минутного объёма сердца, AV-блокада, брадикардия, желудочковая аритмия (вплоть до остановки сердца); в тяжелых случаях может наблюдаться нарушение дыхания вследствие блокады дыхательных мышц, остановка дыхания; ацидоз; редко парестезии, слабость, парез нижних конечностей и нарушение функции сфинктеров.

Лечение острой интоксикации. При появлении признаков общей интоксикации необходимо немедленно прекратить введение препарата. Терапия должна быть направлена на обеспечение проходимости дыхательных путей для предотвращения апноэ и поддержание вентиляции лёгких, купирование судорог и поддержание кровообращения. Если судороги не прекращаются самостоятельно в течение 15-20 сек, следует внутривенно ввести противосудорожные препараты. Внутривенное введение 100-150 мг тиопентала натрия быстро купирует судороги, вместо него можно ввести внутривенно 5-10 мг диазепама, хотя он действует более медленно. Суксаметоний быстро купирует мышечные судороги, однако, при его использовании требуется интубация трахен и искусственная вентиляция легких, поэтому этот препарат следует использовать только тем, кто владеет

данными методами. При явном угнетении функции сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, брадикардия) вводят внутривенно 5-10 мг эфедрина, при необходимости через 2-3 мин введение повторяют. При остановке сердца немедленно приступают к сердечно- легочной реанимации. Жизненно важными являются оптимизация оксигенации и вентиляции и поддержание циркуляции вместе с коррекцией ацидоза, так как гипоксия и ацидоз будут усиливать системные токсические эффекты местного анестетика. Как можно быстрее следует ввести эпинефрин (0,1-0,2 мг внутривенно или внутрисердечно), при необходимости введение следует повторить.

При остановке сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

При необходимости использования растворов с концентрацией меньшей, чем представлено в ампуле, допускается разводить препарат только совместимыми растворителями, такими как раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций, в противном случае после разведения могут измениться свойства препарата, в результате чего в растворе образуется осадок. Разведение должно проводиться только квалифицированным персоналом с обязательным визуальным контролем перед применением. Для введения разрешается использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Дозу для лиц пожилого возраста и больных с отклонением в умственном развитии, а также для пациентов с артериальной гипотензией, блокадами сердца и недостаточностью кровообращения следует подбирать индивидуально с учетом физического статуса. Поскольку анестетики амидного типа метаболизируются в печени, необходима осторожность при назначении бупивакаина пациентам с печеночной и почечной недостаточностью.

Бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Наиболее часто это проявляется в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения или при высокой васкуляризации места введения.

При проведении анестезии следует контролировать АД, ЧСС и дыхание. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистого коллапса и смерти.

Регионарная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готовых к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения кардиомониторинга и реанимационных мероприятий.

Персонал должен пройти соответствующее обучение технике выполнения анестезии и должен быть знаком с диагностикой и лечением побочных ых эффектов эффектов препарата, системных токсических реакций и других осложнений (см. раздел "Передозировка").

При проведения регионарной анестезии следует быть особенно внимательными к следующим группам пациентов:

Пациенты, получающие антиаритмические препараты ІІІ-го класса (например, амиодарон), должны находиться под тщательным наблюдением, из-за возможного риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени или с тяжелым нарушением функции почек.

Пациентки на поздних сроках беременности.

Пациенты с частичной или полной сердечной блокадой, так как местные анестетики могут ухудшать проводимость миокарда.

Определенные виды блокад, независимо от применяемого местного анестетика, могут быть связаны с серьезными неблагоприятными реакциями, например:

Центральные блокады, особенно на фоне гиповолемии, могут привести к угнетению деятельности сердечно-сосудистой системы.

При ретробульбарной инъекции препарат может случайно попасть в краниальное субарахноидальное пространство, вызывая временную слепоту, апноэ, судороги, коллапс и другие побочные эффекты. Развившиеся осложнения должны быть своевременно диагностированы и купированы.

При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения стойкого нарушения функции глазных мышц. Основными причинами являются травма и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы. Тяжесть подобных тканевых реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и длительности экспозиции ткани местным анестетиком. Поэтому, как и в случае применения других местных анестетиков, следует использовать наименьшую эффективную концентрацию и дозу препарата. Вазоконстрикторы могут усиливать тканевые реакции.

При инъекциях в области шеи или головы препарат может случайно попасть в артерию и в этих случаях даже при применении низких доз возможно развитие серьезных неблагоприятных реакций.

При проведении эпидуральной анестезии могут возникнуть гипотензия и брадикардия. Снизить вероятность этих осложнений можно путем предварительного введения кристаллоидных и коллоидных растворов.

При развитии гипотензии следует сразу ввести внутривенно симпатомиметики; при необходимости их введение следует повторять.

У детей используемые дозы должны соответствовать возрасту и весу.

В случае соблюдения бессолевой диеты с ограниченным её потреблением, следует учитывать натрий препарата, поскольку препарат содержит ионы натрия.

Беременность и период лактации

Нет доказательств, что раствор бупивакаина влияет на протекание беременности, а также репродуктивный процесс.

Однако следует учитывать, что добавление эпинефрина к бупивакаину может уменьшать кровоток в матке и её сократимость, особенно при случайном введении раствора анестетика в сосуды матери.

Бупивакаин проникает в грудное молоко в незначительных количествах, не представляющих опасность для ребёнка. Несмотря на это, во время применения препарата грудное вскармливание следует отменить.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Длительные блокады нервов минимально воздействуют на реакцию и координацию, но временно нарушают двигательную функцию.

В связи с этим, а также с учетом наличия возможного риска воздействия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему рекомендовано во время использования препарата воздерживаться от управления транспортным средством и от работы с потенциально опасными механизмами.

Не рекомендуется смешивать с другими местными анестетиками и щелочными растворами (растворимость бупивакаина уменьшается при рН>6,5, что может привести к выпадению осадка). Препараты сходные по структуре, такие как антиаритмические препараты 16 класса (лидокаин, токаинид мексилетин) повышают риск развития аддитивного токсического эффекта.

Длительный контакт с металлическими частями шприца может вызывать их коррозию.

Ингибиторы МАО, антиаритмические препараты, фенипразии, празозин и блокаторы в адренорецепторов могут влиять на метаболизм и выведение бупивакаина, тем самым усиливать его токсичность, также повышают риск развития выраженного повышения артериального давления.

Препараты, содержащие окситоцин или эрготамин, способствуют развитию устойчивого повышения артериального давления с возможными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой и цереброваскулярной системы. Барбитураты за счет индукции микросомальных ферментов печени могут снижать концентрацию бупивакаина в крови. Сочетание с общей ингаляционной анестезией галотаном увеличивает риск развития кардиотоксичности бупивакаина.

Бупивакаин усиливает и удлиняет эффект монорелаксирующих лекарственных проявляет средств, антагонизм витимиастеническими лекарственными средствами по действию на скелетную мускулатуру, особенно при использовании в высоких дозах, что требует дополнительной коррекции лечения миастения.

Местные анестетики усиливают угнетение ЦНС, вызванное лекарственными средствами, угнетающими ЦНС.

Антикоагулянты повышают риск развития кровотечений.

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отека.

Раствор (5 мл) в стеклянной бесцветной ампуле.

5 Ампул в контурно-ячейковой упаковке.

1 Контурно-ячейковая упаковка в картонной коробке пенале вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

СП ООО «SAMSUN-TOSHKENT FARM LTD»

Республика Узбекистан, г. Ташкент, 100109, ул. Шифокорлар, 42 Тел/факс: 71214-52-33, 71 214-52-2.