Теновир-Б

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг (эквивалентно тенофовиру дизопроксила - 245 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал, авицел 102, магния стеарат, примойел (натриевый карбоксиметилкрахмал), поливинилпирролидон К-30;

состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, тальк, изопропиловый спирт, ПЭГ 6000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, белого цвета, имеющие линию разлома на одной стороне и надпись «l» с другой стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AF07.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль препарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир также активен против ВИЧ-1 А, С, D, E, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках МТ-4.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и замещением К65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат замещение К65R (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 отбиралась тенофовиром и приводило к значительному снижению чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях на пациентах, ранее получавших антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в форме фумарата) против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, у которых ВИЧ экспрессировал 3 или большее число мутаций, связанных с аналогами тимидина (thymidine-analogue associated mutations, TAM), включающих мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, продемонстрировали сниженный ответ на терапию тенофовира дизопроксилом в дозе 245 мг (в форме фумарата).

Активность против вируса гепатита В

Активность против вируса гепатита В in vitro

Антивирусную активность тенофовира против вируса гепатита В in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения CC50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Не было обнаружено замещений вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточном анализе линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбувидину, проявили чувствительность к тенофовиру в 0,7 - 3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, проявили чувствительность к тенофовиру в 0,6 - 6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Линии HBV, экспрессирующие связанные с адефовиром замещения rtA181V и rtN236T, проявили чувствительность к тенофовиру в 2,9 - 10 раз большую, чем вирус дикого типа.

Вирусы, содержащие замещение rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Демонстрация пользы тенофовира дизопроксила фумарата при компенсированном и декомпенсированном заболевании основывается на вирусологических, биохимических и серологических ответах у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В. Препаратом лечили пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с замещениями, резистентными к ламивудину и/или адефивира дипивоксилу, согласно исходным данным. Польза была также продемонстрирована на основании гистологических результатов, полученных у пациентов с компенсированным заболеванием.

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инифицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Введение многоразовых доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов при его приеме с едой. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Cmax - приблизительно на 14%.

После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной сытыми пациентами, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 - 80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин.). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин.), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали воздействия повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Исследование фармакокинетики не проводились на пожилых пациентах (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значимого влияния пола.

Этническая принадлежность

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Педиатрические пациенты

ВИЧ-1: фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 подростков (возраст от 12 до <18 лет) с массой тела ≥35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Cmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция к тенофовиру, которая была достигнута у подростков, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата), была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата).

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция к тенофовиру у подростков (возраст от 12 до <18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики таблеток тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг не проводились.

Нарушения функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В пациентам с нарушениями функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (нормальная функция почек - при CrCl >80 мл/мин; небольшие нарушения - при CrCl 50‑79 мл/мин; умеренные - при CrCl 30‑49 мл/мин. и тяжелые - при CrCl 10 ‑ 29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция к тенофовиру увеличилась с 2185 (12%) нг·ч/мл у лиц с CrCl >80 мл/мин. до, соответственно, 3064 (30%) нг·ч/мл, 6009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ESRD) (CrCl <10 мл/мин.), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. или у пациентов, уже имеющих ESRD и нуждающихся в диализе (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин. и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовира у детей и подростков с нарушением функции почек не изучена. Отсутствуют данные, позволяющие давать рекомендации относительно доз (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения функции печени

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили пациентам, не инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, с разными степенями нарушений функции печени, определяемыми соответственно классификации Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). Не отмечалось существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушением функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0‑∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·чд/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемагглютинином PBMC этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Теновир-Б таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Теновир-Б таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения подростков, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте от 12 до <18 лет, у которых отмечалась резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или их токсическое воздействие, что исключало возможность применения препаратов первой линии.

Инфекция вирусом гепатита В

Теновир-Б таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);
• признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Теновир-Б таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показаны для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Взрослые

Выбор препарата Теновир-Б для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, уже имеющих опыт антиретровирусной терапии, должен базироваться на проверке индивидуальной вирусной резистентности и (или) истории лечения пациентов.

Рекомендованная доза препарата Теновир-Б для лечения ВИЧ или хронического гепатита В составляет одну таблетку 1 раз в сутки перорально, с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Основания для прекращения лечения указаны ниже.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо исчезновения эффективности (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления каких-либо поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети и подростки

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до <18 лет или с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата Теновир-Б составляет одну таблетку 1 раз в сутки перорально, с едой (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Хронический гепатит В: для подростков в возрасте от 12 до <18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата составляет одну таблетку 1 раз в сутки перорально, с едой (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»). Оптимальная продолжительность лечения на настоящее время не установлена.

Безопасность и эффективность дизопроксила фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до <12 лет при массе тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Пропущенные дозы

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Теновир-Б вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема Теновир-Б у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема Неовир-<? то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное воздействие тенофовира. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин.) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин.) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе пациентов на гемодиализе.

Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин.)

Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительными нарушениями функции почек дозирования тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин.)

Прием 1 таблетки Теновир-Б каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.) и пациенты, находящиеся на гемодиализе

Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата для пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить продленные интервалы введения следующим образом:

• тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке Теновир-Б принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);
• пациенты, находящиеся на гемодиализе: по 1 таблетке Теновир-Б принимать каждые 7 суток после завершения сессии гемодиализа*.

Указанные коррекции интервала приема доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, к неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо внимательно контролировать (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

* Как правило, введение 1 раз в неделю, допуская 3 сессии гемодиализа в неделю, продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом <10 мл/мин.

Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат у педиатрических пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Теновир-Б пациентов с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без сопутствующего инфицирования, необходимо внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Способ применения

Таблетки Теновир-Б следует принимать внутрь один раз в сутки с пищей.

Таблетку необходимо проглотить. Если пациентам трудно глотать, то таблетку Теновир-Б можно принять сразу после растворения ее в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В

Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Теновир-Б, рекомендуется наблюдение за почечной функцией (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

ВИЧ-1

Побочные реакции на лечение тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться у примерно одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой явления в желудочно-кишечном тракте от незначительной до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное применение Теновир-Б и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Гепатит В

Побочные реакции на лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться у примерно одной четверти пациентов. Во время клинических исследований по изучению пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особве указания и меры предосторожности»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1

Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролированного исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных-слепых сравнительных контролированных исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного беспрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м2 (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, отмеченная у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат, составила 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м2 (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного-слепого активного контролированного исследования (GS‑US‑174‑0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином плюс тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), либо энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов отмечалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. После 168 недели 16% (7/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 4% (2/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовира дизопроксила фумаратом и 14% (3/22) в группе приема энтекавира показали нарушение недостаточности. Тринадцать процентов (6/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовира дизопроксила фумаратом и 9% (2/22) в группе приема энтекавира подтвердили повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл.

На 168 неделе уровень смертности был 13% (6/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (5/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовира дизопроксила фумаратом и 14% (3/22) в группе приема энтекавира среди численности пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Уровень гепатоцеллюлярной карциномы был 18% (8/45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе приема эмтрицитабина с тенофовира дизопроксила фумаратом и 9% (2/22) в группе приема энтекавира.

Субъекты с высоким исходным показателем CPT имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с ламивудин-резистентным хроническим гепатитом В:

Не было обнаружено новых побочных реакций тенофовира дизопроксила фумарата во время двойного-слепого рандомизированного исследования (GS-US-174-0121), в рамках которого пациенты 280 ламивудин-резистентных пациентов получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином плюс тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальным (или, как минимум, возможным) отношением к лечению приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и постмаркетингового анализа

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку Теновир-Б может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Краткие данные о профиле безопасности»). Поражение проксимальных почечных канальцев обычно проходит или его тяжесть снижается после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов сниженный клиренс креатинина полностью не восстанавливался, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты, имеющие риск нарушения функции почек (например, имеющие риск нарушения функции почек в исходном состоянии, при поздних стадиях ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек после отмены тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40 - 60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогенны. Также сообщалось об аутоимунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса). Однако описанное время проявления более варьируемое и эти явления могут наступить через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно относительно пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или продолжительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более, чем в 10 раз, и превышением начального уровня более, чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ со средним временем до проявления, составляющим 8 недель, корректировалось при продолжительном лечении. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Обострение гепатита после прекращения лечения

После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Педиатрические пациенты

ВИЧ-1

Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104 - 0321 и GS-US-104-0352) на 184 педиатрических пациентах, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до <18 лет), которые получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 93) или плацебо/активный препарат сравнения (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у педиатрических пациентов, лечившихся тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Сводная таблица побочных действий» и «Фармакодинамика»).

У детей и подростков наблюдались случаи снижения минеральной плотности кости (МПК). У ВИЧ-1-инфицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения тенофовира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1 -инфицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переведенной на прием тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продолжающей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

В исследовании GS-US-104 - 0352 из 89 детей и подростков, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медианная длительность экспозиции тенофовира дизопроксила фумарата 312 недель) 4 прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций, свидетельствующих о проксимальной почечной тубулопатии. У семи пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин на 1,73 м2. Среди них у двух пациентов произошло клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая улучшилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174 - 0115) на 106 подростках (возраст от 12 до <18 лет) с хроническим гепатитом В, которых лечили тенофовира дизопроксилом 245 мг (в форме фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у подростков, лечившихся тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности -Сводная таблица побочных действий» и «Фармакодинамика»).

Уменьшение минеральной плотности костей наблюдалось у подростков, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые получали плацебо (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Другие особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением почечной функции, принимающих Теновир-Б (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат педиатрическим пациентам с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Особые указания и меры предосторожности»).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.
• Детский возраст.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»). При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитело к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В (см. ниже раздел «Одновременное инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует применять меры профилактики передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Теновир-Б не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.

Теновир-Б не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40 - 60% повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоцидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозина, применяемого вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения один раз в сутки.

Нарушения функции почек

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные действия»).

Наблюдение за функцией почек

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после двух-четырех недель лечения, после 3 месяцев лечения, а затем каждые три-шесть месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска поражения почек. Для пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции требуется более частое наблюдение за функцией почек.

Ведение пациентов с нарушенными функциями почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин., для любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин. или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание приема тенофовира дизопроксила фумарата также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Одновременное применение других препаратов и риск токсического действия на почки

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

У пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном приеме НПВП и тенофовира дизопроксила фумарата следует тщательно следить за функцией почек.

Повышенный риск поражения почек отмечен у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или усиленным кобицистатом ингибитором протеаз. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При наличии факторов риска поражения почек следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила фумарата с усиленными ингибиторами протеаз.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир - известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения функции почек

Безопасность тенофовира для почек у пациентов с нарушением почечной функции (клиренс креатинина <80 мл/мин.) исследовалась только в очень ограниченной степени.

Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин., в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.) и пациентам, которым необходим гемодиализ, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, необходимо корректировать интервал дозирования и внимательно следить за функцией почек (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).

Воздействие на кости

У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144‑недельного контролированного клинического исследования, в котором сравнивали тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности бедренных и позвоночных костей. За 144 недели уменьшение минеральной плотности позвоночных костей и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными данными были значительно больше в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности бедренных костей было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или признаков клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащий усиленный ингибитор протеазы. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные действия»).

При подозрении или выявлении костных аномалий, необходимо получить соответствующие консультации.

Влияние на функцию почек и кости у детей

Отдаленные эффекты токсического действия на кости и почки точно не известны. Кроме того, невозможно полностью оценить обратимость токсического действия на почки. Поэтому рекомендуется многосторонний подход с целью правильной оценки соотношения пользы и риска приема препарата в каждом отдельном случае, организации правильного наблюдения во время приема препарата (в том числе принятия решения об отмене лечения) и определения необходимости применения дополнительных препаратов.

Наблюдение за функцией почек

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Управление функцией почек

Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизипроксила фумарат, уровень фосфата в сыворотке крови определяется как ˂ 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течении 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). При подозрении аномалии со стороны почек или обнаружения таких аномалий необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание приема тенофовира дизопроксила фумарата также следует рассмотреть в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Совместное применение и риск почечной токсичности

Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовира дизопроксила фумаратом.

Воздействие на кости

Препарат может стать причиной уменьшения минеральной плотности костей. Влияние изменения минеральной плотности костей, связанного с тенофовира дизопроксила фумаратом на здоровье костей в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

При выявлении костных аномалий у детей или при подозрении на таковые необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов, перенесших трансплантацию печени, очень ограничены.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью >9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные параметры у данной популяции пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения

Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК вируса гепатита В, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезные, а иногда летальные.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D

Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B

В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/вирусом гепатита В тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».

Применение с некоторыми препаратами, действующими на вирус гепатита С

Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Возможные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира и тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), следует оценивать, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения могут быть частично связанными с лечением заболевания или стилем жизни. В отношении липидов иногда очевиден эффект лечения, однако в отношении увеличения массы тела нет надежных данных о связи с каким-либо лечением.

Мониторинг уровней липидов и глюкозы крови следует выполнять в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ. Нарушения жирового метаболизма следует устранять по клиническим показаниям.

Нарушения митохондриальной функции после внутриутробной экспозиции

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий с различной степенью тяжести. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальном периоде. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов во внутриутробном периоде и имеющий тяжелые клинические явления неизвестной этиологии, в частности неврологические, должен быть обследован для выявления таких признаков. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения CART может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также на фоне синдрома иммунной реактивации наблюдались аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса). Однако сроки возникновения таких нарушений имели значительную вариабельность, и они могли развиться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует рекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пожилые пациенты

Применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалось. Пожилые пациенты имеют более высокую вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой категории пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Таблетки Препарат, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саами или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать это лекарственное средство.

Беременность и период лактации

Беременность

Ограниченные данные, полученные от беременных женщин (в пределах 300 - 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.

Кормление грудью

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому Теновир-Б не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и вируса гепатита В ребенку.

Фертильность

Существуют лишь ограниченные клинические данные о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность. Исследования на животных не выявили вредного действия тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Теновир-Б не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.

Теновир-Б не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, вводимых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать вместе с едой, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности.

1 флакон помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от тепла, света и влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не следует применять после истечения срока годности.

По рецепту.

«Davis Pharmaceutical Laboratories»

Plot No. 121, Industrial Triangle, Kahuta Road, Islamabad, Пакистан.