Зетор Плюс

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

Faol moddalar: rozuvastatin (kalsiy tuzi shaklida) - 5 mg, 10 mg, 20 mg yoki 40 mg, ezetimib - 10 mg.

Yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, natriy krosskarmelloza, povidon, natriy laurilsulfat, mikrokristall sellyuloza, gipromelloza, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati.

Zeter Plyus 5 mg/10 mg tabletka qobig‘i Opadry Yellow 02F220026 plyonka qoplamasi uchun aralashma: gipromelloza, makrogol, titan dioksidi, sariq temir oksidi (E172), talk, qizil temir oksidi (E172).

Zeter Plyus tabletka qobig‘i 10 mg/10 mg Opadry Beige 02F270003 plyonka qoplamasi uchun aralashma: gipromelloza, makrogol, titan dioksidi, sariq temir oksidi (E172), talk.

Zeter Plyus tabletka qobig‘i 20 mg/10 mg VIVACOAT PC-2P-308 plyonka qoplamasi uchun aralashma: gipromelloza, makrogol, sariq (E172), talk, titan dioksidi, temir oksidi.

Zeter Plyus tabletka qobig‘i 40 mg/10 mg Opadry White OY-L-28900 plyonka qoplamasi uchun aralashma; laktoza monogidrati, gipromelloza, makrogol, titan dioksidi.

Tavsif

Zeter Plyus 5 mg/10 mg - och sariq rangli, dumaloq shakldagi ikki tomonlama qavariq tabletkalar, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, tabletkaning bir tomonida "EL 5" gravirovkasi bor.

Zeter Plyus 10 mg/10 mg krem rangli, dumaloq shakldagi ikki tomonlama qavariq tabletkalar, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, tabletkaning bir tomonida "EL 4" gravirovkasi bor.

Zeter Plyus 20 mg/10 mg sariq rangli, dumaloq shakldagi ikki tomonlama qavariq tabletkalar, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, tabletkaning bir tomonida "EL 3" gravirovkasi bor.

Zeter Plyus 40 mg/10 mg oq rangli, dumaloq shakldagi ikki tomonlama qavariq tabletkalar, plyonka qobig‘i bilan qoplangan, tabletkaning bir tomonida "EL 2" gravirovkasi bor.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Gipolipidemik vositalar; GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari boshqa gipolipidemik vositalar bilan birgalikda. ATX kodi: S10BA06.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ta’sir mexanizmi

Rozuvastatin - bu 3-gidroksi-3-metilglutaril koenzim A ni xolesterin o‘tmishdoshi bo‘lgan mevalonatga aylantiradigan asosiy ferment bo‘lgan GMG-KoA-reduktazaning selektiv va raqobatbardosh ingibitori. Rozuvastatinning xolesterin darajasini pasaytiradigan asosiy ta’sir joyi jigardir. Rozuvastatin jigar hujayralari yuzasida PZLP retseptorlari sonini oshiradi, bu esa PZLPning qamrab olinishi va katabolizmiga yordam beradi, shuningdek, jigarda ZJPLP sintezini to‘xtatadi, bu esa ZJPLP va PZLPning umumiy sonini kamaytiradi.

Rozuvastatin PZLP xolesterin, umumiy xolesterin va triglitseridlarning yuqori darajasini pasaytiradi va YUZLP xolesterin darajasini oshiradi. Rozuvastatin, shuningdek, XS-ZPLP/XS-ZPLP, umumiy XS/XS-ZPLP, XS-ZPLP/XS-ZPLP va AroV/AroA-I nisbatini pasaytiradi.

Terapevtik samaraga davolash boshlanganidan keyin 1 hafta ichida erishiladi va 90% maksimal javobga 2 haftalik terapiyadan keyin erishiladi. Maksimal javobga odatda davolashning 4 haftasidan keyin erishiladi va keyinchalik ham saqlanib qoladi.

Ezetimib gipolipidemik birikmalarning yangi sinfining vakili bo‘lib, xolesterin va unga yaqin o‘simlik sterollarining ichakda so‘rilishini tanlab so‘ndiradi. Ezetimib og‘iz orqali qabul qilinganda faol bo‘lib, uning ta’sir mexanizmi xolesterin darajasini pasaytiruvchi boshqa sinf birikmalaridan (masalan, statinlar, o‘t kislotalari sekvestrantlari [smolalar], fibrat kislota hosilalari va o‘simlik stanollari) farq qiladi. Ezetimibning molekulyar nishoni ichakdagi xolesterin va fitosterollarni ushlab qolish uchun mas’ul bo‘lgan Niman-Pik C1 tipidagi oqsilga (NPCIL 1-Niemann-Pick C1-Like 1) o‘xshash oqsil - sterol transportyoridir. Ezetimib ingichka ichak epiteliysining cho‘tkali hoshiyasida joylashadi va u yerda xolesterinning so‘rilishini susaytiradi, bu esa xolesterinning ichakdan jigarga o‘tishini kamaytiradi. Shu bilan birga, statinlar jigarda xolesterin sintezini kamaytiradi: birgalikda bu turli xil ta’sir mexanizmlari xolesterin darajasini pasaytirishda bir-birini to‘ldiradi. Giperxolesterinemiya bilan og‘rigan 18 nafar bemorda o‘tkazilgan 2 haftalik klinik tadqiqotda ezetimib platseboga nisbatan xolesterinning ichakda so‘rilishini 54% ga kamaytiradi.

Ezetimibning xolesterin so‘rilishini susaytirishga ta’sirining tanlovchanligini aniqlash bo‘yicha bir qator klinik oldi tadqiqotlar o‘tkazildi. Ezetimib "C-xolesterin" so‘rilishini susaytirdi va triglitseridlar, yog‘ kislotalari, o‘t kislotalari, progesteron, etinilestradiol, yog‘da eriydigan A va D vitaminlarining so‘rilishiga ta’sir ko‘rsatmadi. Epidemiologik tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, yurak-qon tomir kasalliklari va o‘lim holatlari umumiy XS va XS-YUZLP darajalari bilan to‘g‘ridan-to‘g‘ri,

XS-YUZLP. Ezetimibning yurak-qon tomir kasalliklari va o‘limga ijobiy ta’siri hali aniqlanmagan.

Farmakokinetika

Rozuvastatin va zzetimib bilan kombinatsiyalangan davolash

10 mg rozuvastatin va 10 mg ezetimibni birgalikda qo‘llash rozuvastatinning AUC ko‘rsatkichini 1,2 baravarga (giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bemorlarda) oshishiga olib keldi.

Noqulay ta’sirlarga nisbatan rozuvastatin va ezetimib o‘rtasidagi farmakodinamik o‘zaro ta’sirni istisno qilib bo‘lmaydi.

Rozuvastatin

So‘rish

Rozuvastatinning plazmadagi maksimal konsentratsiyasiga og‘iz orqali qabul qilingandan taxminan 5 soat o‘tgach erishiladi. Mutlaq biosinguvchanligi 20% ni tashkil etadi.

Taqsimlash

Rozuvastatin xolesterin sintezi va XS-ZPLP chiqarilishining asosiy joyi bo‘lgan jigar tomonidan jadal o‘zlashtiriladi. Rozuvastatinning taqsimlanish hajmi 134 l ni tashkil etadi. Rozuvastatinning 90% ga yaqini plazma oqsillari, asosan albumin bilan bog‘lanadi.

Biotransformatsiya

Rozuvastatin cheklangan darajada (-10%) metabolizmga uchraydi. Odam gepatotsitlari yordamida in vitro metabolizmini o‘rganish shuni ko‘rsatadiki, rozuvastatin sitoxrom P450 vositasida amalga oshiriladigan metabolizm uchun yomon substrat hisoblanadi. SR2S9 asosiy izoferment bo‘lib, 2S19, 3A4 va 2D6 ning roli kamroq. Asosiy aniqlangan metabolitlar №-desmetil-rozuvastatin va lakton metabolitlaridir. №-desmetil metaboliti rozuvastatinga qaraganda taxminan 50% kamroq faol, lakton shakli esa klinik jihatdan faol emas deb hisoblanadi. Rozuvastatin qon oqimidagi GMG-KoA-reduktazaning umumiy faolligining 90% dan ortig‘ini tashkil qiladi.

Chiqarish

Rozuvastatin dozasining 90% ga yaqini najas bilan o‘zgarmagan holda (ham so‘rilgan, ham so‘rilmagan faol modda) chiqariladi, qoldig‘i esa siydik bilan chiqariladi. Rozuvastatinning 5% ga yaqini o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Plazmadan yarim chiqarilish vaqti 19 soatni tashkil etadi. Doza ortishi bilan yarim chiqarilish vaqti ortmaydi. Plazmada klirensning o‘rtacha geometrik qiymati 250 l/soat (variatsiya koeffitsiyenti: 21.7%). Rozuvastatinni jigar tomonidan ushlab qolishda (boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari kabi) OATR-S membrana tashuvchisi ishtirok etadi. Ushbu tashuvchi rozuvastatinning jigar tomonidan chiqarilishida muhim rol o‘ynaydi.

Chiziqlilik

Rozuvastatinning tizimli ta’siri dozaga proporsional ravishda ortadi. Bir necha kun davomida har kuni qabul qilish farmakokinetika parametrlariga ta’sir qilmaydi.

Ezetimib

So‘rish

Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, ezetimib tez so‘riladi va asosan farmakologik faol fenol glyukuronidi (ezetimib glyukuronidi) hosil bo‘lishi bilan konyugatsiyalanadi. Plazmada ezetimibning maksimal konsentratsiyasining o‘rtacha qiymatlari (Stax) ezetimib glyukuronid va ezetimib uchun qabul qilingandan keyin mos ravishda 1-2 soat va 4-12 soat o‘tgach kuzatiladi. Ezetimibning mutlaq biosinguvchanligini aniqlash mumkin emas, chunki bu modda inyeksiya uchun mos keladigan suvli muhitlarda deyarli erimaydi. Bir vaqtning o‘zida ovqat qabul qilish (yog‘ miqdori yuqori va past bo‘lgan) ezetimibning og‘iz orqali qabul qilingandan keyingi biosinguvchanligiga ta’sir qilmadi. Ezetimibni ovqatlanishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin.

Taqsimlash

Ezetimib va uning glyukuronidining odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi mos ravishda 99.7% va 88-92% ni tashkil etadi.

Biotransformatsiya

Ezetimibning metabolizmi asosan ingichka ichak va jigarda glyukuronlanish (P-faza reaksiyasi) va keyinchalik o‘t bilan chiqib ketish orqali sodir bo‘ladi. Barcha o‘rganilgan turlarda ezetimibning minimal ifodalangan oksidlovchi metabolizmi (1-faza reaksiyasi) qayd etildi. Ezetimib va uning glyukuronidi dori vositasining plazmada aniqlangan asosiy hosilalaridir. Ular mos ravishda plazmada dori vositasining umumiy tarkibining 10-20% va 80-90% ini tashkil qiladi. Ezetimib ham, uning glyukuronidi ham plazmadan sekinlik bilan chiqariladi; bu birikmalarning sezilarli enterogepatik aylanishi belgilari mavjud. Ezetimib va uning glyukuronidining yarim parchalanish davri 22 soatni tashkil etadi.

Chiqarish

20 mg nishonlangan "S-ezetimib"ni ichga qabul qilgandan so‘ng, odamda umumiy ezetimib darajasi zardobning umumiy radioaktivligining 93% ni tashkil etdi. Qabul qilingan umumiy dozaning taxminan 78 va 11% qismi 10 kun davomida ichak va buyraklar orqali chiqarildi. 48 soatdan so‘ng zardobda preparatning radioaktiv izlari aniqlanmadi.

Ko‘rsatmalar

Birlamchi giperxolesterinemiya

Zeter Plyus kattalardagi birlamchi giperxolesterinemiyani davolash uchun (parhezga qo‘shimcha ravishda) rozuvastatin bilan monoterapiya paytida kasallik yetarli darajada nazorat qilinmaganda yoki kasallik yetarli darajada nazorat qilinadigan bemorlarda terapiyani almashtirish sifatida, ikkala alohida moddani belgilangan kombinatsiyadagi kabi bir xil dozalarda birgalikda qabul qilishda qo‘llaniladi.

Yurak-qon tomir hodisalarining oldini olish

Zeter Plyus anamnezida yurak ishemik kasalligi va o‘tkir koronar sindrom bo‘lgan, kasallik yetarli darajada nazorat qilinadigan bemorlarda ikkala alohida moddani belgilangan kombinatsiyadagi kabi bir xil dozalarda birgalikda qabul qilishda yurak-qon tomir hodisalari xavfini kamaytirish uchun o‘rinbosar terapiya sifatida qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Preparat ichga qabul qilinadi. Zeter Plyusni ovqatlanishdan qat’i nazar, kunning bir xil vaqtida qabul qilish kerak. Tabletkani butunligicha yutib, suv bilan ichish kerak.

Bemor tegishli gipolipidemik parhezni olishi va Zeter Plyus bilan davolanish paytida ushbu parhezga rioya qilishni davom ettirishi kerak.

Zeter Plyus birinchi qator gipolipidemik davolash usuli sifatida qo‘llanilmaydi.

Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatinning yoki preparatning ikkala komponentining kerakli dozasi aniqlangandan so‘ng boshlash kerak.

Tavsiya etilgan sutkalik doza ovqatdan qat’i nazar qabul qilinadigan 1 tabletkani tashkil etadi.

Dozani korreksiyalashni 4 haftalik terapiyadan keyin amalga oshirish mumkin.

Zeter Plyus 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg va 20 mg/10 mg tabletkalari rozuvastatin dozasi 40 mg ga teng bo‘lgan bemorlarni davolash uchun mos kelmaydi.

Zeter Plyus o‘t kislotalari sekvestrantini qabul qilishdan 22 soat oldin yoki 24 soat o‘tgach qabul qilinishi kerak.

Maxsus bemorlar guruhlari haqida qo‘shimcha ma’lumot

Bolalar yoshidagi bemorlar. 18 yoshdan kichik shaxslarda Zeter Plyusning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Hozirgi vaqtda mavjud ma’lumotlarga asoslanib, dozalash bo‘yicha hech qanday tavsiyalar berish mumkin emas.

Keksa yoshdagi bemorlar. 70 yoshli bemorlarda rozuvastatinning boshlang‘ich dozasi 5 mg ga teng bo‘lishi tavsiya etiladi. Ushbu dori vositalari kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan terapiyani faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar. Buyrak funksiyasi uncha katta bo‘lmagan yoki o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Buyrak faoliyati o‘rtacha darajada buzilgan (kreatinin klirensi <60) bemorlarda rozuvastatinning boshlang‘ich dozasi 5 mg tavsiya etiladi. Zeter Plyus 40 mg/10 mg tabletkalari buyrak faoliyati o‘rtacha darajada buzilgan bemorlarga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi. Buyrak faoliyati og‘ir buzilgan bemorlarda rozuvastatinning har qanday dozasini qo‘llash mumkin emas.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar. Jigar faoliyati biroz buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) dozani tuzatish talab etilmaydi. Jigar faoliyatining o‘rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) yoki og‘ir (>Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 ball) buzilishlari bo‘lgan bemorlarda Zeter Plyus preparati bilan davolash tavsiya etilmaydi. Zeter Plyus o‘tkir jigar kasalliklari bilan og‘rigan bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Bemorlarning etnik mansubligi. Osiyo millatiga mansub bemorlarda rozuvastatinning tizimli ta’siri oshganligi qayd etildi. Osiyo millatiga mansub bemorlarda rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi 5 mg ni tashkil etadi. Bunday bemorlarda Zeter Plyus 40 mg/10 mg tabletkalari qo‘llash mumkin emas.

Genetik polimorfizm. Ma’lumki, gen polimorfizmining ba’zi turlari rozuvastatinning tizimli ta’sirini oshiradi. Polimorfizmning ba’zi turlari aniqlangan bemorlarda Zeter Plyusning pastroq sutkalik dozasini qo‘llash tavsiya etiladi.

Miopatiyaga moyillik omillari bo‘lgan bemorlarda dozalash. Miopatiya rivojlanishiga moyillik omillari bo‘lgan bemorlarda rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi 5 mg ni tashkil etadi. Bunday bemorlarning ba’zilarida Zeter Plyus 40 mg/10 mg tabletkalari qo‘llash mumkin emas.

Boshqa preparatlar bilan birga qo‘llash. Rozuvastatin turli xil tashuvchi oqsillarning (mas., OATRIVI va BCRP) substrati hisoblanadi.

Zeter Plyus preparatini va ba’zi dori vositalarini (masalan, siklosporin va ba’zi proteaza ingibitorlari, shu jumladan ritonavirning atazanavir, lopinavir va/yoki tipranavir bilan kombinatsiyasi) bir vaqtning o‘zida qabul qilganda, ushbu transportyor oqsillar bilan o‘zaro ta’sir natijasida plazmadagi rozuvastatin konsentratsiyasini oshirishi mumkin, bu esa miopatiya, shu jumladan rabdomioliz xavfini oshiradi. Imkoniyat bo‘lganda, muqobil davolash va zarur bo‘lsa, Zeter Plyus preparatini vaqtincha to‘xtatish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim. Agar ushbu dori vositalari va Zeter Plyusni bir vaqtning o‘zida qabul qilishdan qochishning iloji bo‘lmasa, bunday kombinatsiyalangan terapiyaning foydasi va xavfini hamda rozuvastatin dozasini o‘zgartirish zarurligini sinchkovlik bilan baholash lozim.

Nojo‘ya ta’sirlari

Nojo‘ya reaksiyalarning chastotasi a’zolar tizimlari bo‘yicha quyidagi tartibda taqsimlangan: tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kamdan-kam (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam (<1/10000), chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlar bo‘yicha aniqlash mumkin emas).

Qon aylanish va limfa tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda trombotsitopeniya; trombotsitopeniya chastotasi noma’lum.

Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, shu jumladan Kvinke shishi; chastotasi noma’lum yuqori sezuvchanlik (shu jumladan teri toshmasi, eshakemi, anafilaksiya va Kvinke shishi).

Endokrin tizimi tomonidan ko‘pincha qandli diabet kuzatiladi.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: ishtahaning pasayishi tez-tez kuzatilmaydi.

Ruhiy jihatdan: depressiya chastotasi noma’lum.

Asab tizimi tomonidan: ko‘pincha - bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi; kamdan-kam hollarda - paresteziya; juda kam hollarda polineyropatiya, xotirani yo‘qotish; chastotasi noma’lum periferik neyropatiya, uyqu buzilishi (shu jumladan uyqusizlik va tungi qo‘rqinchli tushlar), bosh aylanishi, paresteziya.

Tomirlar tomonidan: kamdan-kam toshishlar, arterial gipertenziya.

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan: kamdan kam - yo‘tal; chastotasi noma’lum - yo‘tal, hansirash.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan: ko‘pincha qabziyat, ko‘ngil aynishi, qorin og‘rig‘i, diareya, meteorizm; kamdan-kam hollarda dispepsiya, gastroezofageal reflyuks kasalligi, ko‘ngil aynishi, og‘iz qurishi, gastrit; kamdan-kam hollarda pankreatit; chastotasi noma’lum - diareya, pankreatit, qabziyat.

Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan: kamdan-kam hollarda jigar transaminazalarining oshishi; juda kam hollarda sariqlik, gepatit; chastotasi noma’lum gepatit, xolelitiaz, xoletsistit.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: kamdan-kam hollarda teri qichishi, teri toshmasi, eshakyemi; chastotasi noma’lum Stivens-Jonson sindromi, ko‘p shaklli eritema.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: ko‘pincha mialgiya; kamdan-kam artralgiya, mushak spazmlari, bo‘yin og‘rig‘i, bel og‘rig‘i, mushaklar kuchsizligi, oyoq-qo‘llarda og‘riq; kamdan-kam hollarda miopatiya va miozit, rabdomioliz, volchankasimon sindrom, mushaklarning yirtilishi; juda kam hollarda artralgiya; chastotasi noma’lum - immun vositachiligidagi nekrotik miopatiya, paylarning shikastlanishi, ba’zan ularning yirtilishi bilan, artralgiya, mialgiya, miopatiya va rabdomioliz.

Buyrak va siydik yo‘llari tomonidan: juda kam hollarda gematuriya.

Reproduktiv tizim va sut bezlari tomonidan: juda kam hollarda ginekomastiya.

Yuborish joyidagi umumiy buzilishlar va buzilishlar: ko‘pincha asteniya, toliqish; kamdan-kam hollarda ko‘krak qafasidagi og‘riq, og‘riq, asteniya, periferik shishlar; chastotasi noma’lum shish, asteniya.

Laborator va instrumental tekshiruvlar natijalariga ta’siri: ko‘pincha ALT va/yoki AST oshishi; kamdan-kam hollarda ALT va/yoki AST3 oshishi, qonda KFK oshishi, u-glutamiltransferaza oshishi, jigar funksiyasining biokimyoviy ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi.

Skelet mushaklariga ta’sir

Rozuvastatinning barcha dozalari bilan davolangan bemorlarda, ayniqsa 20 mg dan yuqori dozalarda, skelet mushaklariga ta’siri qayd etilgan, masalan, mialgiya, miopatiya (shu jumladan miozit) va kamdan-kam hollarda o‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanishi bilan yoki usiz rabdomioliz. Rozuvastatin qabul qilgan bemorlarda KFKning dozaga bog‘liq ravishda oshishi ham qayd etildi. Ushbu holatlarning aksariyati uncha og‘ir bo‘lmagan: simptomsiz va vaqtinchalik. KFK oshganda (>5 VGN) davolashni to‘xtatish kerak.

Jigarga ta’siri

Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llashda bo‘lgani kabi, rozuvastatin qabul qilgan bemorlarning oz qismida transaminazalarning dozaga bog‘liq ravishda oshishi qayd etildi. Ushbu holatlarning aksariyati uncha og‘ir bo‘lmagan: simptomsiz va vaqtinchalik.

Ba’zi statinlar qo‘llanilganda quyidagi noxush holatlar qayd etilgan:

Jinsiy funksiyaning buzilishi.

Alohida hollarda o‘pkaning interstitsial kasalliklari (ayniqsa, uzoq muddatli terapiyada).

Rabdomioliz, jigar (asosan jigar transaminazalarining oshishi) va buyraklarning jiddiy buzilishlari haqidagi xabarlar chastotasi 40 mg rozuvastatin qabul qilinganda yuqori bo‘ladi.

Laboratoriya ko‘rsatkichlari

Monoterapiyaning nazorat ostidagi klinik tadqiqotlarida zardob transaminazalarining (ALT va/yoki AST VGN) klinik jihatdan sezilarli darajada oshishi chastotasi ezetimib (0,5%) va platsebo (0,3%) guruhlarida o‘xshash bo‘lgan.

Preparatlar kombinatsiyasi bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda ko‘payish chastotasi ezetimib + statin qabul qilgan bemorlarda 1,3% ni, faqat statin qabul qilgan bemorlarda esa 0,4% ni tashkil etdi. Ko‘tarilishning bu epizodlari odatda asimptomatik bo‘lib, xolestaz bilan bog‘liq emas edi va transaminaza qiymatlari davolanish to‘xtatilgandan so‘ng yoki davom etayotgan davolanish fonida dastlabki darajaga qaytdi. Klinik tadqiqotlarda faqat ezetimib qabul qilgan 1674 (0,2%) nafar bemordan 4 nafarida, platsebo qabul qilgan 786 (0,1%) nafar bemordan 1 nafarida, ezetimib + statin qabul qilgan 917 (0,1%) nafar bemordan 1 nafarida va faqat statin qabul qilgan 929 (0,4%) nafar bemordan 4 nafarida KFK >10 oshishi qayd etildi. Tegishli nazorat guruhi (platsebo yoki statin bilan monoterapiya) bilan solishtirganda, ezetimibni qabul qilish miopatiya yoki rabdomioliz chastotasining oshishi bilan bog‘liq emas edi.

Bolalar yoshidagi bemorlar. 18 yoshdan kichik shaxslarda Zeter Plyusning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Rozuvastatin. Rozuvastatinning 52 haftalik klinik tadqiqotida bolalar va o‘smirlarda jismoniy zo‘riqish yoki yuqori faollikdan keyin kreatinfosfokinazaning >10 oshishi epizodlari, VGN va mushak to‘qimalari tomonidan alomatlar katta yoshdagi bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilgan. Bolalar va o‘smirlarda rozuvastatinning xavfsizlik profili kattalarnikiga o‘xshash bo‘lgan.

Ezetimib. Irsiy geterozigotali yoki irsiy bo‘lmagan giperxolesterinemiyali (n=248) 6-10 yoshli bolalar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotda ezetimib/simvastatin qabul qilgan 3% (4 bemor) va simvastatin qabul qilgan 2% (2 bemor) bemorlarda AST va/yoki ALT (23X VGN) oshishi kuzatildi.

Geterozigotali oilaviy giperxolesterinemiya (p = 248) bo‘lgan o‘smirlar (10-17 yosh) ishtirokida o‘tkazilgan alohida tadqiqotda ALT va/yoki ASTning oshishi epizodlari (23 VGN) ezetimib va simvastatin qabul qilgan 3% bemorlarda (4 kishi) simvastatin bilan monoterapiya guruhida 2% (2 kishi) bilan solishtirganda qayd etilgan. KFK ≥ 10 VGNning oshishiga kelsak, bu qiymatlar mos ravishda 2% (2 kishi) va 0% ni tashkil etdi. Miopatiya holatlari qayd etilmagan. Ushbu tadqiqotlar kam uchraydigan nojo‘ya dori reaksiyalarini taqqoslash uchun mos kelmadi.

Qarshi ko‘rsatmalar

Zeter Plyus tavsiya etilmaydi:

faol moddalarga (rozuvastatin, ezetimib) yoki yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanligi bo‘lgan bemorlarda;

jigarning faol kasalliklari, shu jumladan qon zardobidagi transaminazalarning tushuntirib bo‘lmaydigan barqaror oshishi va qon zardobidagi transaminazaning me’yorning 3 ta yuqori chegarasidan (VGN) har qanday ko‘tarilishi bo‘lgan bemorlarda;

homiladorlik va emizikli davrda, shuningdek tug‘ish qobiliyatiga ega bo‘lgan va kontratsepsiya vositalaridan foydalanmaydigan ayollarda;

buyrak faoliyati og‘ir buzilgan bemorlarda (kreatinin klirensi <30 ml/daqiqa);

miopatiyali bemorlarda;

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir bilan davolanayotgan bemorlar; qo‘shimcha davolash

bir vaqtning o‘zida siklosporin qabul qilayotgan bemorlarda.

Bundan tashqari, Zeter Plyus 40 mg/10 mg tabletkalari miopatiya yoki rabdomioliz rivojlanishiga moyilligi bo‘lgan bemorlarga qarshi ko‘rsatma hisoblanadi. Bunday omillarga quyidagilar kiradi:

buyrak faoliyatining o‘rtacha-og‘ir buzilishi (kreatinin klirensi <60 ml/daqiqa);

gipotireoz;

shaxsiy yoki oilaviy anamnezda sichqonning irsiy kasalliklari;

anamnezda boshqa GMG-KoA ingibitori yoki fibratlarni qabul qilishda mushaklarga toksik ta’sir;

alkogolni suiiste’mol qilish;

plazmadagi rozuvastatin darajasining oshishi mumkin bo‘lgan vaziyatlar;

bemorlarning etnik mansubligi (osiyo millatiga mansubligi);

fibratlarni birgalikda qabul qilish.

Dozani oshirib yuborish

Adabiyotlarda rozuvastatin dozasini oshirib yuborish haqida ma’lumotlar yo‘q.

Rozuvastatinning dozasi oshirib yuborilganda maxsus terapiya mavjud emas.

Klinik tadqiqotlarda 15 nafar sog‘lom ishtirokchi tomonidan kuniga 50 mg dozada 14 kungacha yoki birlamchi giperxolesterinemiyasi bo‘lgan 18 nafar bemor tomonidan kuniga 40 mg dozada 56 kungacha ezetimibni qabul qilish odatda yaxshi o‘zlashtirildi. Hayvonlarda ezetimibni bir marta og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng (kalamush va sichqonlarda 5000 mg/kg va itlarda 3000 mg/kg) zaharlilik qayd etilmagan.

Ezetimib dozasini oshirib yuborishning bir nechta holatlari haqida xabar berilgan: ular odatda salbiy ta’sirlarning rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lmagan - salbiy ta’sirlar jiddiy bo‘lmagan.

Doza oshirib yuborilganda simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi terapiya o‘tkazish lozim. Jigar faoliyati va KFK darajasini nazorat qilish lozim. Gemodializning foydasi dargumon.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Skelet muskulaturasiga ta’siri. Rozuvastatinning barcha dozalari bilan davolangan bemorlarda, ayniqsa 20 mg dozalari qabul qilinganda, preparatning skelet mushaklariga ta’siri qayd etilgan: masalan, mialgin, multipatiya va (kamdan-kam hollarda) rabdomioliz rivojlanishi. Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qo‘llashda bo‘lgani kabi, ro‘yxatdan o‘tgandan so‘ng rozuvastatin qo‘llanilganda rabdomioliz chastotasi 40 mg dozada yuqori bo‘ladi.

Ezetimib qo‘llanilganda miopatiya va rabdomioliz rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Rabdomioliz juda kam hollarda zzetimib bilan monoterapiyada ham, ezetimibni rabdomioliz xavfining oshishi bilan bog‘liq bo‘lgan boshqa dori vositalariga qo‘shilganda ham qayd etilgan.

Agar miopatiyaga shubha bo‘lsa (mushak belgilari yoki kreatinfosfokinaza darajasining oshishi asosida), ezetimib, barcha statinlar va rabdomioliz darajasining oshishi bilan bog‘liqligi aniqlangan har qanday dori vositalarini qabul qilishni darhol to‘xtatish kerak. Davolashning boshida barcha bemorlarni miopatiya xavfi haqida ogohlantirish va mushaklardagi sababsiz og‘riq, mushak og‘rig‘i yoki holsizlikning barcha epizodlari haqida o‘z vaqtida xabar berish zarur.

Jigarga ta’siri. Ezetimib va statinni birgalikda qabul qilish bilan nazorat qilingan tadqiqotlarda me’yorning yuqori chegaralari (VGN) transaminazalarining ketma-ket oshishi qayd etildi. Davolash boshlanishidan oldin va rozuvastatin bilan davolash boshlangandan 3 oy o‘tgach jigar funksiyasini aniqlash tavsiya etiladi. Agar qon zardobidagi transaminazalar darajasi me’yorning yuqori chegarasidan 3 baravar yuqori bo‘lsa, rozuvastatinni bekor qilish yoki uning dozasini kamaytirish kerak. Qo‘llashda jigar tomonidan jiddiy hodisalarning chastotasi (asosan transaminazalarning ko‘payishi) rozuvastatinning 40 mg dozasi qabul qilinganda yuqoriroq qayd etiladi. Gipotireoz yoki nefrotik sindrom tufayli kelib chiqqan ikkilamchi giperxolesterinemiya bilan og‘rigan bemorlarda Zeter Plyus terapiyasini boshlashdan oldin asosiy kasallikni davolash zarur. Jigar faoliyatining o‘rtacha yoki og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda ezetimibning yuqori ta’sirining noma’lum ta’sirlari tufayli, ularda Zeter Plyusni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Buyrakka ta’siri. Ekspress-testda aniqlangan proteinuriya, asosan kanalcha tabiatli, rozuvastatinning yuqori dozalari, xususan, 40 mg dozada davolangan bemorlarda qayd etilgan. Aksariyat hollarda proteinuriya o‘tkinchi yoki doimiy bo‘lmagan. Proteinuriya o‘tkir yoki zo‘rayib boruvchi buyrak kasalligi rivojlanishidan darak berishi ko‘rsatilmagan. Buyraklar tomonidan jiddiy hodisalar to‘g‘risidagi xabarlarning chastotasi 40 mg dozada qo‘llanilganda yuqori bo‘ladi. 40 mg rozuvastatin qabul qilayotgan bemorlarda buyrak faoliyatini nazorat qilish (har 3 oyda yoki undan tez-tez) masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Kreatinfosfokinazani o‘lchash. Kreatinfosfokinazani (KFK) kuchli jismoniy zo‘riqishdan keyin yoki KFK oshishi uchun boshqa ehtimoliy sabablar bo‘lganda o‘lchash kerak emas, bu esa natijalarni talqin qilishni qiyinlashtirishi mumkin. Agar dastlab KFK darajasining sezilarli darajada oshishi (5 VGN) qayd etilsa, 5-7 kundan so‘ng KFKni qayta o‘lchash kerak. Agar takroriy o‘lchashda KFK darajasi 5 VGN ekanligi tasdiqlansa, davolashni boshlash kerak emas.

Davolashni boshlashdan oldin. Zeter Plyus, boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari kabi, miopatiya yoki rabdomioliz rivojlanishiga moyillik omillari mavjud bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlanishi kerak: buyrak yetishmovchiligi; gipotireoz; shaxsiy yoki oilaviy anamnezda mushaklarning irsiy kasalliklari; boshqa GMG-KoA ingibitori yoki fibratlarni qo‘llashda mushaklarga toksik ta’sir; spirtli ichimliklarni suiiste’mol qilish; 70 yosh; plazmadagi faol moddalar darajasi oshishi mumkin bo‘lgan vaziyatlar; fibratlarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash.

Bunday bemorlarda davolanishning xavfi va ehtimoliy foydasini baholash zarur va ularda klinik monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Dastlabki KFK darajasi sezilarli darajada oshganda (>5 VGN) davolanishni boshlash kerak emas.

Davolanish paytida. Bemorlardan mushaklarda tushunarsiz og‘riq, holsizlik yoki spazm holatlari haqida darhol xabar berishlarini so‘rash kerak, ayniqsa bunday holatlar umumiy holsizlik yoki isitma bilan kechsa. Bu bemorlarda KFK darajasini o‘lchash lozim. KFK darajasi sezilarli darajada oshganda (>5 VGN) yoki har kuni noqulaylik keltirib chiqaradigan og‘ir alomatlar mavjud bo‘lganda (hatto KFK darajasi 5 VGN bo‘lganda ham) davolanishni to‘xtatish lozim. Simptomlar kamayganda va KFK darajasi me’yorga yaqinlashganda, yana rozuvastatinning minimal dozasini yoki GMG-KoA-reduktazaning muqobil ingibitorini tayinlash masalasini ko‘rib chiqish va bemorning holatini nazorat qilish mumkin.

Hech qanday alomatlari bo‘lmagan bemorlarda KFKning standart monitoringi talab etilmaydi.

Statinlar, shu jumladan rozuvastatin bilan davolash paytida yoki undan keyin immun-vositali nekrotik miopatiya rivojlanishi haqida juda kam ma’lumotlar mavjud. Klinik jihatdan bu kasallik proksimal mushaklarning zaifligi va statinlar bekor qilinganiga qaramay, qon zardobida kreatinfosfokinazaning oshishi bilan tavsiflanadi. Klinik tadqiqotlarda rozuvastatin va boshqa gipolipidemik vositalarni bir vaqtning o‘zida qabul qilgan oz sonli bemorlarda skelet mushaklariga ta’sirning kuchayishi haqida ma’lumotlar yo‘q edi. Bir vaqtning o‘zida boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari va fibroza kislotasi hosilalari (jumladan, gemfibrozil), siklosporin, nikotin kislotasi, azol zamburug‘larga qarshi vositalar, proteaza ingibitorlari yoki makrolid antibiotiklar qabul qilgan bemorlarda miozit va miopatiya chastotasining oshishi qayd etildi. Gemfibrozil ba’zi GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan birgalikda qabul qilinganda miopatiya xavfini oshiradi. Shuning uchun Zeter Plyus p gemfibrozil kombinatsiyasi tavsiya etilmaydi.

Zeter Plyus va fibratlar yoki niatsinni birgalikda qabul qilishda lipidlar darajasini yanada pasaytirishning afzalliklarini bunday dori vositalari kombinatsiyasini qo‘llashdagi ehtimoliy xavflar bilan sinchkovlik bilan taqqoslash lozim. 40 mg dozada fibratlarni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. Rozuvastatin va fuzid kislotasining kombinatsiyasi tavsiya etilmaydi; bunday kombinatsiyani qo‘llashda rabdomioliz holatlari, shu jumladan o‘lim holatlari qayd etilgan. Zeter Plyusni miopatiya ehtimoli bo‘lgan yoki rabdomioliz tufayli buyrak yetishmovchiligi rivojlanishiga moyil bo‘lgan jiddiy o‘tkir holatlari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas (masalan, sepsis, arterial gipotenziya, keng ko‘lamli jarrohlik aralashuvlari, jarohatlar, moddalar almashinuvi, endokrin tizim yoki elektrolit muvozanatining og‘ir buzilishlari, nazorat qilib bo‘lmaydigan talvasalarda).

Bemorlarning etnik mansubligi. Rozuvastatin farmakokinetikasini o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, dori vositasining ta’siri osiyolik bemorlarda yevropalik bemorlarga nisbatan yuqori.

Fuzid kislota. Zeter Plyus tabletkalarini fuzid kislotasi bilan birga tizimli qo‘llash uchun yoki fuzid kislotasi bilan davolash to‘xtatilgandan keyin 7 kun davomida qo‘llash mumkin emas. Fuzid kislotasi bilan davolanishi kerak bo‘lgan bemorlarda davolashning butun davri davomida rozuvastatinni bekor qilish kerak.

Rozuvastatin va fuzid kislotasini birgalikda qabul qilgan bemorlarda rabdomioliz rivojlanishi (ba’zi hollarda o‘lim bilan tugashi) haqida xabar berilgan. Bemorlarga mushaklar kuchsizligi, mushaklarda og‘riq yoki sezuvchanlik paydo bo‘lganda zudlik bilan shifokorga murojaat qilishlari kerakligi haqida ma’lumot berilishi kerak.

Fuzid kislotasining oxirgi dozasi yuborilgandan 7 kun o‘tgach, rozuvastatin bilan davolashni qaytadan boshlash mumkin. Fuzid kislotasi bilan uzoq muddatli davolash zarur bo‘lgan istisno hollarda, masalan, og‘ir infeksiyalarda, fuzid kislotasi va Zeter Plyus preparatini birgalikda qo‘llash zarurligi to‘g‘risidagi qaror bemorning holatini sinchkovlik bilan nazorat qilgan holda, terapiyaning potensial xavfi va mumkin bo‘lgan foydasini hisobga olgan holda individual ravishda qabul qilinishi lozim.

Proteaza ingibitorlari. Bir vaqtning o‘zida rozuvastatin va turli proteaza ingibitorlarini ritonavir bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda rozuvastatinning tizimli ta’siri oshganligi qayd etildi. Proteaza ingibitorlarini qabul qilayotgan OIV bilan kasallangan bemorlarda Zeter Plosni qo‘llashda lipidlarni kamaytirishning foydasini ham, qabul qilishni boshlashda va rozuvastatin dozasini titrlashda plazmadagi rozuvastatin konsentratsiyasini oshirish imkoniyatini ham hisobga olish kerak.

Preparatni ba’zi proteaza ingibitorlari bilan birga qo‘llash faqat Zeter Plyus dozasini tuzatish bilan tavsiya etiladi.

O‘pkaning interstitsial kasalliklari Ba’zi statinlar qabul qilinganda, ayniqsa uzoq muddatli terapiyada, o‘pkaning interstitsial kasalliklari rivojlanishi haqida alohida hollarda xabar berilgan. Bunday kasalliklarning belgilariga samarasiz yo‘tal va umumiy salomatlikning yomonlashuvi (charchash, ozish va isitmalash) kiradi. Agar bemorda o‘pkaning interstitsial kasalligi rivojlanayotganiga shubha bo‘lsa, statinlar bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Qandli diabet. Ba’zi ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, statin sinfidagi preparatlar qondagi glyukoza darajasini oshiradi va qandli diabet (QD) rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan ba’zi bemorlarda giperglikemiyaga olib kelishi mumkin, uning darajasi qandli diabetning rasmiy ta’rifiga mos keladi va diabetga qarshi terapiyani boshlashni talab qiladi. Biroq, bu xavf statinlar qo‘llanilganda qon tomir xavfining pasayishi bilan qoplanadi va shuning uchun u statinlar bilan davolashni to‘xtatish uchun sabab bo‘lmasligi kerak. Xavf guruhidagi bemorlarda (och qoringa glyukoza darajasi 5.6-6.9 mkmol/l, TVI >30 kg/m2, triglitseridlarning oshishi, arterial gipertenziya) milliy ko‘rsatmalarga muvofiq qandli diabetning klinik va biokimyoviy monitoringi o‘tkazilishi kerak.

Klinik tadqiqotda qandli diabet rivojlanishining umumiy chastotasi rozuvastatin qabul qilgan guruhda 2,8% va platsebo qabul qilgan guruhda 2,3% (asosan och qoringa glovoza darajasi 5,6-6,9 mmol/l bo‘lgan bemorlarda) ekanligi ma’lum qilindi.

Fibratlar. Ezetimib va fibratlarni birgalikda qabul qilishning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Agar Zeter Plyus va fenofibrat qabul qilayotgan bemorda xolestaz rivojlanishiga shubha bo‘lsa, o‘t pufagini tekshirish va ushbu terapiyani to‘xtatish zarur.

Antikoagulyantlar. Agar Zeter Plyus terapiyaga varfarin, boshqa kumarinli antikoagulyant yoki fluindion bilan qo‘shilsa, tegishli xalqaro normallashtirilgan nisbat (XNN) monitoringi zarur.

Bolalar

18 yoshdan kichik shaxslarda Zeter Plyusning xavfsizligi va samaradorligi hali aniqlanmagan, shuning uchun ushbu yosh guruhida preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Jigar kasalliklari va alkogol iste’moli. Zeter Plyusni spirtli ichimliklarni me’yoridan ortiq iste’mol qiladigan va/yoki anamnezida jigar kasalliklari bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Zeter Plus tarkibida laktoza mavjud. Agar bemorda kam uchraydigan genetik kasallik, masalan, galaktozani ko‘tara olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi bo‘lsa, preparatni qabul qilishni boshlashdan oldin shifokor maslahati zarur.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Zeter Plyus homiladorlik va emizish davrida qo‘llash mumkin emas. Tug‘ishga layoqatli ayollar tegishli kontratsepsiya vositalaridan foydalanishlari kerak.

Rozuvastatin. Xolesterin va xolesterin biosintezining boshqa mahsulotlari homila rivojlanishi uchun juda muhim bo‘lganligi sababli, GMG-KoA-reduktazani ingibirlashning potensial xavfi homiladorlik paytida preparatni qabul qilishning afzalliklaridan ustun turadi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv toksiklik mavjudligi haqida cheklangan ma’lumotlarni beradi. Agar bemor Zeter Plyusni qo‘llash paytida homilador bo‘lsa, davolanishni darhol to‘xtatish kerak.

Ezetimib. Homiladorlik davrida ezetimibni qo‘llash bo‘yicha klinik ma’lumotlar mavjud emas. Monoterapiya sifatida ezetimib qo‘llanilgan hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar ezetimibning homiladorlik, embrion va homila rivojlanishi, tug‘ruq yoki postnatal rivojlanishga bevosita yoki bilvosita salbiy ta’sirini ko‘rsatmadi.

Rozuvastatin. Rozuvastatin hayvonlarda sut bilan chiqariladi. Rozuvastatinning ayollar suti bilan ekskretsiyasi to‘g‘risida ma’lumotlar yo‘q.

Ezetimib. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, ezetimib sut bilan chiqariladi. Ezetimibning ayol suti bilan chiqarilishi noma’lum.

Avtomobil va murakkab mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Zeter Plyus avtotransportni boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sir ko‘rsatmaydi yoki juda kam ta’sir ko‘rsatadi. Rozuvastatin va/yoki ezetimibning ushbu qobiliyatga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Biroq, transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlarni boshqarish paytida davolanish paytida rivojlanishi mumkin bo‘lgan bosh aylanishi xavfini hisobga olish kerak.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Siklosporin. Rozuvastatin va siklosporinni bir vaqtda qo‘llashda rozuvastatinning AUC qiymatlari sog‘lom ko‘ngillilardagi qiymatlarga nisbatan o‘rtacha 7 baravar yuqori bo‘ldi. Bunday kombinatsiya plazmadagi siklosporin konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi. Zegor Plyus va siklosporinni birgalikda qo‘llash mumkin emas.

Buyrak transplantatsiyasini o‘tkazgan, kreatinin klirensi >50 ml/min bo‘lgan sakkizta bemorda siklosporinning doimiy dozasini qabul qilgan holda o‘tkazilgan tadqiqotda, 10 mg ezetimibni bir marta qabul qilish faqat ezetimib olgan boshqa irsiy (nazorat) sog‘lom populyatsiyadagi AUC bilan solishtirganda ezetimibning o‘rtacha AUC qiymatini 3,4 baravarga (2,3 dan 7,9 baravargacha) oshirishga olib keldi (p-17).

Boshqa bir tadqiqotda buyrak transplantatsiyasidan so‘ng og‘ir buyrak yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemor siklosporin va boshqa ko‘plab dori vositalarini qabul qilgan. Ushbu bemorda faqat ezetimib qabul qilgan nazorat guruhiga nisbatan ezetimibning umumiy ta’siri 12 baravar oshganligi qayd etildi. O‘n ikki nafar sog‘lom ishtirokchilarda o‘tkazilgan ikki bosqichli kesishgan tadqiqotda, 8 kun davomida 20 mg ezetimibni har kuni qabul qilish, 7-kuni 100 mg siklosporinni bir marta qabul qilish, faqat 100 mg siklosporinni bir marta qabul qilish bilan solishtirganda, siklosporinning AUC o‘rtacha 15% ga oshishiga olib keldi (qiymatlar diapazoni: 10% dan 51% gacha pasayish). Buyrak transplantatsiyasidan keyin bemorlarda ezetimib va siklosporinni birgalikda qabul qilishning ta’siri bo‘yicha nazoratli tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Gemfibrozil va boshqa gipolipidemik preparatlar. Rozuvastatinni 40 mg dozada va fibratlarni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Tavsiya etilmaydigan kombinatsiyalar

Proteaza ingibitorlari. O‘zaro ta’sirning aniq mexanizmi noma’lum bo‘lsa-da, proteaza ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash rozuvastatinning tizimli ta’sirini sezilarli darajada oshirishi mumkin (jadvalga qarang). Masalan, farmakokinetika tadqiqotida sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 10 mg rozuvastatin va ikkita proteaza ingibitorining kombinatsiyalangan preparatini (atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg) birgalikda qabul qilish rozuvastatin AUC ning taxminan uch baravar, Sta esa taxminan yetti baravar oshishi bilan bog‘liq edi. Rozuvastatin va proteaza ingibitorlarining ba’zi kombinatsiyalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash faqat rozuvastatin ta’sirining kutilayotgan oshishi asosida tuzatilgan rozuvastatin dozalarini sinchkovlik bilan baholaganidan so‘ng mumkin (jadvalga qarang). Ushbu dozalar kombinatsiyasi birinchi qator terapiyasi sifatida mos kelmaydi. Kombinatsiyalangan davolashni faqat rozuvastatin yoki ikkala komponentning mos dozasi tanlangandan so‘ng boshlash kerak.

Transportyor oqsillar ingibitorlari. Rozuvastatin ba’zi tashuvchi oqsillarning, shu jumladan jigar hujayralari tomonidan OATRІV1 ni qamrab olish transportyori va BCRP ni chiqarish transportyori uchun substrat hisoblanadi. Zeter Plyus va ushbu oqsil-transportyorlarni ingibirlovchi dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash plazmadagi rozuvastatin konsentratsiyasining oshishiga va miopatiya xavfining oshishiga olib kelishi mumkin.

Gemfibrozil va boshqa gipolipidemik vositalar. Rozuvastatin va gemfibrozilni birgalikda qabul qilish rozuvastatinning Stix va AUC ko‘rsatkichlarining 2 baravar oshishiga olib keldi. O‘zaro ta’sirning o‘ziga xos tadqiqotlarida olingan ma’lumotlarga asoslanib, fenofibrat bilan farmakokinetik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir kutilmaydi, garchi farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkin bo‘lsa-da. Gemfibrozil, fenofibrat, boshqa fibratlar va niatsinning gipolipidemik dozalari (nikotin kislotasi, 1 g/sut va undan yuqori) GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan birgalikda qo‘llanilganda miopatiya rivojlanish xavfini oshiradi. Bu, ehtimol, ushbu dori vositalari monoterapiyada ham miopatiyani keltirib chiqarishi mumkinligi bilan bog‘liq.

Shifokorlar shuni bilishlari kerakki, ezetimib va fenofibrat qabul qilayotgan bemorlarda o‘t-tosh kasalligi va o‘t pufagi kasalliklari rivojlanish xavfi mavjud. Agar ezetimib va fenofibrat qabul qilayotgan bemorda xolestaz rivojlanishiga shubha qilinsa, o‘t pufagini tekshirish, shuningdek, ushbu terapiyani to‘xtatish ko‘rsatilgan. Fenofibrat va gemfibrozilni bir vaqtda qabul qilish ezetimibning umumiy konsentratsiyasini oshirdi (mos ravishda taxminan 1,5 va 1,7 marta). Ezetimibning boshqa fibratlar bilan birga qo‘llanilishi o‘rganilmagan. Fibratlar xolesterinning o‘t bilan ajralishini oshirishi mumkin, bu esa o‘t-tosh kasalligiga olib keladi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ezetimib ba’zan (barcha turdagi hayvonlarda emas) o‘t pufagi o‘t suyuqligida xolesterin konsentratsiyasining oshishiga olib kelgan. Ezetimibni terapevtik qo‘llash o‘t-tosh kasalligining rivojlanish xavfi bilan bog‘liqligini istisno qilib bo‘lmaydi.

Zeter Plyus 40 mg/10 mg ni fibratlar bilan qo‘llash mumkin emas.

Fuzid kislota. Fuzid kislotasi statinlar bilan birgalikda tizimli qo‘llanganda miopatiya, shu jumladan rabdomioliz xavfi ortishi mumkin. Ushbu o‘zaro ta’sir mexanizmi (CHO farmakodinamik va/yoki farmakokinetikmi) hali aniqlanmagan. Bunday kombinatsiyalarni qabul qilgan bemorlarda rabdomioliz (ba’zi hollarda o‘lim bilan yakunlangan) holatlari qayd etilgan. Agar fuzid kislotasi bilan davolash zarur bo‘lsa, fuzid kislotasi bilan davolashning butun davri davomida statinlarni bekor qilish kerak.

Boshqa o‘zaro aloqalar

Antatsidlar. Rozuvastatin H ni magniy va alyuminiy gidroksidlarini o‘z ichiga olgan antatsidlar suspenziyasi bilan bir vaqtda qabul qilish plazmadagi rozuvastatin konsentratsiyasining taxminan 50% ga pasayishiga olib keldi. Ushbu ta’sir rozuvastatin qabul qilingandan 2 soat o‘tgach antatsid qabul qilinganda kamaydi. Ushbu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati o‘rganilmagan. Antatsidni bir vaqtda qabul qilish ezetimibning so‘rilish tezligini pasaytirdi, ammo ezetimibning biosinguvchanligiga ta’sir qilmadi. So‘rilish tezligining bunday pasayishi klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydi.

Eritromitsin. Rozuvastatin va eritromitsinni birgalikda qabul qilish rozuvastatinning AUCni 20% ga, rozuvastatinning esa 30% ga pasayishiga olib keldi. Bu o‘zaro ta’sir eritromitsinning ichak motorikasini rag‘batlantirishi bilan izohlanishi mumkin.

Sitoxrom P450 fermentlari. In vitro va in vivo tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, rozuvastatin sitoxrom R450 izofermentlarining na ingibitori, na induktori hisoblanadi. Bundan tashqari, rozuvastatin bu izofermentlar uchun yomon substrat hisoblanadi. Shuning uchun sitoxrom R450 vositachiligidagi metabolizm natijasida dorilarning o‘zaro ta’siri rivojlanishi kutilmaydi. Rozuvastatin va flukonazol (SUR2S9 va SURZA4 ingibitorlari) yoki ketonazol (SUR2A6 va SURZA4 ingibitorlari) o‘rtasida klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sirlar kuzatilmadi.

Klinikagacha bo‘lgan tadqiqotlarda ezetimib dori vositalarini metabolizmga uchratadigan sitoxrom P450 fermentlarini indutsirlamasligi ko‘rsatilgan. Ezetimib va R450 sitoxromlari: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 yoki N-atsetiltransferaza tomonidan metabolizmga uchraydigan dori vositalari o‘rtasida klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar kuzatilmadi.

Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qabul qilishdagi kabi, bir vaqtning o‘zida K vitamini antagonistlarini (geparin yoki boshqa kumarinli antikoagulyantlar) qabul qilayotgan bemorlarda rozuvastatin dozasini qabul qilishni boshlash yoki oshirish xalqaro normallashgan nisbatning (XNN) oshishiga olib kelishi mumkin. Rozuvastatin qabul qilishni to‘xtatish yoki dozasini kamaytirish MNO pasayishiga olib kelishi mumkin. Bunday vaziyatda XTVning tegishli monitoringi maqsadga muvofiqdir.

Ezetimibni (10 mg sutkasiga 1 marta) qabul qilish o‘n ikki nafar sog‘lom katta yoshli erkaklarda o‘tkazilgan tadqiqotda ko‘rsatilganidek, varfarinning biosinguvchanligi yoki protrombin vaqtiga ta’sir ko‘rsatmadi. Biroq, varfarin yoki fluindion qabul qilishga ezetimib qo‘shilganda bemorlarda xalqaro normallashgan nisbatning oshishi haqida xabarlar mavjud. Agar Zeter Plyus varfarin, boshqa kumarinli antikoagulyant yoki fluindion qabul qilishga qo‘shilsa, tegishli ravishda MNO monitoringi o‘tkazilishi lozim.

Peroral kontratseptivlar va o‘rinbosar gormonal terapiya (O‘GT). Rozuvastatin va peroral kontratseptivlarni bir vaqtning o‘zida qo‘llash etinilestradiol va norgestrel AUC mos ravishda 26% va 34% ga oshishiga olib keldi. Plazmadagi dori vositalari darajasining bunday oshishini peroral kontratseptivlar dozasini tanlashda hisobga olish lozim. Rozuvastatin va ZGT bir vaqtda qabul qilinganda farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas va shuning uchun o‘xshash o‘zaro ta’sirni istisno qilib bo‘lmaydi. Shunga qaramay, bu kombinatsiya ayollarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda yaxshi o‘rganilgan va yaxshi qabul qilingan. Dorilarning o‘zaro ta’siri bo‘yicha klinik tadqiqotlarda ezetimib etinilestradiol va levonorgestrelni o‘z ichiga olgan peroral kontratseptivlarning farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmadi.

Xolestiramin. Xolestiraminni bir vaqtda qo‘llash ezetimib va uning glyukuronidi yig‘indisining farmakokinetik egri chizig‘i (AUC) ostidagi o‘rtacha maydonni taxminan 55% ga kamaytirdi. Bu o‘zaro ta’sir xolesterin terapiyasiga ezetimib qo‘shilganda past zichlikdagi lipoproteinlar (PZLP-XS) xolesterinining izchil pasayishiga to‘sqinlik qilishi mumkin.

Statinlar. Atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin yoki rozuvastatin bilan birga qo‘llanilganda ezetimibning klinik ahamiyatga ega farmakokinetik o‘zaro ta’siri kuzatilmadi.

Boshqa dori vositalari. Dorilarning o‘zaro ta’sirini o‘rganishda olingan ma’lumotlarga asoslanib, rozuvastatin va digoksin o‘rtasida klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sir kutilmaydi. Dorilarning o‘zaro ta’siri bo‘yicha klinik tadqiqotlarda ezetimib dapson, dekstrometorfan, digoksin, glipizid, tolbutamid yoki midazolam farmakokinetikasiga ta’sir ko‘rsatmadi. Simetidin ezetimib bilan birgalikda qabul qilinganda uning biosinguvchanligiga ta’sir ko‘rsatmadi.

Rozuvastatin dozasini korreksiya qilishni talab qiladigan o‘zaro ta’sirlar. Rozuvastatin va rozuvastatinning tizimli ta’sirini oshiradigan boshqa dori vositalarini birgalikda qabul qilish talab etilganda, ikkinchisining dozasini tuzatish zarur. Agar kutilgan ta’sirning oshishi (AUC) 2 marta yoki undan yuqori bo‘lsa, rozuvastatin kuniga 5 mg dozada qabul qilinadi. Maksimal sutkalik dozani shunday tuzatish kerakki, rozuvastatinning kutilayotgan tizimli ta’siri o‘zaro ta’sirlashuvchi dori vositalarisiz rozuvastatinni 40 mg/sut dozada, rozuvastatinni gemfibrozil bilan birgalikda qabul qilinganda 20 mg/sut dozada (1.9 baravar ko‘payish) va atazanavir va ritonavir kombinatsiyasi bilan birgalikda qabul qilinganda 10 mg/sut dozada (3.1 baravar ko‘payish) qabul qilingandagidan oshmasligi kerak.

Agar dori vositasi AUC qiymatini 2 martadan kam oshirishi aniqlangan bo‘lsa, boshlang‘ich dozani kamaytirishga hojat yo‘q, biroq rozuvastatin dozasini 20 mg dan oshirganda ehtiyot bo‘lish kerak.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar (5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg va 40 mg/10 mg dan), blisterda 10 tadan tabletka, karton qadoqda 3 ta blister tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga.

Saqlash shartlari

25 °S dan past haroratda saqlang. Himoya uchun asl qadoqda saqlang.

yorug‘lik va namlikdan.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Preparatni yaroqlilik muddati tugagandan keyin ishlatish mumkin emas.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc., Gretsiya.