Xarelto tabletkalari 10 mg №10 (blister)

Ксарелто 1 плёнка қобиқ билан қопланган таблетка сақлайди:

Фаол модда: микронланган ривароксабон - 10 мг;

Ёрдамчи моддалар: микрокристаллик целлюлоза, натрий кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР, лактоза моногидрати, магний стеарати, натрий лаурилсульфати;

Қобиғи: темир III оксиди Е 172, гипромеллоза 15 сР, макрогол 3350, титан диоксиди Е 171.

Думалоқ икки ёқлама қавариқ, пушти рангли, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, гравировкали: бир томонида - доза (10) белгиси бўлган учбурчак, бошқа томонида байер фирмасининг хожи.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Бошқа антитромботик воситалар. АТХ коди: В01АХ06.

Таъсир механизми

Ксарелто ичга қабул қилинганида яхши биокираолишга эга бўлган, қоннинг Ха омилининг юқори селектив бевосита ингибиторидир.

Ички ва ташқи йўллар орқали Ха омилини ҳосил бўлиши билан қоннинг Х омилини фаоллашиши, коагуляцион каскадда марказий ролни ўйнайди.

Фармакодинамик самаралари

Одамда ўтказилган тадқиқотлар Ха омилининг фаоллигини дозага боғлиқ сусайиши мавжудлигини кўрсатган. Ксарелто протромбин вақтига дозага боғлиқ таъсир кўрсатади ва агар таҳлил учун Neoplastin® тўплами ишлатилса, плазмадаги концентрацияларига яқин мос келади (r=0,98). Бошқа реактивлар ишлатилганида эса натижалар фарқ қилади. Приборнинг кўрсатмаларини секундларда олиш керак, чунки ХНН (халқаро нормаллашган нисбат) фақат кумаринлар учун калибрланган ва валидацияланган ва бошқа антикоагулянтлар учун қўллаш мумкин эмас. Катта ортопедик операциялар ўтказилаётган пациентларда, 5/95-фоизли протромбин учун (Neoplastin®) таблетка қабул қилинганидан кейин 2-4 соат ўтгач (яъни максимал самарага эришиш вақтида) 13 секунддан 25 секундгача тебранади.

Шунингдек ривароксабан дозага боғлиқ фаолланган қисман тромбопластин вақтининг (ФҚТВ) ва HepTest® натижаларини оширади; лекин бу кўрсаткичларни ривароксабаннинг фармакодинамик самараларини баҳолаш учун ишлатиш тавсия этилмайди. Ривароксабан шунингдек Ха анти-фактори фаоллигига таъсир қилмайди, лекин калибрлаш учун стандартлар мавжуд эмас.

Ксарелто билан даволаш даврида қонни ивиш кўрсаткичларининг мониторингини ўтказиш талаб қилинмайди.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши ва биокираолишлиги

Ривароксабан тез сўрилади; максимал концентрациясига (Cmax) таблетка қабул қилинганидан кейин 2-4 соат ўтгач эришилади.

10 мг доза қабул қилинганидан кейин ривароксабаннинг биокираолишлиги юқори (80-100%), овқат қабул қилишга боғлиқ эмас.

Ксарелто 10 мг ни овқатланиш вақтида ёки овқат қабул қилишдан қатий назар буюриш мумкин.

Ривароксабаннинг фармакокитнетикаси ўртача ўзгарувчанлик билан характерланади; шахсий ўзгарувчанлик (вариоцион ўзгарувчанлик) 30% дан 40% гачани ташкил қилади.

Тақсимланиши

Одам организмида ривароксабаннинг катта қисми (92-95%) плазма оқсиллари билан боғланган, бунда асосий боғловчи компонент зардоб альбуминидир. Тақсимланиш ҳажми ўртача, VSS тахминан 50 л ни ташкил қилади.

Метаболизми ва чиқарилиши

Ривароксабаннинг буюрилган дозасини тахминан 2/3 метаболик деградацияга учрайди ва кейинчалик сийдик ва аҳлат билан тенг қисмларда чиқарилади. Дозанинг қолган қисми ўзгармаган ҳолда бевосита буйрак экскрецияси орқали, асосан фаол буйрак секрецияси йўли билан чиқарилади. Ривароксабан CYP3A4, CYP2J2 изоферментлари орқали, шунингдек цитохром Р450 тизимига боғлиқ бўлмаган механизмлар ҳисобига метаболизмга учрайди. Морфилон гуруҳини оксидланишли деградацияга учраши, ва амид гуруҳларини гидролизи биотрансформациясининг асосий йўли ҳисобланади.

In vitro олинган маълумотларга биноан, ривароксабан олиб ўтувчи-оқсиллар P-gp (Р-гликопротеинлар) ва Bcrp (сут бези ракига чидамлилик оқсили) учун субстрат ҳисобланади.

Ўзгармаган ривароксабан одам плазмасидаги жуда муҳим бирикма ҳисобланади, аҳамиятли ёки қонда фаол айланиб юрувчи метаболитлари плазмада аниқланмаган. Тизимли клиренси тахминан соатига 10 л ни ташкил қилувчи ривароксабан, клиренси паст дори воситаларига мансуб бўлиши мумкин. Ривароксабанни плазмадан чиқарилишида ярим чиқарилишининг терминал даври ёш пациентларда 5 соатдан 9 соатгачани ва кекса пациентларда 11 соатдан 13 соатгачани ташкил қилади.

Жинс/Кексалар

Кекса пациентларда плазмадаги ривароксабаннинг концентрацияси ёш пациентлардагига қараганда юқори, AUC нинг ўртача қиймати ёш пациентлардаги шу қийматдан, умумий ва буйрак клиренси пасайиши туфайли, тахминан 1,5 марта юқори бўлади.

Эркаклар ва аёлларда фармакокинетикасининг клиник аҳамиятли фарқлари аниқланмаган.

Турли вазн тоифалари

Ҳаддан ташқари кичик ёки катта тана вазни (50 кг дан кам ва 120 кг дан кўп) плазмадаги ривароксабаннинг концентрациясига озгина таъсир қилади холос (фарқи 25% дан камроқни ташкил қилади).

Болалар

Бу ёш гуруҳи бўйича маълумотлар йўқ.

Ирқлараро фарқлар

Европоид, афро-америка, лотин америкаси, япон ёки хитой ирқига мансуб бўлган пациентлардаги фармакокинетикаси ва фармакодинамикасида клиник аҳамиятли фарқлар кузатилмаган.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилигини ривароксабаннинг фармакокинетикасига таъсири, Чайлд-Пью таснифига мувофиқ тақсимланган беморларда ўрганилган (клиник синовлардаги стандарт муолажаларга мувофиқ). Чайлд-Пью таснифи сурункали жигар касалликларини, асосан жигар циррози прогнозини баҳолаш имконини беради. Антикоагулянтлар билан даволашни ўтказиш режалаштирилган пациентлар учун, жигар фаолиятини бузилишининг энг танг пайти, жигарда қон ивиши омилларининг синтезини пасайиши ҳисобланади. Бу кўрсаткич Чайлд-Пью таснифини ташкил қилувчи биохимик/клиник текширишларнинг бештасидан фақат биттасига мувофиқ келиши туфайли, қон кетишининг хавфи тасниф структураси билан аниқ мос қилмаслиги мумкин. Кейинчалик бундай пациентларни антикоагулянтлар билан даволаш масаласи Чайлд-Пью таснифидан қатъий назар ҳал қилиниши керак.

Ксарелтони қон кетишининг клиник аҳамиятли хавфига олиб келувчи, коагулопатия билан боғлиқ бўлган жигар касалликлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Жигар циррози ва енгил даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича А синфи) бўлган беморларда ривароксабаннинг фармакокинетикаси, синовдаги соғлом синалаётганларни назорат гуруҳининг мувофиқ кўрсатгичларидан бирозгина фарқ қилган (ривароксабаннинг AUC ни ўртача 1,2 марта ошиши аниқланган). Гуруҳлар орасида фармакодинамик хусусиятларининг аҳамиятли фарқлари бўлмаган.

Жигар циррози ва енгил даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича А синфи) бўлган беморларда ривароксабаннинг ўртача AUC, соғлом кўнгиллилар билан солиштирилганда, жигарнинг жиддий касаллигини кўрсатувчи дори воситасининг клиренсини аҳамиятли пасайиши оқибатида аҳамиятли ошган (2,3 марта). Ха омилининг фаоллигини бостирилиши, соғлом кўнгиллилардагига нисбатан кучлироқ ифодаланган (2,6 марта). Протромбин вақти ҳам соғлом кўнгиллилардаги кўрсаткичлардан 2,1 марта юқори бўлган. Протромбин вақтини ўлчаш ёрдамида, жигарда синтезланадиган қон ивишнинг VII, X, V, II ва I омилларини ўз ичига олувчи коагуляциянинг ташқи йўли баҳоланади. Ўртача жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар ривароксабанга сезувчанроқ бўлганлар, бу айниқса ривароксабаннинг плазмадаги концентрацияси ва протромбин вақти орасидаги яқинроқ фармакокинетик ва фармакодинамик ўзаро боғлиқликнинг оқибати ҳисобланади.

Чайлд-Пью бўйича С синфи жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар бўйича маълумотлар йўқ.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ривароксабаннинг креатинин клиренси бўйича аниқланадиган буйрак фаолиятини пасайишига тескари пропорционал ўзаро таъсири даражасини ошиши кузатилади. Енгил (креатинин клиренси 80-50 мл/мин), ўртача оғир (креатинин клиренси 30-49 мл/мин) ёки оғир (креатинин клиренси 15-29 мл/мин) буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда, соғлом кўнгиллиларга нисбатан, плазмада Ксарелтонинг концентрациясини (AUC) мувофиқ 1,4, 1,5 ва 1,6 марта ошиши кузатилган. Фармакодинамик самараларининг мувофиқ ошиши яққолроқ бўлган. Енгил, ўртача оғир ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қонда Ха омили фаоллигини умумий бостирилиши соғлом кўнгиллилар билан солиштирилганда, протромбин вақтини мувофиқ 1,3, 2,2 ва 2,4 марта ошганида, 1,5, 1,9 ва 2 марта ошган.

Креатинин клиренси <15 мл/мин бўлган пациентларда ривароксабанни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ, Ривароксабанни креатинин клиренси <15 мл/мин бўлган пациентларга буюриш тавсия қилинмайди.

Ксарелтони оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси 15-29 мл/мин) бўлган пациентлар, асосий касаллик оқибатида қон кетишлари ва тромбоз хавфини ошиши туфайли эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Тизза ёки чаноқ-сон бўғимидаги танлов тикловчи оператив аралашувларни ўтказган катта пациентларда веноз тромбоэмболияни (ВТЭ) олдини олишда қўлланади.

Катта ортопедик операциялардаги ВТЭ ни олдини олиш мақсадида Ксарелтони 1 таблетка 10 мг дан суткада 1 марта буюриш тавсия этилади.

Даволаш давомийлиги:

• чаноқ-сон бўғимидаги катта операциядан кейин 5 ҳафта;
• тизза бўғимидаги катта операциядан кейин 2 ҳафта.

Ксарелтони овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Биринчи дозани гемостазга эришилганлик шарти билан операциядан кейин 6-10 соат ўтгач қабул қилиш керак.

Доза ўтказиб юборилган ҳолларда пациент Ксарелтони дарҳол қабул қилиши керак ва кейинги куни даволашни доза ўтказиб юборилганидан олдингидак, суткада 1 таблеткадан давом эттириши керак.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Беморнинг ёши (65 ёшдан катта), жинси, тана вазни ёки этник гуруҳига қараб, дозани тўғрилаш талаб қилинмайди.

Болалар

Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш бўйича клиник маълумотлар йўқ (бу ёш гуруҳи пациентлари учун самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган). Шунинг учун Ксарелтони болалар ва 10 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш тавсия этилмайди.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Ксарелтони клиник аҳамиятли қон кетишлари хавфини белгиловчи коагулопатия билан бирга кечувчи жигар касалликлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Жигарнинг бошқа касалликлари бўлган беморларда дозани ўзгартириш талаб қилинмайди

Ўртача оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича В синфи) бўлган пациентларда олинган бор бўлган чекланган клиник маълумотлар, препаратнинг фармакологик фаоллигини аҳамиятли кучайишини кўрсатади. Оғирлиги ўртача даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича В синфи) бўлган пациентларга Ксарелто дори воситасини буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича С синфи) бўлган пациентлар учун клиник маълумотлар мавжуд эмас

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Енгил (креатинин клиренси 80-50 мл/мин) ёки ўртача оғир (креатинин клиренси минутига 30-49 мл/мин) буйрак етишмовчилиги бўлган беморларга Ксарелто буюрилганида дозани пасайтириш талаб қилинмайди.

Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси 29-15 мл/мин) бўлган беморларда олинган, мавжуд бўлган чекланган клиник маълумотлар, бу беморларда ривароксабаннинг концентрациясини аҳамиятли ошишини кўрсатади. Шунинг учун бу гуруҳ беморларда Ксарелтони эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Креатинин клиренси <15 мл/мин бўлган пациентларда Ксарелтони ишлатиш тавсия қилинмайди.

Ксарелтонинг хавфсизлиги, оёқларда катта ортопедик операцияси бўйича (чаноқ-сон бўғимини тотал эндопротезлаш ёки тизза бўғимини тотал эндопротезлаш) 10 мг дозада Ксарелтони 39 кундан кўп бўлмаган вақт давомида олган 6097 пациентларда III фазадан иборат бўлган тўртта тадқиқотларнинг натижалари бўйича, ва ёки 15 мг гача Ксарелтони кунига икки марта 3 ҳафта давомида, сўнгра эса 20 мг гача кунига бир марта, ёки 20 мг гача кунига бир марта 21 ойгача бўлган давр давомида олган 2194 пациентлар иштирок этган ВТЭ ни даволашга бағишланган иккита III-фаза тадқиқотларда бахоланган.

Бундан ташқари, хавфсизлик бўйича маълумотлар бир дозадан кам бўлмаган Ксарелтони олган, клапан патологияси оқибатида келиб чиқмаган юрак бўлмачаларнинг фибрилляцияси бўлган 7750 пациентлар иштирокидаги иккита III-фаза тадқиқотларда олинган.

Ўзининг фармакологик таъсир механизмидан келиб чиқиб, Ксарелто ҳар қандай тўқималар ва аъзолардан яширин ёки аниқ қон кетиш хавфини ошириши мумкин, бу ўз навбатида постгеморрагик анемияга олиб келиши мумкин. Айрим гуруҳ пациентларида, масалан, назорат қилиб бўлмайдиган оғир артериал гипертензияси бўлган пациентларда ва/ёки гемостазга таъсир қилувчи йўлдош дори воситаларини қабул қилаётган пациентларда қон кетишининг хавфи ошиши мумкин (“Махсус огоҳлантиришлар ва ишлатишдаги эхтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Белгилари, симптомлари ва оғирлик даражаси (шу жумладан ўлим билан якунланувчи), қон кетишини жойлашаши ва яққоллиги ва/ёки анемиянинг даражасига қараб ўзгаради (“Дозани ошириб юборилиши/Қон кетишини тўхтатиш” бўлимига қаранг).

Қон кетишларнинг асоратлари кучсизлик, оқариш, бош айланиши, бош оғриғи ёки тушунтириб бўлмайдиган шишлар, хансираш ва сабабсиз шок кўринишида намоён бўлиши мумкин. Айрим ҳолларда, анемиянинг оқибати сифатида, кўкракда оғриқ ёки стенокардия туридаги оғриқ каби юрак ишемик касаллигининг симптомлари кузатилган.

Ксарелто қабул қилинганида, шунингдек гипоперфузия оқибатидаги компартмент-синдром ва буйрак етишмовчилиги каби оғир қон кетишларга нисбатан иккиламчи маълум асоратлар ҳам қайд қилинган. Шундай қилиб, антикоагулянтларни олаётган ҳар қандай пациентнинг ҳолатини баҳолашда, қон кетиши ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.

Ксарелтони қабул қилишда қайд қилинган ножўя реакцияларнинг учраш тез-тезлиги қуйидаги жадвалда келтирилган. Ҳар бир гуруҳ ичида нохуш самаралар жиддийлигини камайиши тартибида берилган. Учраш тез-тезлиги қуйидагича аниқланади:

• жуда тарқалган (≥1/10),
• тарқалган (≥1/100 дан <1/10 гача),
• тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача),
• кам (≥1/10000 дан <1/1000 гача).

Жадвал 1: III-фазали текширишларда (бирлаштирилган RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET, J-ROCKET) пациентларда қайд қилинган барча нохуш дори реакциялари

1. А катта ортопедик операциялардан кейин кузатиладиган ножўя реакциялар.
2. В ≤55 ёшли аёллар орасида ВТЭ ни даволашда кузатиладиган (жуда тарқалган)

≤НДР атамаларининг номи VedDRA 13≥ версиясидан олинган.

Бошқа клиник синовларда қайд қилинган НДР

Бундан ташқари, Ксарелтонинг бошқа клиник синовларида тери орқали аралашувларда томирдаги сохта аневризмаларни ҳосил бўлиши қайд қилинган.

Ксарелтога ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларига юқори сезувчанлик.

Клиник аҳамиятли фаол кон кетишлари (масалан, калла суяги ички қон кетишлари, меъда-ичак қон кетишлари).

Клиник аҳамиятли қон кетишини ривожланиш хавфи билан боғлиқ коагулопатия билан бирга кечувчи жигар касалликлари.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

Эҳтиёткорлик билан

Антитромботик препаратлар, шу жумладан ривароксабан, қон кетишининг хавфи юқори бўлган пациентларни даволашда, шу жумладан агар қуйидагилар бўлганида, эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак:

• қон кетишига туғма ёки орттирилган мойиллик;
• назорат қилиб бўлмайдиган оғир артериал гипертония;
• фаол фазадаги меъда-ичак йўлларининг яра касаллиги;
• яқинда ўтказилган меъда-ичак йўлларининг яра касаллиги;
• қон томир касаллиги оқибатидаги ретинопатия;
• яқинда ўтказилган калла суяги ички ёки мия ички қон қуйилиши;
• орқа ёки бош мия томирларининг патологияси;
• бош, орқа мия ёки кўзларда яқинда ўтказилган операция;
• бронхоэктазларда ёки анамнездаги ўпкадан қон кетишларида;
• ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси 30- 49 мл/мин) бўлган ва бир вақтда қон плазмасида ривароксабаннинг даражасини оширувчи препаратларни олаётган пациентларда;
• креатинин клиренси 15-29 мл/мин бўлган пациентларда;
• гемостазга таъсир қилувчи препаратларни (масалан, НЯҚВ, тромбоцитлар агрегациясини ингибиторлари ёки бошқа антитромботик воситалар) олаётган пациентларда.

Меъда-ичак йўллари яра касаллигини ривожланиш хавфи бўлган пациентлар учун мувофиқ профилактик даволашни кўриб чиқиш мумкин.

Фармакокинетик ўзаро таъсирлар

Ривароксабанни чиқарилиши асосан цитохром Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) тизими орқали жигардаги метаболизми ва P-gp/Bcrp (Р-гликопротеини/сут бези ракига чидамлилик оқсили) олиб ўтувчилар тизимини ишлатиш билан ўзгармаган модданинг буйрак экскрецияси орқали амалга оширилади.

Ксарелтони CYP 3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари билан бирга буюришда эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ривароксабан CYP 3A4 изоферментини ва цитохромнинг бошқа муҳим изоформаларини бостирмайди ва индукцияламайди.

Ксарелто ва CYP 3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари ва Р-гликопротенинни бир вақтда қўллаш, буйрак ва жигар клиренсини пасайишига ва, шундай қилиб, тизимли таъсирини аҳамиятли ошишига олиб келиши мумкин.

Ксарелто ва CYP 3A4 ва Р-гликопротеиннинг кучли ингибитори бўлган азолли замбуруғларга қарши препарат кетоконазолни (400 мг суткада 1 марта) бирга қўллаш, препаратнинг фармакодинамик самараларини аҳамиятли кучайиши билан бирга, Ксарелтони ўртача мувозанатли AUC ни 2,6 марта ошишига ва Ксарелтони ўртача Cmax ни 1,7 марта ошишига олиб келади.

Ксарелто ва CYP 3A4 ва Р-гликопротеиннинг кучли ингибитори бўлган ОИТВ протеаза ингибитори ритонавирни (600 мг суткада 2 марта) бирга буюриш препаратнинг фармакодинамик самараларини аҳамиятли кучайиши билан бирга, Ксарелтони ўртача мувозанатли AUC ни 2,5 марта ошишига ва Ксарелтони ўртача Cmax ни 1,6 марта ошишига олиб келади. Шунинг учун Ксарелтони азол гуруҳи хамбуруғларга қарши препаратлар ёки ОИТВ протеазаси ингибиторлари билан тизимли даволаш олаётган пациентларда қўллаш тавсия қилинмайди.

Ривароксабаннинг чиқрилиш йўлларидан фақат бирини - CYP 3A4 ёки Р-гликопротеин иштироки билан - кучли сусайтирувчи бошқа дори воситаларини плазмадаги ривароксабаннинг концентрациясини камроқ аҳамиятли қийматларгача ошириши кутилади.

CYP 3A4 изоферментини кучли бостирувчи ва Р-гликопротеинни ўртача бостирувчи кларитромицин (500 мг суткада 2 марта), риваксобаннинг AUC ва Cmax ни ўртача мувозанатли қийматларини 1,5 ва 1,4 марта ошишини чақирган.

Кўрсатилган катталиклар AUC ва Cmax қийматларининг тебраниш чегаралари нормалга яқин ва клиник аҳамиятсиз ҳисобланади.

CYP 3A4 изоферментини ва Р-гликопротеинни ўртача бостирувчи эритромицин (500 мг суткада 3 марта), риваксобаннинг AUC ва Cmax ни ўртача мувозанатли қийматларини 1,3 марта ошишини чақирган. Кўрсатилган қийматлар AUC ва Cmax қийматларини тебраниши норма чегараларида бўлади ва клиник аҳамиятсиз ҳисобланади.

CYP 3A4 изоферментини ўртача ингибитори бўлган замбуруғларга қарши препарат флуконазол, ривароксабаннинг экспозициясига камроқ таъсир кўрсатади ва бирга қўлланиши мумкин. CYP 3A4 изоферментини ўртача ингибирловчи флуконазол (400 мг суткада бир марта), риваксобаннинг ўртача AUC ни 1,4 марта ва ўртача Cmax ни 1,3 марта ошишини чақирган. Кўрсатилган катталиклар AUC ва Cmax қийматларининг нормал тебраниш чегаралари ичида бўлади ва клиник аҳамиятсиз ҳисобланади.

Ксарелто ва CYP 3A4 изоферментини ва Р-гликопротеинни кучли индуктори бўлган рифампицинни бирга юбориш, ривароксабаннинг ўртача AUC ни тахминан 50% га пасайишига ва унинг фармакодинамик таъсирини камайишига олиб келган. Ксарелтони CYP 3A4 нинг бошқа кучли индукторлари (масалан, фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал ва тешик далачойни сақловчи ўсимлик препратлари) билан бирга буюриш, плазмада ривароксабаннинг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Қон плазмасида ривароксабаннинг концентрациясини пасайиши клиник аҳамиятли ҳисобланмайди.

Фармакодинамик ўзаро таъсирлари

Эноксапарин (40 мг бир марталик доза) ва Ксарелто (10 мг бир марталик доза) бирга буюрилганидан кейин, қон ивиши синамаларига (протромбин вақти, ФҚПВ) нисбатан қўшимча самаралар билан бирга кечмайдиган Ха анти-факторининг фаоллигига нисбатан аддитив самара кузатилган. Эноксапарин ривароксабаннинг фармакокинетикасини ўзгартирмаган.

Ксарелто (15 мг) ва напроксен 500 мг дазада бирга қўлланганидан кейин, қон кетиши вақтининг клиник аҳамиятли ошиши кузатилмаган. Шунга қарамасдан, алохида шахсларда яққолроқ фармакодинамик жавоб бўлиши мумкин.

Ксарелто (15 мг) ва клопидогрел (300 мг зарб доза кейинги 75 мг тутиб турувчи доза билан) орасида фармакокинетик ўзаро таъсирлар аниқланмаган, лекин пациентларнинг кичик гуруҳида тромбоцитларнинг агрегациясини даражаси ва Р-селектиннинг миқдори ёки GPIIb/IIIa-рецептори билан корреляция қилувчи қон кетиши вақтининг клиник аҳамиятли ошиши аниқланган.

Пациентларни варфариндан (ХНН 2,0 дан 3,0 гача) Ксарелтога (20 мг) ёки Ксарелтодан (20 мг) варфаринга ўтишида протромбин вақти/ХНН (неопластин), йиғинда самарага қараганда каттароқ даражада ошган (ХНН нинг алохида қийматлари 12 га етиши мумкин), шу вақтнинг ўзида ФҚПВ га таъсири, Ха омилининг фаоллигини бостирилиши ва тромбиннинг эндоген потенциали аддитив бўлган.

Агар ўтиш даври давомида Ксарелтонинг фармакодинамик самараларини текширишнинг зарурати бўлса, бунинг учун қуйидаги тестларни ишлатиш мумкин: анти-Ха омилининг фаоллиги, PiCT ва HepTest®, чунки варфаринни қабул қилиш кўрсатилган тестларнинг натижаларига таъсир қилмайди. Варфаринни қўллаш тўхтатилганидан кейин 4-нчи кундан бошлаб барча тахлилларнинг натижалари (шу жумладан ПТВ, ФҚПВ, Ха омили фаоллигини тормозланиши ва ТЭП (тромбиннинг эндоген потенциали) фақат Ксарелтонинг таъсирини акс эттиради («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Ўтиш даврини кечишига варфариннинг фармакодинамик таъсирини ривароксабаннинг Смин (ривароксабанни охирги қабул қилишдан кейин 24 соат ўтгач) ХНН ни аниқлаш тести ёрдамида баҳолаш мумкин, чунки кўрсатилган тестларнинг натижаларига ривароксабаннинг таъсири кўрсатилган вақтда минимал бўлади. Ксарелто ва варфарин орасида ҳеч қандай фармакокинетик ўзаро таъсир кузатилмаган.

Бошқа препаратларни йўлдош қўллаш

Ривароксабан мидазолам (CYP 3A4 субстрати), дигоксин (Р-гликопротеин субстрати) ёки аторвастатин (CYP 3A4 ва Р-gp субстрати) билан бир вақтда қўлланганида клиник аҳамиятли фармакокинетик ёки фармакодинамик ўзаро таъсирлар аниқланмаган.

Овқат билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири аниқланмаган.

Лаборатиория параметрларига таъсири

Қон ивишининг параметрларини (протромбир вақти, ФҚПВ, Hep Nest®) синамаларининг натижаларига таъсири, ривароксабаннинг таъсир механизмини ҳисоби билан кутилганга мувофиқ келади.

К витаминининг антагонистларини (КВА) қабул қилишдан Ксарелтога ўтиш.

КВА (К витаминининг антагонистлари) дан Ксарелтога ўтган пациентларда ХНН ни лаборатор аниқлашда мунтазам қийматларни ошиш томонига хато бўлади. ХНН аниқлаш учун тест Ксарелтонинг антикоагулянт фаоллигини аниқлаш учун тўғри келмайди ва шунинг учун бу мақсадлар учун ишлатилмайди.

Ксарелтони қабул қилишдан К витаминининг антагонистларига (КВА) ўтиш.

Ксарелтодан КВА ўтиш даврида ошиқча коагуляция синдромини ривожланиш эҳтимоли бор. Муқобил антикоагулянтларни қабул қилишга ҳар қандай ўтиш вақтида, қоннинг ивиш қобилиятини оптималлаштиришга қаратилган узлуксиз адекват чораларни амалга ошириш керак. Ксарелтони ХНН ни ошишига ёрдам бериши мумкинлигини таъкидлаш керак.

Ксарелтодан КВА га ўтувчи пациентлар, ХНН ≥2,0 га эришгунича бир вақтда КВА ни қабул қилишлари керак. Ўтиш даврининг биринчи икки кунлари КВА нинг стандарт дозасини қабул қилиш, сўнгра эса ХНН га қараб яна бир дозани қабул қилиш керак. Агарда пациентлар Ксарелтони ҳам, КВА ни ҳам қабул қилаётган ҳолда, ХНН Ксарелтони охирги қабулидан кейин 24 соат ўтгач, лекин навбатдаги қабулгача аниқланади. ХНН ни ишончли аниқлаш учун Ксарелто курси якунлангач уни препаратни охирги қабулидан кейин 24 соат ўтгач ўтказиш керак.

Антикоагулянтларни парентерал юборишдан Ксарелтога ўтиш.

Антикоагулянтларни парентерал олаётган пациентлар учун, Ксарелтони препаратни (масалан, қуйи молекуляр гепаринни (ПМГ)) навбатдаги парентерал юборишни белгиланган вақтидан 0-2 соат олдин ёки препаратни (масалан, вена ички нофракцион гепаринни (НФГ)) узлуксиз парентерал юбориш тўхтатилган вақтда буюриш керак.

Ксарелтони қабул қилишдан парентерал антикоагулянтларга ўтиш.

Ксарелто курси якунлангач Ксарелтони вақт бўйича навбатдаги қабули ўрнига антикоагулянтнинг биринчи дозасини парентерал юбориш керак.

Номутаносиблиги. Номаълум.

Ксарелтони азол гуруҳи замбуруғларга қарши препаратлар (масалан, кетоканозол) ёки ОИТВ протеазаси ингибиторлари (масалан, ритонавир) билан тизимли даволаш олаётган пациентларда қўллаш тавсия қилинмайди. Бу дори препаратлари CYP 3A4 изоферменти ва Р-гликопротеиннинг кучли ингибиторлари ҳисобланади. Оқибати сифатида, бу дори препаратлари ривароксабаннинг плазмадаги концентрациясини клиник аҳамиятли даражагача (ўртача 2,6 марта) ошириши мумкин, бу қон кетишларини ривожланиши хавфини оширади.

Ўртача буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси 30-49 мл/мин) бўлган ва қон плазмасида ривароксабаннинг концентрациясини оширувчи препаратлар билан йўлдош даволаш олаётган пациентларга Ксарелтони эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Буйраклар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган (креатининг клиренси <30 мл/мин) беморларда, қон плазмасида ривароксабаннинг концентрацияси аҳамиятли ошган бўлиши мумкин бу қон кетишларининг юқори хавфига олиб келиши мумкин. Асосий касаллик туфайли бу пациентлар учун қон кетишини ҳам, тромбозни ҳам хавфи юқори. Маълумотларнинг чекланганлиги туфайли Ксарелтони креатинин клиренси 15-29 мл/мин бўлган беморларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда (креатининг клиренси <15 мл/мин) ривароксабанни қўллаш бўйича клиник маълумотлар йўқ. Шунинг учун Ксарелтони бу гуруҳ пациентларида қўллаш тавсия қилинмайди.

Оғир буйрак етишмовчилиги ёки қон кетишининг юқори хавфи бўлган пациентлар ва азол гуруҳи замбуруғларга қарши препааратлар ёки ОИТВ протеазаси ингибиторлари билан йўлдош тизимли даволаш олаётган пациентлар даволаш бошланганидан кейин, қон кетишлари шаклидаги асоратларнинг белгиларини ўз вақтида аниқлаш учун шифокорнинг синчков кузатуви остида бўлишлари керак. Бундай назорат пациентни мунтазам физикал текширишни, хирургик жарохат дренажидан чиқувчи ажралмани яхшилаб кузатишни ва гемоглобин даражасини вақти-вақти билан ўлчашни ўз ичига олиши мумкин.

Замбуруғларга қарши препарат флуконазол, цитохром CYP 3A4 ингибитори бўлиб, ривароксабаннинг экспозициясига кам таъсир кўрсатади ва бирга қўлланиши мумкин (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Чаноқ-сон бўғимининг синишларидаги оператив аралашувлардаги клиник текширишларда ривароксабанни қўллаш ўрганилмаган, шунинг учун бу синишлари бўлган пациентларга тавсия этилмайди.

Гемостазга таъсир қилувчи, масалан, НЯҚВ, тромбоцитлар агрегациясини ингибиторлари дори препаратларини ёки бошқа антитромботик воситаларни қабул қилаётган пациентларга ривароксабанни буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Гемоглобинни ёки артериал босимни тушунтириб бўлмайдиган пасайишида, қон кетиш жойини қидириш керак.

Ксарелто билан даволаш фонида QT интервалини узайиши кузатилмаган.

Орқа мия (эпидурал/спинал) анастезия ёки пункция ўтказишда, тромбоэмболик асоратларни олдини олиш учун антитромболитикларни олаётган пациентлар учун, эпидурал ёки орқа мия гематомани ривожланиш хавфи бор, у турғун фалажга олиб келиши мумкин. Бундай ҳодисаларнинг хавфи доимий катетерлар ёки гемостазга таъсир қилувчи дори препаратларини йўлдош қўллашда кейинчалик ошади. Эпидурал ёки орқа мия пункцияси ёки такрорий пункция ҳам хавфни ошишига ёрдам бериши мумкин. Неврологик бузилишларнинг белгилари ёки симптомларини (масалан, оёқларни увишиши ёки кучсизлиги, ичак ёки қовуқнинг дисфункцияси) аниқлаш учун пациентлар кузатув остида бўлишлари керак. Неврологик симптоматика аниқланганида шошилинч ташхис ва даволаш керак. Тромбозни олидини олиш мақсадида антикоагулянтларни олаётган ёки антикоагулянтларни олишга тайёрланаётган пациентларда орқа мияда аралашувни ўтказишдан олдин шифокор аралашувнинг потенциал фойдаси ва хавфини қиёслаши керак. Эпидурал катетер Ксарелтонинг охирги дозаси буюрилганидан кейин камида 18 соат ўтгач олинади. Эпидурал катетер олинганидан кейин камида 6 соат ўтмасдан Ксарелтони буюриш мумкин эмас. Травматик пункция ҳолида Ксарелтони буюришни 24 соатга кечиктириш керак.

Ушбу дори препаратнининг таркибига лактоза кириши туфайли, наслий галактозани ўзлаштираолмаслик Лаппа лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактозани кам сўрилиши бўлган пациентлар ривароксабанни қабул қилмасликлари керак.

Туғиш ёшидаги аёллар.

Ксарелто туғиш ёшидаги аёлларда фақат амарали контрацепция билан бирга ишлатилиши мумкин.

Ҳомиладорлик ва лактацияда қўлланиши

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорликда Ксарелтонинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Каламушлар ва қуёнлардаги текширишларда ҳомиладор урғочиларда ривароксабаннинг фармакологик таъсир механизми билан боғлиқ бўлган йўлдошда ўзгаришлар билан (шу жумладан геморрагимк асоратлар), репродуктив токсикликни ривожланишига олиб келувчи унинг яққол токсик таъсири аниқланмаган. Бирламчи тератоген таъсирнинг ҳеч қандай белгилари аниқланмаган. Ички қон кетишининг юқори хавфи ва ривароксабанни йўлдош тўсиғи орқали ўтиши хақидаги бор бўлган далиллар туфайли Ксарелтони ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Лактация

Эмизикли аёлларда Ксарелтонинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Каламушларда ривароксабан кўкрак сутига чиқади. Шунинг учун Ксарелто фақат эмизиш тўхтатилганидан кейин буюрилади. (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Фертиллик

Ривароксабан 200 мг/кг гача дозаларда эркак ёки аёл фертилликига таъсир кўрсатмайди.

Клиникагача бўлган текширишларда олинган хавфсизлик бўйича маълумотлар

Хавфсизлиги фармакологиясини текширишларида олинган клиникагача бўлган маълумотларни таҳлилидаги фармакологик таъсирини (қон кетишларини) кучайиши билан боғлиқ бўлган самараларидан ташқари, одам учун специфик хавфи аниқланмаган.

Автомобилни ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Ксарелто автомобилни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига бироз таъсир кўрсатади. Хушдан кетиш ва бош айланиши каби ножўя реакциялари “Ножўя таъсирлари” бўлимида таърифланган. Бундай ножўя реакциялари бўлган пациентлар, автотранспортни ҳайдамасликлари ва механизмларни бошқармасликлари керак.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилишининг кам ҳоллари қайд қилинган (600 мг гача - қон кетишларининг ёки бошқа ножўя реакцияларни ривожланишисиз). Терапевтик дозадан юқори (50 мг дан кўпроқ) дозалар қабул қилинганида “шифт” самараси кузатилади, бунда чекланган сўрилиш хусусияти туфайли, қабул қилинаётган дозани ошиши билан плазмасида препаратни ўртача экспозициясини кейинчалик ошиши юз бермайди.

Ривароксаннинг фармакодинамик таъсирини блокловчи специфик антидоти мавжуд эмас. Ксарелтонинг дозаси ошириб юборилган ҳолда фаоллаштирилган кўмирни ишлатиш мумкин. Қон плазмаси оқсиллари билан юқори даражада боғланиши туфайли ёмон диализланади.

Қон кетишларини даволаш

Агар ривароксабанни қабул қилаётган пациентда асорат кўринишида қон кетиши пайдо бўлса, препаратни навбатдаги қабулини кечиктириш ёки, зараурати бўлганида, бу препарат билан даволашни бекор қилиш керак. Ривароксабан тахминан 5 соатдан 13 соатгача бўлган ярим чиқарилиш даврига эга.

Қон кетишининг оғирлиги ва жойлашишига қараб, даволашга шахсий ёндошиш керак. Зарурати бўлганида механик компрессия (масалан, оғир бурундан қон кетишларида), қон кетишини тўхтатишнинг турли усулларини ишлатиш билан хирургик гемостаз, инфузион терапия ва гемодинамик тутиб туриш, қон препаратларини (анемия ёки коагулопатия пайдо бўлишига қараб эритроцитар масса ёки янги музлатилган плазма) ёки тромбоцитларни қўллаш каби мувофиқ симптоматик даволашни ишлатиш мумкин.

Агар юқорида кўрсатилган чоралар бажарилганидан кейин қон кетиши тўхтамаса, протромбин комплексининг концентратини (РСС), фаоллаштирилган протромбин комплексининг концентратини (АРСС) ёки рекомбининт VIIa омили (r-FVIIa) каби специфик прокоагулянтларни буюриш масаласини қўйиш керак. Лекин ҳозирги вақтда Ксарелтони олаётган шахсларда кўрсатилган препаратларни ишлатишни клиник

Тажрибаси етарли эмас.

Протромбин сульфати ва К витаминини Ксарелтонинг ивишга қарши фаоллигига таъсир қилмайди.

Ксарелтони олаётган пациентларда антифибринолитик препаратларни (транексам кислотаси, аминокапрон кислотаси) қўллашнинг тажрибаси йўқ. Ксарелтони олаётган пациентларда тизимли гемостатик препартлар десмопрессин ва апротининни ишлатишнинг илмий асосланиши ёки тажрибаси мавжуд эмас.

5 ёки 10 таблеткадан Ал/ПП ёки Ал/ПВХ блистерларда.

5 таблеткали 1 блистер, 10 таблеткали 1, 3 ёки 10 блистер (стационарлар учун 100 таблеткали ўрам) қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

+30 °С дан юқори бўлмаган ҳароратда.

3 йил.

Рецепт бўйича.

Байер Фарма АГ, D-51368 Леверкузен, Германия.