Амитриптиллин

1 таблетка содержит:

действующее вещество: гидрохлорид амитриптилина в пересчете на амитриптилин 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80, кармоизин.

Таблетки круглой формы, покрытые оболочкой, от светло-розового до розового цвета с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов. Код АТХ: N06АA09.

Фармакодинамика

Амитриптилин - это трициклический антидепрессант. Амитриптилин является третичным амином, занимает центральное место среди трициклических антидепрессантов, поскольку он примерно одинаково активен.живой как ингибитор увлечения серотонина и норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями. Основной метаболит соединения нортриптилин является более сильным ингибитором захвата норадреналина, однако также блокирует и захват серотонина. Амитриптилин обладает достаточно сильными антихолинергическими, антигистаминергическими и седативными свойствами и потенцирует также эффекты катехоламинов.

Угнетение фазы сна с быстрым движением глаз (ШРО) считается признаком антидепрессантной активности. Трициклические антидепрессанты, равно как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), угнетают фазу ШРО и усиливают глубокий медленно-волновой сон.

Амитриптилин повышает патологически пониженный уровень настроения.

Благодаря своему седативному действию амитриптилин имеет особое значение в терапии при депрессиях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, беспокойством и нарушениями сна. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2- 4 нед терапии, седативный эффект при этом не снижается.

Анальгетический эффект препарата не связан с антидепрессантным, поскольку аналгезия наступает в более ранние сроки, чем любые изменения настроения, и нередко в результате приема значительно меньшей дозы, чем это требуется для обеспечения изменения настроения.

Фармакокинетика

Абсорбция. Пероральный прием препарата в таблетках обуславливает достижение максимального уровня в сыворотке крови примерно через 4 часа (tМакс= 3,89±1,87 ч; диапазон 1,03- 7,98 ч).

После приема внутрь 50 мг средняя величина CМакс = 30,95 ± 9,61 нг/мл, диапазон 10,85- 45,7 нг/мл (111,57 ± 34,64 нмоль/л; диапазон 39,06- 164,52 нмоль/л). Средняя величина абсолютной пероральной биодоступности составляет 53% (Fпресс= 0,527±0,123; диапазон 0,219-0,756).

Распределение. Связывание с протеинами плазмы составляет около 95%. Амитриптилин и его основной метаболит - нортриптилин - проникают через плацентарный барьер. .

Биотрансформация. Метаболизм амитриптилина происходит преимущественно путем деметилирования (CYP2C19, CYP3A) и гидроксилирования (CYP2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. При этом метаболизм характеризуется генетически обусловленным полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин нортриптилин. Нортриптилин представляет собой более мощный ингибитор захвата норадреналина, чем серотонина, в то же время как амитриптилин одинаково успешно угнетает захват обоих нейромедиаторов. Последующие метаболиты (цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин, а также цис- и транс-10-гидрокси-синортриптилин) характеризуются профилем, идентичным таковому у нортриптилина, при значительно меньшей силе действия. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид присутствуют в плазме только в незначительных количествах, причем последний из них полностью лишен активности. Все метаболиты имеют меньшую антихолинергическую активность по сравнению с амитриптилином и нортриптилином. В плазме крови доминирует в количественном отношении общее содержание 10-гидроксинортриптилина, однако большинство метаболитов содержатся в конъюгированном состоянии.

Элиминация.Время полувыведения (t½β) амитриптилина после перорального приема составляет около 25 часов (24,65 ± 6,31 ч, диапазон 16,49-40,36 ч). Средняя величина системного клиренса (Clс) составляет 39,24 ± 10,18 л/ч, диапазон 24,53- 53,73 л/ч.

Экскреция происходит преимущественно с мочой. Выведение амитриптилина в неизмененном состоянии почками незначительно (около 2%).

У матерей, кормящих грудных детей, амитриптилин и нортриптилин проникают в небольших количествах в грудное молоко. Соотношение концентрации в молоке и сыворотке крови у женщин составляет 1:2. Расчетное количество поступающего младенца (амитриптилин + нортриптилин) составляет примерно 2% дозы амитриптилина матери относительно массы тела ребенка (в мг/кг).

Стабильные суммарные уровни содержания амитриптилина и нортриптилина в плазме крови достигаются у большинства пациентов в течение 1 недели. В таком состоянии уровень в плазме крови представлен в течение суток примерно в равной степени амитриптилином и нортриптилином во время лечения с использованием обычных таблеток препарата 3 раза в сутки.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения более длительный вследствие менее интенсивного метаболизма.

Поражение печени способно ограничить печеночное поглощение, что приводит к более высокому содержанию препарата в плазме.

Почечная недостаточность не влияет на кинетику препарата.

Полиморфизм. Метаболизм препарата зависит от генетического полиморфизма (изоэнзимы CYP2D6 и CYP2C19).

Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь. Терапевтическая концентрация в плазме крови при больших депрессивных расстройствах составляет 100- 250 нг/мл (370- 925 нмоль/л) (итого для амитриптилина и нортриптилина). Уровни более 300- 400 нг/мл связаны с повышенным риском нарушения проводимости сердца в виде удлинения комплекса QRS или атриовентрикулярной блокады (AV-блокады).

Тяжелая депрессия, особенно с характерными признаками тревоги, возбуждения и расстройств сна.

Депрессивные состояния у больных шизофренией - в комбинации с нейролептиком для предупреждения обострения галлюцинаций и параноидной мании.

Хронический болевой синдром.

Ночной энурез при отсутствии органической патологии.

Депрессия.

Лечение следует начинать с применения низких доз и постепенно повышать их при тщательном наблюдении за клиническим эффектом и признаками чувствительности к лекарственному средству. Дозы свыше 150 мг/сут (до 225 мг/сут, а иногда - до 300 мг/сут) следует применять в условиях стационара.

Взрослые: сначала 25 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости на 25 мг каждый второй день до 150 мг в сутки (изредка до 225- 300 мг в сутки в условиях стационара).

Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.

Пациенты в возрасте от 65 лет: лечение следует начинать с примерно половины рекомендуемой дозы, применяя амитриптилин в соответствующей лекарственной форме с постепенным повышением при необходимости каждый второй день до 100- 150 мг/сут. Дополнительную дозу обычно следует применять вечером. Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.

Продолжительность терапии. Антидепрессантный эффект обычно развивается в течение 2- 4 нед. Лечение антидепрессантами носит симптоматический характер, поэтому его следует проводить в течение соответствующего промежутка времени, обычно до 6 месяцев после выздоровления с целью профилактики рецидива. Больным рецидивирующей (униполярной) депрессией поддерживающая терапия может быть необходимой в течение нескольких лет для предотвращения новых эпизодов.

Хронический болевой синдром.

Взрослые. Сначала следует принимать 25 мг вечером. Дозу можно постепенно увеличить в соответствии с эффектом терапии до максимальной дозы 100 мг вечером.

Для больных пожилого возраста лечение следует начинать примерно с половины рекомендуемой дозы.

Ночной энурез.

Дети в возрасте 7- 12 лет - 25 мг, от 12 лет - 50 мг за 30 мин - 1 час до сна.

Продолжительность терапии - не более 3 месяцев.

Снижение функции почек: пациентам с пониженной функцией почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах.

Снижение функции печени: рекомендуется осторожный подбор дозы и, по возможности, определение содержания препарата в сыворотке крови.

Метод применения: увеличение дозы обычно производится за счет приема препарата в вечернее время или перед сном. При поддерживающей терапии общую суточную дозировку можно принимать однократно преимущественно перед сном. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая и запивая водой.

Прекращение лечения:при прекращении лечения следует в течение нескольких недель постепенно снижать дозу препарата.

Дети.

Амитриптилин не рекомендуется для лечения депрессии у детей и подростков из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности. Лечение амитриптилином связывается с риском кардиоваскулярных побочных явлений во всех возрастных группах.

Амитриптилин можно назначать детям в возрасте 7- 12 лет для лечения ночного энуреза при отсутствии органической патологии.

Амитриптилин способен вызвать побочные эффекты, аналогичные возникающим при приеме других трициклических антидепрессантов. Некоторые из нижеследующих побочных эффектов (головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо), могут также быть симптомами депрессии и обычно ослабевают по мере улучшения депрессивного состояния.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение костного мозга, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма: пониженный аппетит.

Со стороны психики: состояние спутанности сознания, снижение либидо, гипомания, мания, тревожное состояние, бессонница, страшные сновидения, делирий (у больных пожилого возраста), галлюцинации (у больных шизофренией), суицидальные мысли или поведение*.

Со стороны нервной системы: сонливость, тремор, головокружение, головные боли, расстройства внимания, дисгевзия, парестезии, атаксия, судороги.

Со стороны органов зрения: расстройства аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, тахикардия, атриовентрикулярные блокады, блокады ножек проводящей системы. Нарушение показателей ЭКГ (удлинение интервала QT и комплекса QRS), аритмия, ортостатическая гипотензия, гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, запор, тошнота, диарея, рвота, отек языка, увеличение слюнных желез, паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха. Нарушение показателей функционального состояния печени, повышение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, сыпь, уртикария, отек лица, алопеция, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства: усталость, пирексия.

Другие проявления: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

* О случаях суицидальных мыслей или поведения сообщалось в течение лечения или сразу после прекращения лечения амитриптилином (см. раздел «Особенности применения»).

Эпидемиологические исследования, в основном проведенные у пациентов в возрасте от 50 лет, показали повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих СИОС и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Механизм развития этого риска неизвестен.

Гиперчувствительность к амитриптилину или любой из составляющих препарата.

Недавно перенесен инфаркт миокарда. любого рода блокады или нарушения ритма сердца, а также недостаточность коронарных артерий.

Одновременное лечение с применением ИМАО (ингибиторов моноаминооксидазы) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное назначение амитриптилина и ИМАО может вызвать развитие серотонинового синдрома (сочетание симптомов, включающее тревожное возбуждение, спутанность, тремор, миоклонус и гипертермию).

Лечение с применением амитриптилина можно начинать через 14 суток после прекращения приема необратимых неселективных ИМАО и не менее чем через 1 сутки после прекращения применения препаратов обратимого действия моклобемида и селегилина.

Лечение с применением ИМАО можно начинать через 14 суток после прекращения приема амитриптилина.

Симптомы: симптоматика может появиться медленно и замаскированно, однако иногда резко и внезапно. В первое время наблюдается сонливость или возбуждение и галлюцинации. Антихолинергические симптомы проявляются мидриазом, тахикардией, задержкой мочи, сухостью слизистых и угнетением моторики кишечника. Возможны судороги, лихорадка, внезапное развитие угнетения центральной нервной системы. Снижение сознания прогрессирует в состояние комы с угнетением дыхательной функции.

Лечение: госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Показаны зондовый стул желудка и лаваж, даже в поздний срок после перорального приема, а также активированный уголь. Обязателен тщательный мониторинг состояния даже при очевидно не тяжелом случае. Оценивать состояние сознания, характер пульса, величину АД и функцию дыхания; спустя небольшие промежутки времени проводить определение содержания электролитов и газов крови. Проходимость дыхательных путей обеспечивать при необходимости путём интубации. В целом рекомендуется проведение лечения с применением принудительной вентиляции легких для предотвращения возможной остановки дыхания. Непрерывный ЭКГ-мониторинг следует проводить в течение 3- 5 суток. При расширении интервала QRS, сердечной недостаточности и при желудочковых аритмиях может быть эффективным изменение рН крови в щелочную сторону (назначение раствора бикарбоната или гипервентиляции) и быстрым введением гипертонического раствора натрия хлорида (100- 200 ммоль Na+). При желудочковых аритмиях возможно применение традиционных антиаритмических средств, например 50- 100 мг лидокаина (1- 1,5 мг/кг) внутривенно с последующей инфузией со скоростью 1- 3 мг/мин.

При необходимости применять кардиостимуляцию и дефибрилляцию. Циркуляторную недостаточность корректировать с помощью плазмозаменителей, а в тяжелых случаях путем инфузии добутамина (сначала со скоростью 2- 3 мкг/кг/мин) с увеличением дозы в зависимости от эффекта. Возбуждения и судороги могут быть прекращены диазепамом.

Чувствительность к превышению дозы преимущественно индивидуальна. Дети при этом особенно подвержены развитию явлений кардиотоксичности и судорог.

У взрослых дозы свыше 500 мг могут вызвать интоксикацию средней и тяжелой степени, дозы же около 1000 мг были летальными.

Амитриптилин не следует назначать одновременно с ИМАО (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении высоких доз растет вероятность развития нарушений ритма сердца и тяжелой артериальной гипотензии. Развитие таких состояний возможно также при применении обычных доз у больных с уже имеющимися заболеваниями сердца.

Амитриптилин следует назначать с осторожностью больным с судорожными расстройствами, задержкой мочи, гипертрофией предстательной железы, гипертиреозом, при наличии параноидных симптомов, а также тяжелых заболеваний печени или сердечно-сосудистой системы.

Депрессия связана с повышенным риском суицида. Такой риск может существовать вплоть до достижения устойчивой ремиссии и спонтанно возникать в течение курса терапии. Поскольку улучшение может не произойти в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны быть под контролем, пока такое улучшение не происходит. Из общего клинического опыта известно, что риск самоубийства усиливается на начальных этапах выздоровления. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе или с суицидальными мыслями до начала лечения имеют больший риск суицида или попыток суицида и должны быть под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет. Внимательное наблюдение за пациентами, в частности за теми, которые имеют высокий риск, должно сопровождаться лекарственной терапией, особенно в начале и после изменения дозы. Пациенты (и попечители) должны знать о необходимости мониторинга любого клинического ухудшения, суицидального поведения, мыслей и необычных изменений в поведении и обращаться за медицинской помощью, если эти симптомы присутствуют.

Особое внимание нужно в случае назначения амитриптилина больным гипертиреозом или тем, кто принимает препараты тиреоидных гормонов, поскольку возможно развитие аритмий сердца.

Больные пожилого возраста особенно склонны к развитию постуральной гипотензии при лечении амитриптилином.

У больных, страдающих маниакально-депрессивными расстройствами, возможен переход заболевания к маниакальной фазе; с момента начала маниакальной фазы заболевания пациенту необходимо прекратить терапию амитриптилином.

При применении амитриптилина по поводу депрессивного компонента шизофрении возможно усиление психотических симптомов. Амитриптилин следует назначать в сочетании с нейролептиками.

У пациентов с редким состоянием малой глубины и узкого угла передней камеры глаза возможно провоцирование приступов острой глаукомы вследствие дилатации зрачка.

Применение анестетиков на фоне терапии три-/тетрациклическими антидепрессантами увеличивает риск аритмий и артериальной гипотензии. По возможности необходимо прекратить применение амитриптилина за несколько суток до хирургического вмешательства. При неизбежности неотложного оперативного вмешательства обязательно информирование анестезиолога о лечении амитриптилином.

Как и другие психотропные средства, амитриптилин способен изменять чувствительность организма к инсулину и глюкозе, что требует коррекции противодиабетической терапии у больных сахарным диабетом; кроме того, депрессивное заболевание, по сути, может проявляться изменениями баланса глюкозы в организме пациента.

Сообщается о случаях гиперпирексии на фоне применения трициклических антидепрессантов при назначении одновременно с антихолинергическими или нейролептическими лекарственными средствами, особенно при жаркой погоде.

Внезапное прекращение терапии после длительного лечения способно вызвать симптомы отмены в виде головной боли, недомогания, бессонницы и раздражительности. Такие симптомы не являются признаками медикаментозной зависимости.

Амитриптилин следует с осторожностью применять пациентам, принимающим селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС).

Вспомогательные вещества: таблетки препарата содержат в своем составе моногидрат лактозы. Больным редкими наследственными нарушениями в виде чувствительности к галактозе, недостаточности лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит кармоизин (Е 122), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Амитриптилин не назначать в период беременности, если ожидаемая польза для пациентки не превышает теоретический риск для плода. Назначение высоких доз трициклических антидепрессантов в течение ІІІ триместра беременности может вызвать нейроповеденческие нарушения у новорожденных. У новорожденных, согласно сообщениям, установлены только случаи сонливости как результат воздействия амитриптилина и задержки мочи как результат воздействия нортриптилина (метаболит амитриптилина), если препарат был назначен беременным женщинам в роды.

Препарат проникает в грудное молоко в низких концентрациях, поэтому его влияние на младенца при применении терапевтических доз маловероятно. Получаемая ребенком доза составляет примерно 2% от дозы матери относительно массы ребенка (в мг/кг). При клинической необходимости в течение терапии амитриптилином кормление грудью можно продолжать, но рекомендуется наблюдение за младенцем, особенно в первые 4 недели после рождения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Амитриптилин является седативным лекарственным средством. У пациента, получающего психотропный препарат, можно ожидать нарушения общего внимания и сосредоточения, что приводит к опасности и запрету управлять автомобилем и работать с механическим оборудованием.

Фармакодинамические взаимодействия

Противопоказанные комбинации

Ингибиторы МАО (неселективные, а также селективные А [моклобемид] и В [селегилин]) - риск «серотонинового синдрома» (см. «Противопоказания»).

Нежелательные комбинации

Симпатомиметические средства: амитриптилин способен потенцировать кардиоваскулярные эффекты адреналина, эфедрина, изопреналина, норадреналина, фенилэфрина и фенилпропаноламина.

Блокаторы адренергических нейронов: трициклические антидепрессанты могут препятствовать антигипертензивным эффектам гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Рекомендуется просмотреть всю схему антигипертензивной терапии при лечении с использованием трициклических антидепрессантов.

Антихолинергические средства: трициклические антидепрессанты способны потенцировать эффекты таких лекарственных средств по отношению к глазам, центральной нервной системе, кишечнику и мочевому пузырю; следует избегать одновременного с ними применения из-за повышенного риска паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии.

Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT электрокардиограммы, в том числе противоаритмические препараты (хинидин), антигистаминные (астемизол и терфенадин), некоторые антипсихотические лекарства (в том числе пимозид и сертиндол), цизаприд, галофантрин и сотало. трициклическими антидепрессантами.

Противогрибковые средства, такие как флуконазол и тербинафин, приводят к увеличению концентрации в сыворотке крови трициклических антидепрессантов и выраженности сопутствующей токсичности. Бывали случаи обморока и аритмии типа torsade de pointes.

Комбинации, требующие особой осторожности

Депрессанты ЦНС: амитриптилин может усиливать седативные эффекты алкоголя, барбитуратов и других средств, подавляющих ЦНС.

Фармакокинетические взаимодействия

Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, метаболизируются изоэнзимом CYP2D6 цитохрома Р450 печени. CYP2D6 характеризуется полиморфизмом в популяции, и его активность может подавляться многими психотропными, а также другими лекарственными средствами, например: нейролептиками, ингибиторами обратного захвата серотонина, за исключением циталопрама (который является очень слабым ингибитором изоэнзима), а также блокаторами . Также участвуют в метаболизме амитриптилина изоэнзимы CYP2C19 и CYP3A.

Барбитураты, как и другие стимуляторы энзимов, например рифампицин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм и тем самым обусловливать снижение содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови и уменьшение антидепрессантного эффекта.

Циметидин и метилфенидат, а также препараты блокаторов кальциевых каналов повышают уровни трициклических соединений в плазме крови и соответственно токсичность.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно угнетают метаболизм друг друга; это может привести к снижению судорожного порога и появлению судорог. Может потребоваться коррекция доз указанных лекарственных средств.

Такие противогрибковые средства как флуконазол и тербинафин увеличивали сывороточные уровни амитриптилина и нортриптилина. В присутствии этанола свободные плазменные концентрации амитриптилина и концентрации нортриптилина увеличивались.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 5 блистеров в пачке из картона.

По 10 таблеток в блистере. По 100 блистеров в коробке из картона.

По рецепту.

ПАО «Технолог», Украина.