Berlipril

В одной таблетке содержится:

Действующее вещество: эналаприла малеат - 20 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, желатин, магния карбонат, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, краситель железа оксид красный, Е 172.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки бледно-розового цвета, со скошенными кромками и насечкой для деления на одной стороне, возможны вкрапления белого и темно-розового цвета.

АПФ ингибитор. Эналаприл. АТХ: C09AA02.

Таблетки.

Фармакодинамика

Эналаприл является гипотензивным средством из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Эналаприла малеат представляет собой соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного L-аланина и L-пролина. Эналаприл является пролекарством: в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который непосредственно ингибирует АПФ. Механизм его действия связан с уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I, что приводит к увеличению активности ренина сыворотки крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и уменьшению выделения альдостерона. АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина - пептида, обладающего выраженным вазодилатирующим действием. Клиническое значение данного эффекта не установлено.

Несмотря на то, что основным механизмом антигипертензивного действия эналаприла считается подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эналаприл проявляет антигипертензивное действие также и у пациентов с артериальной гипертензией с низкой активностью ренина.

Применение эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления (АД) как в положении "стоя", так и в положении "лежа" без значимого увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. У некоторых пациентов для достижения оптимального снижения АД может потребоваться несколько недель терапии. Резкое прерывание терапии эналаприлом не вызывает быстрого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после приема внутрь однократной дозы эналаприла. Антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от величины дозы. При применении рекомендованных доз эналаприла антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС. После приема эналаприла внутрь наблюдалось усиление почечного кровотока; при этом скорость клубочковой фильтрации не менялась, признаки задержки натрия или жидкости не наблюдались. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивалась.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с заболеваниями почек и сахарным диабетом или без него после применения эналаприла наблюдалось уменьшение уровня альбуминурии, выведения почками иммуноглобулина G (IgG), а также снижение содержания общего белка в моче.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками наблюдается более выраженное антигипертензивное действие эналаприла. Эналаприл может уменьшать или предупреждать развитие гипокалиемии, вызванной применением тиазидных диуретиков.

У пациентов с сердечной недостаточностью на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками применение эналаприла (как внутрь, так и инъекционно) приводило к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД. Сердечный выброс увеличивался, в то время как ЧСС (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) снижалась. Давление заклинивания в легочных капиллярах также снижалось. Толерантность к физической нагрузке и степень тяжести сердечной недостаточности, оцененные по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), улучшались. Данные эффекты наблюдались при длительной терапии.

У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести сердечной недостаточности применение эналаприла замедляло прогрессирование дилатации/расширения полостей сердца и сердечной недостаточности, что подтверждалось снижением конечно-диастолического и систолического объемов левого желудочка и улучшением фракции выброса левого желудочка.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях в популяциях пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или с сахарным диабетом, осложненным поражением органа-мишени, а также в популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией, оценивалась комбинация ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Не было выявлено значительного благоприятного воздействия на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как отмечалось повышение риска гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии при применении комбинации препаратов по сравнению с монотерапией. Исследование, проводившееся с целью оценки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями, было прекращено досрочно в связи с повышенным риском развития нежелательных (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) и серьезных нежелательных исходов (сердечно-сосудистая смерть и инсульт), которые значительно чаще регистрировались у пациентов в группе алискирена по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Степень всасывания эналаприла при приеме внутрь, рассчитанная по его содержанию в моче, составляет приблизительно 60%. Время достижения максимальной концентрации эналаприла в плазме крови (ТСmах) составляет 1 ч. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла в ЖКТ.

После всасывания эналаприл быстро и интенсивно гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. Время достижения максимальной концентрации эналаприлата в сыворотке крови составляет 4 ч после приема внутрь эналаприла в форме таблетки. У добровольцев с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в плазме крови достигается к 4 дню приема эналаприла.

Распределение

Связывание эналаприлата с белками плазмы крови в диапазоне терапевтических концентраций не превышает 60%.

Метаболизм

Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата.

Выведение

Выведение эналаприлата осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы, и неизмененный эналаприла малеат (приблизительно 20%). Эффективный период полувыведения (Т1/2) эналаприлата при многократном применении эналаприла внутрь составляет 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 40-60 мл/мин) после приема эналаприла в дозе 5 мг 1 раз в сутки значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) энаприлата в равновесном состоянии было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК не более 30 мл/мин) значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла увеличивался, и время наступления равновесного состояния концентрации эналаприлата задерживалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести. Эналаприлат может быть выведен из общего кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс при гемодиализе составляет 62 мл/мин.

Период грудного вскармливания

После однократного приема внутрь эналаприла в дозе 20 мг у пациенток в послеродовом периоде средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4-6 ч после приема. Средняя максимальная концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л) и определялась в различные интервалы времени в течение 24 ч после приема. С учетом данных о максимальных концентрациях в грудном молоке, максимальное потребление вещества ребенком, находящемся исключительно на грудном вскармливании, составляет приблизительно 0,16% от дозы, принимаемой матерью, рассчитанной с учетом поправки на массу тела.

У женщины, которая принимала эналаприл внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 11 месяцев, максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 2 мкг/л через 4 ч после приема, максимальная концентрация эналаприлата - 0,75 мкг/л приблизительно через 9 ч после приема. Общая концентрация эналаприла в грудном молоке в течение 24 ч после приема составляла 1,44 мкг/л и эналаприлата - 0,63 мкг/л.

У одной женщины, которая приняла эналаприл в дозе 5 мг однократно, и у двух женщин, которые приняли эналаприл в дозе 10 мг однократно, через 4 ч после приема концентрация эналаприлата в грудном молоке была ниже предела обнаружения (менее 0,2 мкг/л), концентрация эналаприла не определялась.

• Эссенциальная гипертензия любой степени тяжести.

• Реноваскулярная гипертензия.

• Сердечная недостаточность любой степени тяжести.

У пациентов с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности препарат Берлиприл^® 20 также показан для:

• повышения выживаемости пациентов;
• замедления прогрессирования сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности.

У пациентов без клинических симптомов сердечной недостаточности с дисфункцией левого желудочка препарат Берлиприл^® 20 показан для:

• замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Препарат Берлиприл^® 20 показан для:

• уменьшения частоты развития инфаркта миокарда;
• снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

• повышенная чувствительность к эналаприлу, другим ингибиторам АПФ или вспомогательным веществам;
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек ;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью

• симптоматическая артериальная гипотензия;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; реноваскулярная гипертензия;
• состояние после трансплантации почки;
• аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания;
• гиперкалиемия (в том числе при почечной недостаточности, сахарном диабете, гипоальдостеронизме или при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой соли; при одновременном применении с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол));
• системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.);
• сахарный диабет;
• почечная недостаточность (КК < 80 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида или комбинация указанных осложняющих факторов;
• одновременное применение с препаратами лития;
• одновременное проведение диализа с использованием полиакрилонитрильных мембран с высокой проницаемостью (напр., AN69^®);
• одновременное проведение плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНПаферез) с использованием декстран сульфата;
• одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; отягощенный аллергологический анамнез;
• после больших хирургических вмешательств; при проведении анестезии с применением препаратов, способствующих развитию артериальной гипотензии;
• состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, проведении гемодиализа, диарее и рвоте);
• применение у пациентов негроидной расы.

Препарат Берлиприл^® 20 принимают внутрь, независимо от приема пищи. Доза ингибитора АПФ должна быть подобрана индивидуально с учетом особенностей пациента и ответа на терапию. Для подбора необходимого режима дозирования целесообразно применять наиболее подходящую дозировку препарата, содержащую 5 мг, 10 мг или 20 мг эналаприла (возможно применение препаратов Берлиприл^® 5, Берлиприл^® 10, Берлиприл^® 20, соответственно).

Эссенциальная гипертензия

Начальная доза составляет 10-20 мг эналаприла в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии (АГ) 1 раз в сутки. При легкой степени АГ рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эналаприла 1 раз в сутки. При других степенях АГ рекомендованная начальная доза составляет 20 мг эналаприла 1 раз в сутки. Поддерживающая доза 20 мг эналаприла 1 раз в сутки.

Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента, максимальная доза не должна превышать 40 мг в сутки.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов данной группы АД и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ, терапию следует начинать с низкой начальной дозы эналаприла - 5 мг или менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями и состоянием пациента. Как правило, эффективной считается доза 20 мг эналаприла 1 раз в сутки при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при применении эналаприла у пациентов, которые незадолго до этого принимали диуретики (см. "Одновременное лечение АГ диуретиками").

Одновременное лечение АГ диуретиками

После первого приема эналаприла может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые принимают диуретики. Препарат рекомендуется применять с осторожностью, так как у данных пациентов может наблюдаться нарушение водно-электролитного баланса. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения эналаприлом. Если это невозможно, то начальную дозу эналаприла следует снизить (до 5 мг или менее) для оценки первичного эффекта препарата на АД. Далее дозировку следует подбирать с учетом потребности и состояния пациента.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза эналаприла у пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг, при этом применение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для оценки первичного эффекта препарата на АД. Препарат Берлиприл^® 20 может применяться для лечения СН с выраженными клиническими проявлениями обычно одновременно с диуретиками и, когда необходимо, с сердечными гликозидами. В случае отсутствия симптоматической артериальной гипотензии (в начале применения препарата Берлиприл^® 20 при СН) или после ее коррекции, дозу препарата следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг эналаприла, которая применяется однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы СН. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной СН. Максимальная суточная доза составляет 40 мг, разделенная на два приема.

Как до, так и после начала лечения препаратом Берлиприл^® 20 следует проводить регулярный контроль АД и функции почек, поскольку сообщалось о развитии в результате применения препарата артериальной гипотензии с последующим (более редко) возникновением почечной недостаточности. У пациентов, принимающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть снижена до начала лечения препаратом Берлиприл^® 20. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата не означает, что артериальная гипотензия повторно возникнет при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата. При лечении препаратом Берлиприл^® 20 следует также контролировать содержание калия в плазме крови.

Нарушения co стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию).

Редко: нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Нечасто: гипогликемия.

Нарушения со стороны психики:

Часто: депрессия.

Нечасто: спутанность сознания, бессонница, повышенная нервозность.

Редко: необычные сновидения, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Нечасто: сонливость, парестезия, системное головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: боль в груди, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: ощущение сердцебиения; инфаркт миокарда или инсульт*.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто: головокружение.

Часто: выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию), синкопальные состояния.

Нечасто: ортостатическая гипотензия, возможно, вторичная по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Редко: синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в горле, охриплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Редко: ринит, легочные инфильтрат;л, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе, нарушение вкуса.

Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость слизистой оболочки полости рта, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: интестинальный ангионевротический отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит (включая некроз), холестаз (включая желтуху).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: кожная сыпь, реакция гиперчувствительности/ангионевротический отек:

ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Особые указания").

Нечасто: повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция.

Редко: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, эритродермия.

Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение скорости оседания эритоцитов (СОЭ), эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможно появление кожной сыпи, реакций фотосенсибилизации и других кожных реакций.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: олигурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: эректильная дисфункция.

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: астения.

Часто: повышенная утомляемость.

Нечасто: мышечные судороги, "приливы" крови к коже .лица, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Нечасто: повышение концентрации мочевины в плазме крови, гипонатриемия.

Редко: повышение активности "печеночных" ферментов, увеличение концентрации билирубина в плазме крови.

*Частота случаев была сравнима с частотой, наблюдавшейся в клинических исследованиях при приеме плацебо и в группах активного контроля.

У пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл и препараты золота в виде инъекций (натрия ауротиомалат) отмечались редкие случаи нитритоидных реакций (симптомы, включающие "приливы" крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Сведения о передозировке ограничены.

Наиболее характерные симптомы передозировки: выраженное снижение АД, начинающееся приблизительно через 6 ч после приема препарата (одновременно с блокадой РААС) и ступор. Передозировка ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием следующих симптомов: шок (острая сосудистая недостаточность), нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Концентрация эналаприлата в плазме крови превышающая в 100-200 раз концентрации, отмечавшиеся при назначении терапевтических доз, наблюдалась после приема 300 мг и 440 мг эналаприла, соответственно.

Лечение.

Тактика проводимой терапии зависит от выраженности симптомов передозировки и степени их тяжести. Применение препарата следует немедленно прекратить. Лечебные мероприятия должны быть направлены на элиминацию эналаприла и эналаприлата и коррекцию выраженного снижения АД.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. При выраженном снижении АД пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем и проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД. При необходимости следует рассмотреть возможность внутривенного введения катехоламинов. В случае недавнего приема препарата показаны мероприятия для предотвращения г всасывания: провокации рвоты, промывание желудка, назначение адсорбентов и прием раствора натрия сульфата. Эналаприлат может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

При неэффективности терапии брадикардии следует рассмотреть вопрос о постановке электрокардиостимулятора. В случае передозировки показан тщательный мониторинг функций жизненно важных органов и систем, контроль содержания электролитов и креатинина в плазме крови.

При постоянном одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), возможно снижение антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, в том числе, эналаприла. При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП возможно повышение содержания калия в плазме крови, что может приводить к нарушению функции почек. Как правило, данные изменения носят обратимый характер. В редких случаях у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых или пациентов с обезвоживанием, в т.ч., вследствие приема диуретиков) может развиться острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения необходимо осуществлять регулярный контроль функции почек (как на начальном этапе терапии, так и периодически во время лечения). Пациенты должны получать достаточное количество жидкости.

Одновременное применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей пищевой соли и/или применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также гепарина может приводить к значительному повышению содержания калия в плазме крови. Если вследствие гипокалиемии показано одновременное применение эналаприла и указанных препаратов, следует соблюдать осторожностью и регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов, содержащих ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) повышается риск развития гиперкалиемии.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков (тиазидными или "петлевыми") может привести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в начале применения эналаприла. Антигипертензивное действие эналаприла может быть уменьшено либо с помощью отмены диуретика, либо за счет увеличения потребления жидкости или поваренной соли, а также при применении эналаприла в начале лечения в низких дозах.

Одновременное применение препарата Берлиприл^® 20 и препаратов лития не рекомендуется из-за риска развития литиевой интоксикации. Одновременное применение тиазидных диуретиков с препаратами лития может повышать содержание лития и усиливать уже существующий риск развития литиевой интоксикации на фоне применения ингибиторов АПФ. В случае необходимости применения данной комбинации требуется регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Антигипертензивное действие эналаприла может усиливаться при одновременном применении с диуретиками, а также гипотензивными препаратами других групп, в том числе, бета-адреноблокаторами, метилдопой, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, нитроглицерином и другими нитратами, а также другими вазодилататорами. Одновременное применение некоторых анестезирующих лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, антипсихотических и наркотических препаратов с ингибиторами АПФ может привести к чрезмерному снижению АД (см. раздел "Особые указания").

В редких случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ (включая эналаприл) и внутривенном введении препаратов золота (натрия ауротиомалат) были описаны случаи развития нитритоидных реакций (симптомы, включающие "приливы" крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Увеличивается риск развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ со следующими лекарственными средствами:

• с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом;
• с ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином;
• с эстрамустином.

Тканевые активаторы плазминогена.

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил {ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Алкоголь усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Эналаприл может безопасно применяться одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства) и бета-адреноблокаторами.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может дополнительно способствовать снижению концентрации глюкозы в плазме крови, приводя к развитию гипогликемии. Риск развития гипогликемии наиболее часто отмечается в течение первых недель одновременного применения вышеуказанных препаратов, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови, особенно тщательный - в течение первого месяца одновременного применения с ингибиторами АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких-побочных эффектов как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч., развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Берлиприл^® 20, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов находящихся на диализе, а также у пациентов с диареей и/или рвотой. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии почечной недостаточности или без нее. Наиболее часто артериальная гипотензия развивается у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности и связанного с этим применения высоких доз "петлевых" диуретиков, гипонатриемией или нарушениями функции почек. У данных пациентов применение препарата Берлиприл^® 20 следует начинать под врачебным контролем, который также должен быть тщательным при изменении дозы препарата Берлиприл^® 20 и/или диуретика. Аналогичным образом следует осуществлять наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и в случае необходимости ввести внутривенно 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при применении препарата Берлиприл^® 20 не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД препарат Берлиприл^® 20 может вызвать дополнительное снижение АД. Данная реакция на прием препарата ожидаема и не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия становится клинически выраженной, следует снизить дозу и/или прекратить применение диуретика и/или препарата Берлиприл^® 20.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозами клапанов левого желудочка и обструкцией выносящего тракта левого желудочка и воздерживаться от их применения в случаях кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек.

В случаях нарушения функции почек (КК < 80 мл/мин) необходим тщательный мониторинг содержания калия и креатинина в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы препарата и/или увеличение интервалов между приемами. Сообщалось о развитии почечной недостаточности при назначении эналаприла, главным образом, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной постановке диагноза и соответствующем лечении почечная недостаточность при терапии эналаприлом имеет, как правило, обратимый характер.

У некоторых пациентов исходно без признаков патологии со стороны почек было отмечено повышение концентраций мочевины и креатинина в плазме крови, особенно при одновременном применении диуретиков. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или прекращение применения диуретика. В данной ситуации необходимо исключить наличие стеноза почечных артерий.

Реноваскулярная гипертензия.

Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Даже небольшое изменение содержания креатинина в плазме крови может служить признаком снижения функции почек. Применение препарата Берлиприл^® 20 у пациентов этой группы следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, с низких доз, осторожно титровать дозу, а также контролировать функцию почек.

Трансплантация почки.

Поскольку опыт применения препарата Берлиприл^® 20 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует, применение препарата Берлиприл^® 20 у пациентов этой категории не рекомендуется.

Печеночная недостаточность.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ было связано с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм данного синдрома не изучен. При появлении желтухи или значительном повышении активности "печеночных" ферментов на фоне применения ингибиторов АПФ следует прекратить применение препарата, при этом пациент должен находиться под соответствующим наблюдением врача.

Повышенная чувствителъность/Ангионевротический отек.

Зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отеке (отек Квинке) лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе препарат Берлиприл^® 20 в разные периоды лечения. В очень редких случаях сообщалось о развитии интестинального отека. В таких случаях лечение препаратом Берлиприл^® 20 следует немедленно прекратить, надлежащее врачебное наблюдение должно осуществляться до полного исчезновения соответствующих симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без затруднения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. В очень редких случаях ангионевротический отек гортани или языка приводил к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок и/или гортани может привести к обструкции дыхательных путей (особенно у пациентов, перенесших операции на дыхательных путях), соответствующая терапия, включающая подкожное введение 0,1% раствора адреналина (0,3-0,5 мл) и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей, должна быть проведена в самые короткие сроки.

У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при применении ингибиторов АПФ.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых.

Имеются сообщения о редком развитии угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ при проведении процедуры десенсибилизации ядом перепончатокрылых (геминоптера). Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить применение ингибитора АПФ. Следует избегать применения ингибиторов АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию пчелиным ядом.

Анафилактоидные реакции при проведении ЛПНП-афереза.

В редких случаях у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (LDL) с декстран сульфатом, наблюдались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Если применяется LDL-аферез, ингибиторы АПФ следует временно заменить лекарственными средствами из других фармакотерапевтических групп для лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе с использованием мембран с высокой проницаемостью.

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69^®), на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции. Поэтому у данной категории пациентов рекомендуется либо использование диализных мембран другого типа, либо применение гипотензивных препаратов из других фармакотерапевтических групп.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия могут развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с коллагенозами, находящихся на иммуносупрессивной терапии, принимающих аллопуринол или прокаинамид или имеющих комбинацию указанных осложняющих факторов, особенно при наличии нарушений функции почек. У некоторых пациентов из этой категории развились серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. В случае применения препарата Берлиприл^® 20 у таких пациентов рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов в крови, а во время лечения все пациенты должны быть проинструктированы о необходимости сообщать врачу о любых признаках развития возможной инфекции.

Кашель.

Сообщается о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Развитие сухого кашля вследствие терапии ингибиторами АПФ должно учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешателъства/Общая анестезия.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству и/или общей анестезии с применением препаратов снижающих АД, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК. Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении препарата Берлиприл^® 20.

Сахарный диабет.

Пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин при одновременном применении с препаратом Берлиприл^® 20, необходимо проинструктировать на предмет тщательного контроля уровня глюкозы в плазме крови для выявления гипогликемии, особенно в течение первого месяца одновременного применения с препаратом Берлиприл^® 20.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл, наблюдалось повышение содержания калия в плазме крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность и ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, гипоальдостеронизм, интеркуррентные заболевания и состояния, в том числе дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калийсодержащих пищевых добавок или калийсодержащих заменителей пищевой соли или других лекарственных средств, повышающих содержание калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол)), применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей пищевой соли, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата Берлиприл^® 20 и перечисленных выше лекарственных средств следует соблюдать осторожность. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Препараты лития.

Не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и эналаприла (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Двойная блокада РААС.

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача и с регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Этнические различия.

Подобно другим ингибиторам АПФ, эналаприл может быть менее эффективным в снижении АД у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, из-за более высокой распространенности низко-ренинового статуса у пациентов с артериальной гипертензией в данной популяции.

Применение у пожилых пациентов.

Клинические исследования эффективности и безопасности эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов с АГ.

Алкоголь.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки. Алкоголь усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Препарат Берлиприл^® 20 содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с тем, что при применении препарата возможно развитие головокружения и повышенной утомляемости.

Беременность и лактация

Применение препарата Берлиприл^® 20 во время беременности противопоказано.

Пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативное лечение с применением гипотензивных препаратов с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных, за исключением случаев, когда применение ингибиторов АПФ является необходимым. При подтверждении беременности применение препарата Берлиприл^® 20 следует немедленно прекратить и назначить пациентке гипотензивные препараты другой группы с подтвержденным профилем безопасности для применения у беременных.

Эпидемиологические данные относительно риска возникновения врожденных пороков при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может сопровождаться отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемиии, олигогидрамниона и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Развитие олигогидрамниона, по-видимому, связано со снижением функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактурам конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких.

При применении препарата Берлиприл^® 20 необходимо проинформировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

При невозможности отмены препарата Берлиприл^® 20 в период беременности необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Берлиприл^® 20 для выявления возможного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии, контроля состояния почечной функции, а также костей черепа новорожденного с помощью ультразвукового исследования.

Эналаприл может быть удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и эналаприлат выделяются в грудное молоко в следовых количествах, но безопасность их не изучена. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Таблетки, 20 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистер), изготовленной из ламинированной пленки (полиамид/алюминий/ПВХ) и фольги алюминиевой.

По 3, 5 или 10 блистеров с инструкцией по применению препарата в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту.

Berlin-Chemie. Германия.