Protograf

Tarkib

1 kapsulada quyidagilar mavjud:

ta’sir etuvchi modda: takrolimus 0,5 mg yoki 1 mg yoki 5 mg;

yordamchi moddalar: gidroksipropilmetilsellyuloza, natriy krosskarmeloza, laktoza monogidrat, magniy stearat, titan dioksidi (E 171), sariq temir oksidi (E 172) (0,5 mg kapsulalar uchun), qizil temir oksidi (E 172) (5 mg kapsulalar uchun), kapsulalar

Tavsif

0,5 mg li kapsulalar: "0,5 mg" va [f] 607" yozuvli och sariq rangli qattiq jelatinli kapsulalar, tarkibi - oq rangli kukun;

1 mg li kapsulalar: oq rangli jelatinli qattiq kapsulalar "1 mg" va [f] 617" yozuvi bilan, tarkibi - oq rangli kukun;

5 mg kapsulalar: "5 mg" va [f]657" yozuvli kulrang-qizil rangli qattiq jelatinli kapsulalar, tarkibi - oq rangli kukun.

Dori shakli

Kapsulalari qattiq.

Farmakoterapevtik guruh

Antineoplastik va immunomodullovchi dori vositalari. Immunosupressorlar. Kalsinevrin ingibitori. ATX kodi: L04AD02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Molekulyar darajada takrolimusning ta’siri preparatning hujayra ichida to‘planishi uchun mas’ul bo‘lgan sitozol oqsili (FKBP12) bilan bog‘lanishi bilan bog‘liq. FKBP12-takrolimus kompleksi kalsinevrin bilan spetsifik va raqobatli bog‘lanadi va uni ingibirlaydi, bu esa T-hujayra transduksiya signal yo‘llarining kalsiyga bog‘liq ingibirlanishiga olib keladi, shu bilan limfokin genlarining diskret guruhi transkripsiyasining oldini oladi.

Takrolimus yuqori faollikka ega immunosupressiv preparat bo‘lib, asosan transplantatni rad etish uchun mas’ul bo‘lgan sitotoksik limfotsitlarning shakllanishini to‘xtatadi, T-xelperlarga bog‘liq T-hujayralarning faollashuvini, B-hujayralarning ko‘payishini, shuningdek, limfokinlarning shakllanishini (masalan, interleykin-2 va g-interferon), interleykin-2 retseptorining ekspressiyasini pasaytiradi.

Farmakokinetika

Absorbsiya. Takrolimus oshqozon-ichak traktida so‘riladi.

Takrolimusning qondagi konsentratsiyasi (Smax) taxminan 1-3 soatdan keyin eng yuqori darajaga yetadi. Ba’zi bemorlarda preparat uzoq vaqt davomida uzluksiz so‘rilib, nisbatan tekis so‘rilish profiliga erishadi.

Takrolimusning ichga qabul qilingandagi biosinguvchanligi o‘rtacha 20-25% ni tashkil etadi.

Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda Prograf ® dori vositasi (0,3 mg/kg/sut) og‘iz orqali qo‘llangandan so‘ng, ko‘pchilik bemorlarda preparatning muvozanatli konsentratsiyasiga 3 kun ichida erishildi.

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi tadqiqotlarda Prograf ® 0,5 mg, Prograf ® 1 mg va Prograf ® 5 mg dori vositalari ekvivalent dozalarda qo‘llanilganda bioekvivalent ekanligi ko‘rsatilgan.

Takrolimusning so‘rilish tezligi va darajasi preparat och qoringa qabul qilinganda yuqori bo‘ladi. Ovqat bilan bir vaqtda qo‘llanilganda takrolimusning so‘rilish tezligi va darajasi pasaydi, bu yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqat iste’mol qilingandan keyin yaqqol namoyon bo‘ldi. Tarkibida uglevodlar ko‘p bo‘lgan ovqatning ta’siri kamroq bo‘ladi.

Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda dori vositasining biosinguvchanligi barqaror holatda. ® dori vositasini o‘rtacha yog‘li ovqatdan keyin og‘iz orqali qabul qilinganda pasaygan. Shuningdek, suyultirilmagan qonda AUC farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydonning pasayishi (27%), Smax maksimal konsentratsiyasi (50%) va Smax ortishi (173%) qayd etildi.

Tadqiqotda dori vositasini og‘iz orqali qabul qilishda barqaror holatdagi buyrak transplantati bilan og‘rigan bemorlar o‘rganildi. ®Standart yengil nonushtadan so‘ng darhol peroral biosinguvchanlikka ta’siri kamroq namoyon bo‘ladi. Suyultirilmagan qonda AUC farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydonning kamayishi (2-12%) va maksimal konsentratsiya Smax (15-38%) va Smax (38-80%) ortishi qayd etildi.

O‘t ajralishi dori vositasining so‘rilishiga ta’sir qilmaydi. ®.

Muvozanat holatiga erishishda AUC va suyultirilmagan qondagi preparatning minimal darajalari o‘rtasida kuchli bog‘liqlik kuzatiladi. Shu munosabat bilan, preparatning suyultirilmagan qondagi minimal darajasini kuzatish preparatning tizimli ta’sirini to‘g‘ri baholashga yordam berishi mumkin.

Taqsimlash

Takrolimusning vena ichiga yuborilgandan keyingi tarqalish xarakterini ikki fazali deb ta’riflash mumkin.

Tizimli qon aylanishida takrolimus ko‘p darajada eritrotsitlar bilan bog‘lanadi. "Suyulmagan qon/plazma konsentratsiyasi" nisbati taxminan 20:1 ni tashkil etadi. Qon plazmasida preparat sezilarli darajada (> 98,8%) oqsillar, asosan zardob albumini va a-1-nordon glikoprotein bilan bog‘lanadi.

Takrolimus organizmda keng tarqaladi. Plazma konsentratsiyasiga asoslangan taqsimotning muvozanat hajmi taxminan 1300 l (sog‘lom ko‘ngillilar) ni tashkil etadi. Suyultirilmagan qon asosida maqbul ko‘rsatkich o‘rtacha 47,6 l ni tashkil etadi.

Takrolimus - past darajadagi klirensga ega preparat. Sog‘lom ko‘ngillilarda preparatning suyultirilmagan qondagi konsentratsiyasi bo‘yicha baholanadigan umumiy klirensning o‘rtacha qiymati 2,25 l/soatni tashkil etadi. Jigar va buyrak transplantatsiyasi bo‘lgan katta yoshli bemorlarda ushbu ko‘rsatkichning qiymati mos ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etdi. Jigar transplantatsiyasi bo‘lgan bolalarda umumiy klirens qiymati jigar transplantatsiyasi bo‘lgan katta yoshli bemorlarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori.

Klirensning oshishiga olib keladigan quyidagi omillarni hisobga olish kerak: gematokrit va oqsil darajasining pastligi (takrolimusning bog‘lanmagan fraksiyasi darajasining oshishiga olib keladi) yoki kortikosteroidlarni qabul qilish natijasida metabolizmning kuchayishi.

Takrolimusning yarim chiqarilish davri uzoq va o‘zgaruvchan. Sog‘lom ko‘ngillilarda suyultirilmagan qondan yarim chiqarilish davrining o‘rtacha qiymati taxminan 43 soatni tashkil etadi. Jigar transplantatsiyasi bo‘lgan katta yoshli bemorlar va bolalarda yarim chiqarilish davri buyrak transplantatsiyasi bo‘lgan katta yoshli bemorlarda 15,6 soatga nisbatan mos ravishda o‘rtacha 11,7 soat va 12,4 soatni tashkil etadi. Transplantat bilan og‘rigan bemorlarda klirensning oshishi yarim chiqarilish davrining kamayishiga olib keladi.

Metabolizm

Takrolimus jigarda, asosan sitoxrom R4503A4 tomonidan metabolizmga uchraydi. Takrolimus ham asosan ichakda metabolizmga uchraydi.

Bir nechta metabolitlar aniqlangan. In vitro modellardan foydalanilganda, faqat bitta metabolit sezilarli immunosupressiv faollikka ega ekanligi aniqlandi. Qolgan metabolitlar kuchsiz yoki nol faollikka ega. Tizimli qon aylanishida past konsentratsiyadagi faqat bitta metabolit mavjud. Shunday qilib, metabolitlar takrolimusning farmakologik faolligiga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Eliminatsiya

14S izotopi bilan nishonlangan takrolimus og‘iz orqali yuborilgandan so‘ng, radioaktiv nishonlangan preparatning aksariyati najas bilan chiqarildi. Taxminan 2% siydik bilan chiqariladi. Siydik va najasda 1% dan kam o‘zgarmagan takrolimus aniqlandi, bu takrolimus eliminatsiyadan oldin deyarli to‘liq metabolizmga uchraganini ko‘rsatadi. Asosiy eliminatsiya yo‘li safro hisoblanadi.

Ko‘rsatmalar

Jigar, buyrak yoki yurak allotransplantatsiyasida ko‘chib tushishning oldini olish.

Boshqa immunosupressiv dori vositalari bilan davolashga chidamli allotransplantatning ko‘chib tushishini davolash.

Qo‘llash usuli va dozalari

Prograf® dori vositasi bilan davolash tegishli uskunalarga ega bo‘lgan malakali xodimlar tomonidan sinchkovlik bilan nazorat qilinishini talab etadi. A’zolari ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda immunosupressiv terapiya o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlargina dori vositasini tayinlashi va immunosupressiv terapiya kursiga o‘zgartirishlar kiritishi mumkin.

Takrolimusning darhol yoki uzoq vaqt ajralib chiqishi bilan preparatning dori shaklini tasodifan, bexosdan yoki nazoratsiz almashtirish xavflidir. Bu takrolimusning tizimli ta’siridagi klinik jihatdan ahamiyatli farqlar tufayli transplantatning rad etilishiga yoki nojo‘ya ta’sirlar, jumladan, yetarli bo‘lmagan yoki haddan tashqari immunosupressiya holatlarining ko‘payishiga olib kelishi mumkin. Bemorlar takrolimusning bitta dori shaklini tegishli kunlik dozalash jadvali bilan qo‘llash tartibiga rioya qilishlari kerak; bunda dori shakli yoki qo‘llash tartibidagi o‘zgarishlar faqat transplantatsiya bo‘yicha mutaxassisning sinchkov nazorati ostida amalga oshirilishi kerak ("Qo‘llash xususiyatlari," "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limlariga qarang). Boshqa muqobil dori shakliga o‘tkazilgandan so‘ng, takrolimusning tizimli ta’sirini yetarli darajada ushlab turish uchun qondagi takrolimus konsentratsiyasini nazorat qilish va preparat dozasini tuzatish zarur.

Dori vositasining dozasi Prograf® birinchi navbatda rad etish xavfini klinik baholash va qondagi takrolimus darajasi monitoringi ma’lumotlarini qo‘llashda dori vositasini individual qabul qilish asosida belgilanishi kerak (quyidagi qondagi minimal konsentratsiyani aniqlash bo‘yicha tavsiyalarga qarang). Ko‘ngil aynishining klinik belgilari paydo bo‘lganda, immunosupressiv terapiya rejimini korreksiya qilish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Prograf ® dori vositasini vena ichiga va og‘iz orqali qo‘llash mumkin, dozani og‘iz orqali qabul qilishdan boshlash mumkin. Qo‘llashni og‘iz orqali qabul qilishdan boshlash mumkin, agar kerak bo‘lsa, kapsulalar tarkibini suvda eritib, nazogastral zond orqali yuborish mumkin.

Operatsiyadan keyingi dastlabki davrda ® dori vositasini odatda boshqa immunosupressiv dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash lozim. Prograf ® dori vositasining dozasini tanlangan immunosupressiv terapiyaga qarab o‘zgartirish mumkin.

Dozalash

Jigar transplantatsiyasi.

Transplantatning rad etilishini oldini olish: kattalar

Prograf ® dori vositasi bilan peroral terapiyani kunlik dozada 0,1-0,2 mg/kg dan kuniga 2 marta (ertalab va kechqurun) boshlash kerak. Preparatni qabul qilishni jarrohlik aralashuvidan 12 soat o‘tgach boshlash kerak.

Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, 0,01-0,05 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida vena ichiga infuzion yuboriladi.

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish: bolalar.

Preparatning og‘iz orqali qabul qilish uchun mo‘ljallangan boshlang‘ich dozasini 0,3 mg/kg/sutka miqdorida 2 marta qabul qilishga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim. Agar bemorning klinik holati preparatni ichishga imkon bermasa, 0,05 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida vena ichiga infuzion yuborilsin.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya: kattalar va bolalar.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya paytida Prograf ® dori vositasining dozasi, odatda, kamaytiriladi. Ba’zi hollarda dori vositasini qoldirib, yondosh immunosupressiv terapiya preparatlarini bekor qilish mumkin. ® monoterapiya sifatida. Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin, shuning uchun preparat dozasini tuzatish zarurati tug‘iladi.

Rad etilishni davolash: kattalar va bolalar.

Ko‘ngil aynishi holatlarini davolash uchun dori vositasining yuqori dozalarini qo‘llash zarur. ® bilan birga qo‘shimcha kortikosteroid terapiyasi va mono/poliklonal antitanachalarni kiritishning qisqa kurslari. Agar toksiklik belgilari kuzatilsa (qarang: Nojo‘ya ta’sirlar), dori vositasining dozasini kamaytirish zarurati tug‘ilishi mumkin.

Bemorlarni Prograf ® dori vositasi bilan davolashga o‘tkazishda birlamchi immunosupressiyadagi kabi boshlang‘ich dozalar tavsiya etiladi.

Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni Prograf® dori vositasiga o‘tkazishda quyidagi ma’lumotlarga qarang: "Maxsus populyatsiyalar," "Siklosporindan takrolimusga konversiya (o‘tish)."

Buyrak transplantatsiyasi

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish: kattalar.

Prograf ® dori vositasi bilan peroral terapiyani 0,2-0,3 mg/kg/sutka miqdoridan boshlab, bu dozani ikki qabulga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim. Davolashni operatsiya tugagandan so‘ng 24 soat ichida boshlash kerak.

Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, 0,05-0,1 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida v/i infuzion yuboriladi.

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish: bolalar.

Prograf® dori vositasi bilan peroral terapiyani 0,3 mg/kg/sutka miqdoridan boshlab, bu dozani 2 marta qabul qilishga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim. Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, 0,075-0,1 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida vena ichiga infuzion yuboriladi.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya: kattalar va bolalar.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya paytida Prograf® dori vositasining dozasini kamaytirish lozim. Ba’zi hollarda dori vositasini qoldirib, yondosh immunosupressiv terapiya preparatlarini bekor qilish mumkin. ® ikki tomonlama terapiyaning asosiy komponenti sifatida Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin, shuning uchun preparat dozasini tuzatish zarurati tug‘iladi.

Rad etish reaksiyasini davolash: kattalar va bolalar.

Ko‘ngil aynishi holatlarini davolash uchun dori vositasining yuqori dozalarini qo‘llash zarur. ® bilan birga qo‘shimcha kortikosteroid terapiyasi va mono/poliklonal antitanachalarni kiritishning qisqa kurslari. Agar toksiklik belgilari kuzatilsa (qarang: Nojo‘ya ta’sirlar), dori vositasining dozasini kamaytirish zarurati tug‘ilishi mumkin. ®.

Bemorlarni Prograf ® dori vositasi bilan davolashga o‘tkazishda birlamchi immunosupressiyadagi kabi boshlang‘ich dozalar tavsiya etiladi.

Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni Prograf® dori vositasiga o‘tkazishda quyidagi ma’lumotlarga qarang: "Maxsus populyatsiyalar," "Siklosporindan takrolimusga konversiya (o‘tish)."

Yurak transplantatsiyasi

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish: kattalar.

Prograf ® dori vositasini induksiya antitanalari bilan birga (Prograf ® dori vositasi bilan terapiyani kechiktirib boshlashni hisobga olgan holda) yoki klinik barqaror bemorlarda antitanalar tayinlamasdan qo‘llash mumkin.

Antitanachalar induksiyasidan so‘ng, Prograf ® dori vositasi bilan peroral terapiyani 0,075 mg/kg/kun dozasidan boshlab, ushbu dozani 2 marta qabul qilishga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim. Preparatni qo‘llashni operatsiya tugagandan keyin 5 kun ichida, bemorning klinik holati barqarorlashishi bilanoq boshlash kerak. Agar bemorning ahvoli preparatni ichishga imkon bermasa, 0,01-0,02 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida vena ichiga infuzion yuboriladi.

Takrolimusni og‘iz orqali qabul qilish transplantatsiyadan keyin 12 soat ichida boshlanadigan nashr etilgan muqobil yondashuv mavjud. Bu yondashuv ichki a’zolar (masalan, buyraklar) faoliyatining buzilishi belgilari bo‘lmagan bemorlar uchun mo‘ljallangan. Bunda takrolimus 2-4 mg/sut boshlang‘ich dozada mikofenolat mofetil va kortikosteroidlar bilan yoki bir vaqtning o‘zida sirolimus va kortikosteroidlar bilan kombinatsiyalanadi.

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish: bolalar.

Bolalarda yurak transplantatsiyasidan so‘ng dori vositasi bilan birlamchi immunosupressiyani antitanachalar induksiyasi bilan birga yoki mustaqil ravishda o‘tkazish mumkin.

Antitanachalar induksiyasi amalga oshmagan hollarda dori vositasi. ® suyultirilmagan qonda takrolimus konsentratsiyasi 15-25 ng/ml ga yetguncha 0,03-0,05 mg/kg/sut dozada 24 soat davomida vena ichiga infuzion yuboriladi. Birinchi klinik imkoniyat bo‘lganda, bemorni preparatni kuniga 0,3 mg/kg boshlang‘ich dozada peroral qabul qilishga o‘tkazish kerak, bu vena ichiga infuziya tugagandan keyin 8-12 soat o‘tgach buyuriladi.

Antitanachalar induksiyasidan so‘ng, Prograf® dori vositasi bilan peroral terapiyani 0,1-0,3 mg/kg/sutka miqdoridan boshlab, ushbu dozani 2 marta qabul qilishga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya: kattalar va bolalar.

Qo‘llab-quvvatlovchi terapiya vaqtida dori vositasining dozalari ® kamaytiriladi. Transplantatsiyadan keyin bemor ahvolining yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi mumkin, shuning uchun preparat dozasini tuzatish zarurati tug‘iladi.

Rad etilishni davolash: kattalar va bolalar.

Rad etish epizodlarini davolash uchun dori vositasining yuqori dozalarini qo‘shimcha kortikosteroid terapiyasi va mono/poliklonal antitanachalarni qisqa muddatlarda yuborish bilan birgalikda qo‘llash zarur.

Katta yoshli bemorlar Prograf® dori vositasi bilan davolanishga o‘tkazilganda, preparatning boshlang‘ich dozasini 0,15 mg/kg/sutka miqdorida 2 marta qabul qilishga taqsimlash lozim (masalan, ertalab va kechqurun).

Bolalarni Prograf ® dori vositasi bilan davolashga o‘tkazishda preparatning boshlang‘ich dozasini 0,2-0,3 mg/kg/sutka qilib ikki qabulga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash lozim.

Siklosporin bilan davolanayotgan bemorlarni Prograf ® dori vositasiga o‘tkazish to‘g‘risidagi ma’lumotlar "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limlarida bayon etilgan: bemorlarning alohida guruhlarida preparat dozasini tuzatish; siklosporin bilan davolanishdan o‘tish.

Rad etilishni davolash: boshqa organlarni ko‘chirib o‘tkazish.

O‘pka, oshqozon osti bezi va ichak transplantatsiyasida tavsiya etilgan dozalar istiqbolli klinik tadqiqotlarning cheklangan ma’lumotlariga asoslanadi. O‘pka transplantatsiyasi bo‘lgan bemorlarni davolash uchun Prograf® dori vositasining dozasini 0,1-0,15 mg/kg/sutkadan boshlash kerak, oshqozon osti bezi transplantatsiyasi bo‘lgan bemorlar uchun dori vositasining dozasi. ® 0,2 mg/kg/sut dan boshlash va oshqozon osti bezi transplantatsiyasida dozalashni 0,3 mg/kg/sut dozadan boshlash lozim.

Maxsus populyatsiyalar

Jigar yetishmovchiligi

Jigar funksiyasining og‘ir buzilishlari bo‘lgan bemorlarda qondagi takrolimusning minimal darajasini tavsiya etilgan terapevtik diapazon doirasida ushlab turish uchun takrolimus dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak funksiyasi takrolimus farmakokinetikasiga ta’sir qilmaganligi sababli, dozani tuzatishga zarurat yo‘q. Biroq, takrolimusning nefrotoksik salohiyati tufayli buyrak faoliyatini sinchkovlik bilan nazorat qilish tavsiya etiladi (jumladan, qon zardobidagi kreatinin konsentratsiyasi ko‘rsatkichlari, kreatinin klirensini hisoblash va diurez monitoringi).

Keksa yoshdagi bemorlar

Keksa yoshdagi bemorlarga preparat dozalari zarurligi haqida dalillar mavjud emas.

Siklosporindan takrolimusga o‘tish

Bemorlarni siklosporin bilan o‘tkazilayotgan asosiy terapiyadan takrolimus bilan o‘tkazilayotgan asosiy terapiyali dori vositalariga o‘tkazishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va o‘zaro ta’sirning boshqa turlari" bo‘limlariga qarang). Prograf® dori vositasi bilan davolashni qon plazmasidagi siklosporin konsentratsiyasi aniqlangandan va bemorning klinik holati tahlil qilingandan so‘ng boshlash lozim. Konversiya qonda siklosporin miqdori yuqori bo‘lganda kechiktirilishi kerak. Amaliyotda Prograf® dori vositasi bilan davolash siklosporinni qo‘llash to‘xtatilgandan 12-24 soat o‘tgach boshlanadi. O‘tishdan so‘ng qondagi siklosporin darajasini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki bu qondagi siklosporin klirensiga ta’sir qilishi mumkin.

Suyultirilmagan qonda preparat konsentratsiyasining kerakli darajasiga erishish bo‘yicha tavsiyalar.

Preparat dozasini tanlash har bir bemorning dori vositasini qabul qilishi va qabul qilmaslik jarayonini klinik baholash natijalariga asoslanishi kerak.

Preparat dozasini optimallashtirish maqsadida suyultirilmagan qonda takrolimus konsentratsiyasini immun usullar, jumladan, mikrozarrachalarda yarim avtomatik immunoferment tahlili (IFA) yordamida aniqlashdan foydalaniladi. Qonda takrolimus konsentratsiyasi bo‘yicha ilmiy nashrlar ma’lumotlarini individual klinik ko‘rsatkichlar bilan ehtiyotkorlik bilan, qo‘llanilgan baholash usulini hisobga olgan holda taqqoslash lozim. Zamonaviy tibbiyot amaliyotida suyultirilmagan qonda takrolimus konsentratsiyasini aniqlash uchun immun usullardan foydalaniladi.

Operatsiyadan keyingi erta davrda suyultirilmagan qonda takrolimusning minimal darajasini nazorat qilish kerak. Og‘iz orqali qabul qilinganda, suyultirilmagan qondagi takrolimusning minimal darajasini har 12 soatda, bevosita keyingi dozani qabul qilishdan oldin nazorat qilish lozim. Preparatning qondagi darajasini kuzatish chastotasi klinik ehtiyojlarga bog‘liq bo‘lishi kerak. Prograf ® dori vositasi past darajadagi klirensga ega preparat bo‘lganligi sababli, qondagi preparat darajasidagi o‘zgarishlar aniqlangunga qadar dozalash tartibini o‘zgartirish bir necha kun davom etishi mumkin. Dori vositasining qondagi minimal darajasi transplantatsiyadan keyingi erta davrda haftasiga taxminan 2 marta va keyinchalik qo‘llab-quvvatlovchi terapiya davomida vaqti-vaqti bilan nazorat qilinishi kerak. Shuningdek, preparat dozasini o‘zgartirgandan so‘ng, immunosupressiv rejimni o‘zgartirgandan so‘ng yoki suyultirilmagan qondagi takrolimus konsentratsiyasiga ta’sir qilishi mumkin bo‘lgan dorilar bilan birga qo‘llangandan so‘ng qondagi takrolimusning minimal darajasini nazorat qilish zarur (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar).

Klinik sinovlar tahlili natijalari shuni ko‘rsatadiki, agar qondagi takrolimusning minimal darajasi 20 ng/ml dan past bo‘lsa, ko‘pchilik bemorlarni muvaffaqiyatli davolash mumkin. Preparatning suyultirilmagan qondagi konsentratsiyasi haqidagi ma’lumotlarni talqin qilar ekanmiz, bemorning klinik holatini baholash muhimdir.

Klinik amaliyotda transplantatsiyadan keyingi dastlabki davrda preparatning suyultirilmagan qondagi minimal darajasi odatda jigar transplantatsiyasidan keyin 5 -20 ng/ml va buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin 10 -20 ng/ml oralig‘ida o‘zgarib turdi. Keyinchalik, jigar, buyrak va yurak transplantatsiyasidan keyin qo‘llab-quvvatlovchi terapiyada preparatning qondagi konsentratsiyasi 5 dan 15 ng/ml gacha o‘zgaradi.

Sutkalik peroral dozani 2 marta qabul qilishga (masalan, ertalab va kechqurun) taqsimlash tavsiya etiladi. Kapsulalarni blister qadoqdan chiqarilgandan so‘ng darhol qabul qilish lozim. Bemorlarni qadoqda qabul qilish uchun mo‘ljallanmagan nam yutgich borligi haqida ogohlantirish lozim. Kapsulalarni suyuqlik (yaxshisi - suv) bilan yutib yuborish kerak.

Maksimal so‘rilishga erishish uchun dori vositasi och qoringa yoki ovqatdan kamida 1 soat oldin yoki 2-3 soat keyin qabul qilinishi kerak.

Transplantatning ko‘chib tushishining oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy ravishda saqlab turish kerak; binobarin, davolashning davomiyligi cheklanmagan.

Bolalar. Bolalarda qondagi preparatning kerakli darajasiga erishish uchun, qoida tariqasida, kattalarga qaraganda 1,5-2 baravar yuqori dozalar kerak bo‘ladi.

Salbiy ta’sirlar

Asosiy kasallikning o‘ziga xos xususiyatlari va transplantatsiyadan keyin bir vaqtning o‘zida qo‘llaniladigan dori vositalarining ko‘pligi sababli, immunosupressantlarning nojo‘ya ta’sirlari profilini aniq belgilash qiyin.

Quyida tavsiflangan aksariyat nojo‘ya ta’sirlar qaytar bo‘lib, doza kamaytirilganda yo‘qoladi.

Peroral qo‘llanganda, vena ichiga qo‘llanganga nisbatan nojo‘ya ta’sirlar kamroq uchraydi.

Nojo‘ya reaksiyalar chastotasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez.

Infeksiyalar va invaziyalar

Takrolimus bilan davolash fonida, boshqa kuchli ta’sir qiluvchi immunosupressantlar kabi, bemorlarda ko‘pincha infeksiyalar (virusli, bakterial, zamburug‘li, protozoy) rivojlanish xavfi yuqori bo‘ladi. Mavjud infeksiyalarning kechishi yomonlashishi mumkin. Mahalliy va tarqalgan infeksiyalar namoyon bo‘lishi mumkin.

Immunosupressantlar, shu jumladan Prograf® dori vositasini qabul qilayotgan bemorlarda BK-virus bilan bog‘liq nefropatiya, shuningdek, JC-virus bilan bog‘liq progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PML) holatlari qayd etilgan.

O‘smalar (xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan)

Immunosupressiv terapiya olayotgan bemorlarda xavfli o‘smalar rivojlanish xavfi yuqori bo‘ladi. Takrolimus qo‘llanilganda ham xavfsiz, ham xavfli o‘smalar, shu jumladan Epshteyn Barr virusi (EBV) bilan bog‘liq limfoproliferativ kasalliklar va terining xavfli o‘smalari haqida xabar berilgan.

Qon va limfa tizimi tomonidan

Ko‘pincha anemiya, leykopeniya, trombotsitopeniya, leykotsitoz, eritrotsitlar tahlili ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi kuzatiladi.

Kam hollarda: koagulopatiya, koagulyatsiya va qon ketish ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi, pansitopeniya, neytropeniya. Kamdan-kam hollarda: trombotsitar trombotsitopenik purpura, gipoprotrombinemiya, trombotik mikroangiopatiya.

Chastotasi noma’lum: haqiqiy eritrotsitar aplaziya, agranulotsitoz, gemolitik kamqonlik.Immun tizimi tomonidan

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda allergik va anafilaktoid reaksiyalar kuzatilgan ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Endokrin tizim tomonidan

Kamdan-kam: girsutizm.

Metabolizm va ovqatlanish tomonidan

Ko‘pincha giperglikemik holatlar, qandli diabet, giperkaliyemiya kuzatiladi.

Ko‘pincha: gipomagniyemiya, gipofosfatemiya, gipokaliyemiya, gipokalsiyemiya, giponatriyemiya, suyuqlik tutilishi, giperurikemiya, ishtahaning pasayishi, anoreksiya, metabolik atsidoz, giperlipidemiya, giperxolesterinemiya, gipertriglitseridemiya, elektrolitlarning boshqa buzilishlari.

Kam hollarda: suvsizlanish, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya, gipoglikemiya.

Ruhiy jihatdan

Juda ko‘p: uyqusizlik.

Ko‘pincha: xavotir belgilari, ongning chalkashishi va dezoriyentatsiya, depressiya, tushkun kayfiyat, kayfiyatning buzilishi va buzilishi, tungi qo‘rqinchli tushlar, gallyutsinatsiyalar, ruhiy buzilishlar. Kamdan-kam: psixotik buzilish.

Asab tizimi tomonidan

Juda ko‘p: tremor, bosh og‘rig‘i.

Nafas olish, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i kasalliklari

Ko‘pincha: hansirash, o‘pka parenximatoz buzilishlari, plevra suyuqligi, faringit, yo‘tal, burun bitishi va rinit.

Kam hollarda: nafas yetishmovchiligi, nafas yo‘llari tomonidan buzilishlar, bronxial astma.

Kamdan-kam hollarda o‘tkir respirator distress sindromi.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan

Juda tez-tez: ich ketishi, ko‘ngil aynishi.

Ko‘pincha: oshqozon-ichak yo‘llarining yallig‘lanish kasalliklari, oshqozon-ichak yaralari va perforatsiyalari, oshqozon-ichakdan qon ketishi, stomatit va yaralar, assit, qusish, oshqozon-ichak va qorin og‘rig‘i, dispeptik ko‘rinishlar va alomatlar, qabziyat, meteorizm, qorin sezgisi, suyuq ich kelishi, oshqozon-ichak ko‘rinishlari va alomatlari. Kamdan-kam hollarda paralitik ichak tutilishi, peritonit, o‘tkir va surunkali pankreatit, qonda amilaza miqdorining oshishi, gastroezofagal reflyuks kasalligi, oshqozon evakuator funksiyasining buzilishi.

Kamdan-kam hollarda: qisman ichak tutilishi (subileus), oshqozon osti bezining soxta kistalari.

Gepatobiliar tizim tomonidan

Ko‘pincha: jigar va jigar fermentlari faoliyatining buzilishi, xolestaz va sariqlik, gepatotsellyulyar shikastlanishlar va gepatit, xolangit.

Kamdan-kam hollarda: jigar arteriyasi trombozi, jigarning venoklyuziv kasalliklari.

Juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi, o‘t yo‘li stenozi.

Teri va teri osti to‘qimasi tomonidan.

Ko‘pincha: qichishish, toshma, alopetsiya, akne, gipergidroz.

Kamdan-kam hollarda: dermatit, yorug‘likka sezuvchanlik.

Kamdan-kam hollarda: toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi).

Juda kam uchraydi: Stivens-Jonson sindromi.

Tayanch-harakat tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan

Ko‘pincha: bo‘g‘imlarda og‘riq, mushaklar tortishishi, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, belda og‘riq.

Kamdan-kam hollarda: bo‘g‘imlarning buzilishi.

Kamdan-kam hollarda: harakatchanlikning kamayishi.

Buyrak va siydik a’zolari tomonidan

Juda tez-tez: buyrak faoliyatining buzilishi

Ko‘pincha: buyrak yetishmovchiligi, O‘BE, oliguriya, tubulyar nekroz, toksik nefropatiya, siydik ko‘rsatkichlarining buzilishi, qovuq va uretra tomonidan buzilishlar. Kamdan-kam hollarda anuriya, gemolitik uremik sindrom.

Juda kam hollarda: nefropatiya, gemorragik sistit.

Reproduktiv tizim va sut bezlari tomonidan

Kamdan-kam: dismenoreya va bachadondan qon ketishi.

Preparat yuborilgan joydagi umumiy buzilishlar va asoratlar

Ko‘pincha: astenik holatlar, isitmali holatlar, shishlar, og‘riq va noqulaylik, qonda ishqoriy fosfataza darajasining oshishi, tana vaznining ortishi, termoregulyatsiyaning buzilishi, Kamdan-kam hollarda: poliorgan yetishmovchiligi, grippga o‘xshash sindrom, atrof-muhit haroratini idrok etishning buzilishi, ko‘krakda bosim hissi, xavotir hissi, o‘zini yomon his qilish, qonda laktatdegidrogenaza darajasining oshishi, tana vaznining kamayishi.

Kamdan-kam hollarda: chanqash, yiqilish, ko‘krak qafasidagi siquvchi og‘riq, harakatning pasayishi, yaralar. Yog‘ to‘qimasi massasining ko‘payishi juda kam uchraydi.

Chastotasi noma’lum: febril neytropeniya.

Jarohatlar, zaharlanishlar va muolaja asoratlari

Ko‘pincha: transplantatning birlamchi disfunksiyasi.

Davolashdagi xatoliklar, shu jumladan darhol yoki kechiktirilgan takrolimus preparatlarini tasodifan, tasodifan yoki nazoratsiz almashtirish holatlari haqida xabar berilgan. Transplantatning rad etilishi holatlari haqida xabar berilgan (chastotani mavjud ma’lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi).

Qo‘l-oyoqlardagi og‘riqlar kalsinevrin ingibitorlari keltirib chiqaradigan og‘riq sindromining bir qismi sifatida kasallik holatlari to‘g‘risida chop etilgan bir qator hisobotlarda tasvirlangan. Bu og‘riq, odatda, ikki tomonlama, simmetrik, og‘ir, oyoqlarda yuqoriga ko‘tariladigan bo‘lib, takrolimusning yuqori terapevtik darajasi bilan bog‘liq bo‘lishi va takrolimus dozasini kamaytirishga javob berishi mumkin. Ba’zi hollarda muqobil immunosupressiyaga o‘tish kerak edi.

Qarshi ko‘rsatmalar

Takrolimus, boshqa makrolidlar yoki yordamchi moddalarning istalganiga yuqori sezuvchanlik.

Dozani oshirib yuborish

Dozani oshirib yuborish haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Takrolimus qabul qilgan bemorlarda dozani tasodifan oshirib yuborishning bir nechta epizodlari haqida xabar berilgan. Simptomlar qaltirash, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, qusish, infeksiyalar, eshakem, letargik holat, qondagi mochevina azoti, zardob kreatinin va alaninaminotransferaza miqdorining ko‘payishini o‘z ichiga olgan.

Hozirgi vaqtda dori vositasining maxsus antidotlari mavjud emas. Doza oshirib yuborilganda, standart qo‘llab-quvvatlovchi choralarni ko‘rish va simptomatik davolashni amalga oshirish zarur.

Takrolimusning yuqori molekulyar massasi, suvda yomon eruvchanligi va eritrotsitlar hamda qon plazmasi oqsillari bilan kuchli bog‘lanishini hisobga olsak, dializ samarasiz hisoblanadi. Qonda takrolimus konsentratsiyasi juda yuqori bo‘lgan ba’zi bemorlarda gemofiltratsiya yoki diafiltratsiya samarali bo‘lgan. Peroral dozani oshirib yuborishda oshqozonni yuvish va/yoki adsorbentlar (masalan, faollashtirilgan ko‘mir) qo‘llash samarali bo‘lishi mumkin, agar bu choralar preparatni qabul qilgandan so‘ng darhol boshlansa.

Qo‘llash xususiyatlari

Dori vositasini qo‘llashda xatoliklar, jumladan takrolimusning noto‘g‘ri dori shakllarini, masalan, darhol ajralib chiqadigan yoki ta’siri uzaytirilgan shakllarni tasodifan, tasodifan yoki nazoratsiz qo‘llash qayd etilgan. Bu takrolimusning yetarli bo‘lmagan yoki haddan tashqari ta’siri natijasida yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan jiddiy nojo‘ya ta’sirlarga, jumladan transplantatning rad etilishiga yoki boshqa nojo‘ya ta’sirlarga olib kelishi mumkin. Bemorlar takrolimusning bitta dori shaklini tegishli kunlik dozalash rejimi bilan qo‘llab-quvvatlanishi kerak; dori shakllari yoki rejimlardagi o‘zgarishlar faqat transplantatsiya bo‘yicha mutaxassisning sinchkov nazorati ostida amalga oshirilishi lozim ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Transplantatsiyadan keyingi dastlabki davrda quyidagi ko‘rsatkichlarni davriy monitoring qilish lozim: AB, EKG, nevrologik status va ko‘rish holati, nahorgi glikemiya darajasi, elektrolitlar konsentratsiyasi (ayniqsa kaliy), jigar va buyrak funksiyasi ko‘rsatkichlari, gematologik ko‘rsatkichlar, koagulogramma, qondagi oqsil miqdorini aniqlash. Klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar mavjud bo‘lganda, immunosupressiv terapiyani tuzatish zarur.

Potensial o‘zaro ta’sirga ega dori vositalari, ayniqsa CYP3A4 ingibitorlari (masalan, teloprever, boceprever, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromitsin yoki klaritromitsin) yoki CYP3A4 induktorlari (masalan, rifampitsin) takrolimus ta’sirining zarur ko‘rsatkichlarini nazorat qilish va qo‘llab-quvvatlash uchun bir vaqtning o‘zida qo‘llanilganda.

Prograf ® dori vositasini qo‘llashda, qonda takrolimus darajasining pasayishiga va takrolimusning terapevtik ta’sirining pasayishiga olib keladigan o‘zaro ta’sirlar xavfi tufayli, tarkibida dalachoy (teshilgan dalachoy) bo‘lgan o‘simlik preparatlarini tayinlashdan saqlanish lozim ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Siklosporin va takrolimusni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimusni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Tarkibida yuqori miqdorda kaliy yoki kaliy saqlovchi diuretiklar bo‘lgan dorilar/mahsulotlarni qabul qilishdan saqlanish kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Takrolimus nefrotoksik yoki neyrotoksik ta’siri ma’lum bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llanganda nefrotoksik va neyrotoksik reaksiyalar xavfi ortishi mumkin ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Emlash

Immunosupressantlar emlashga bo‘lgan javobga ta’sir qilishi mumkin, takrolimus bilan davolashda emlash kamroq samarali bo‘lishi mumkin. Kuchsizlantirilgan tirik vaksinalardan foydalanishdan saqlanish kerak.

Oshqozon-ichak kasalliklari.

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda oshqozon-ichak perforatsiyalari haqida xabar berilgan. Oshqozon-ichak traktining teshilishi tibbiy jihatdan muhim asorat bo‘lib, hayot uchun xavfli yoki jiddiy holatga olib kelishi mumkin. Shubhali ko‘rinishlar yoki alomatlar paydo bo‘lganda, darhol tegishli davolashni tayinlash lozim.

Diareyada qondagi takrolimus miqdori sezilarli darajada o‘zgarishi mumkin; diareya paydo bo‘lganda qondagi takrolimus konsentratsiyasini qo‘shimcha ravishda sinchkovlik bilan nazorat qilish zarur.

Yurak kasalliklari

Kardiomiopatiya sifatida qayd etilgan qorinchalar gipertrofiyasi yoki yurak to‘siqlari gipertrofiyasi holatlari kamdan-kam qayd etilgan. Aksariyat hollarda miokard gipertrofiyasi teskari bo‘lib, asosan bolalarda takrolimusning qondagi konsentratsiyasi tavsiya etilgan maksimal darajadan yuqori bo‘lganda kuzatilgan. Ushbu nomaqbul hodisa xavfini oshiradigan boshqa omillarga oldingi yurak kasalligi, kortikosteroidlarni qo‘llash, arterial gipertenziya, buyrak va jigar disfunksiyasi, infeksiyalar, gipervolemiya, shishlar kiradi. Shunga ko‘ra, xavf darajasi yuqori bo‘lgan bemorlar, ayniqsa yosh bolalar va intensiv immunosupressiv terapiya olayotgan bemorlar transplantatsiyadan oldin va keyin (3 oydan keyin va keyin 9-12 oydan keyin) nazorat qilinishi, exokardiografik va EKG nazorati o‘tkazilishi kerak. Agar anomaliyalar aniqlansa, dori vositasining dozasini kamaytirish masalasini ko‘rib chiqish lozim. ®yoki preparatni boshqa immunodepressant bilan almashtirish.

Takrolimus QT oralig‘ini uzaytirishi va torsa depuantalarini keltirib chiqarishi mumkin. QT intervalini uzaytiruvchi omillar bilan og‘rigan bemorlar, shu jumladan QT intervalining individual yoki irsiy uzayishi bo‘lgan bemorlar, dimlangan yurak yetishmovchiligi, bradiaritmiya, elektrolitlar darajasining buzilishi bo‘lgan bemorlar uchun ehtiyotkorlik talab etiladi. Tug‘ma QT intervalini uzaytirish sindromi tashxisi qo‘yilgan yoki gumon qilingan yoki orttirilgan QT intervalini uzaytirish sindromi bo‘lgan bemorlarda yoki bir vaqtning o‘zida QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalarini, shu jumladan elektrolitlar darajasining buzilishi yoki takrolimus ta’sirining ma’lum darajada oshishini qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak ("Boshqa dori vositalarining o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Limfoproliferativ kasalliklar va xavfli o‘smalar

Prograf® bilan davolangan bemorlarda Epshteyn-Barr virusi (EBV) bilan bog‘liq transplantatsiyadan keyingi limfoproliferativ kasalliklar (PTLS) rivojlanishi mumkin ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Prograf ® bilan davolanishga o‘tkazilgan bemorlar bir vaqtning o‘zida antilimfotsitlarni qabul qilmasligi kerak. 2 yoshgacha bo‘lgan VEB-seronegativ bolalarda limfoproliferativ kasalliklarning rivojlanish xavfi yuqoriligi aniqlandi. Shunday qilib, ushbu guruhdagi bemorlarda Prograf® vositasi bilan davolashni boshlashdan oldin VEB kapsid antigenini aniqlash bilan serologik tekshiruv o‘tkazish zarur. Davolash davomida Epshteyn-Barr virusining PZR (polimeraza zanjir reaksiyasi) ni ehtiyotkorlik bilan nazorat qiling. VEB musbat PZR oylab davom etishi mumkin va limfoproliferativ kasalliklar yoki limfoma ko‘rsatkichi hisoblanmaydi.

Boshqa immunosupressiv dori vositalarini qo‘llashda bo‘lgani kabi, terida xavfli o‘smalar paydo bo‘lish xavfi tufayli quyosh nuri va ultrabinafsha nurlari ta’sirini cheklash, himoya kiyimlarini kiyish va yuqori himoya omiliga ega bo‘lgan quyoshdan himoyalovchi kremdan foydalanish lozim.

Immunosupressiv dori vositalarini qo‘llashda ikkilamchi saraton paydo bo‘lish xavfi noma’lum ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Qaytariluvchi posterior ensefalopatiya sindromi.

Ma’lum qilinishicha, takrolimus qabul qilgan bemorlarda qaytar orqa ensefalopatiya sindromi rivojlanadi. Takrolimus qabul qilayotgan bemorlarda bosh og‘rig‘i, ruhiy holatning o‘zgarishi, tutqanoq va ko‘rish qobiliyatining buzilishi kabi ECHT belgilari kuzatilsa, tegishli diagnostika muolajalari (masalan, MRT) o‘tkazilishi lozim. ECHT tashxisi qo‘yilganda takrolimusni tizimli qo‘llashni darhol to‘xtatish, AB darajasini adekvat nazorat qilish zarur. Bemorlarning aksariyati tegishli muolajalardan so‘ng to‘liq sog‘ayib ketishdi.

Ko‘rish qobiliyatining buzilishi

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda ko‘z tomonidan buzilishlar kuzatilgan, ba’zan ko‘rish qobiliyatini yo‘qotishgacha borgan. Kamdan kam hollarda muqobil immunosupressiv terapiyaga o‘tish zarurati tug‘ildi. Bemorlarni ko‘rish o‘tkirligining o‘zgarishi, ranglarni idrok etishning o‘zgarishi, ko‘rishning xiralashishi yoki ko‘rish maydonida nuqson paydo bo‘lishi haqida xabar berish zarurligi haqida ogohlantirish kerak - bunday hollarda zudlik bilan tekshiruvdan o‘tish va zarur bo‘lsa, oftalmologga yo‘llanma olish tavsiya etiladi.

Infeksiyalar, shu jumladan opportunistik infeksiyalar

Immunodepressantlar, jumladan Prograf® qabul qilayotgan bemorlarda opportunistik infeksiyalar (bakterial, zamburug‘li, virusli va protozoy) xavfi yuqori bo‘ladi, ayniqsa BK viruslari keltirib chiqaradigan nefropatiya va JC viruslari keltirib chiqaradigan progressiv multifokal leykoensefalopatiya (PML) kabilar. Shuningdek, yuqumli virusli gepatitlar (masalan, B va C gepatitlarining qayta faollashuvi yoki yangi infeksiya, shuningdek, surunkali shaklga o‘tishi mumkin bo‘lgan E gepatiti) paydo bo‘lish xavfi yuqori. Ushbu infeksiyalar ko‘pincha yuqori umumiy immunosupressiv yuklama bilan bog‘liq bo‘lib, jiddiy yoki o‘limga olib kelishi mumkin, buni shifokorlar jigar yoki buyrak faoliyati yomonlashganda yoki nevrologik alomatlar paydo bo‘lganda immunitet zaiflashgan bemorlarda qiyosiy tashxis o‘tkazishda e’tiborga olishlari kerak. Profilaktika va davolash klinik ko‘rsatmalarga muvofiq bo‘lishi kerak.

Haqiqiy eritrotsitar aplaziya holatlari

Takrolimus qabul qilgan bemorlarda haqiqiy eritrotsitar aplaziya (IEA) holatlari qayd etilgan. Barcha bemorlarda parvovirus B19 infeksiyasi, asosiy kasallikning mavjudligi yoki bir vaqtning o‘zida IEA bilan bog‘liq dori vositalarini qabul qilish kabi IEA xavf omillari mavjud edi.

Yordamchi moddalar

Prograf ® dori vositasi laktoza saqlaydi (bitta 0,5 mg kapsula 62,85 mg laktoza monogidrat saqlaydi, bitta 1 mg kapsula 61,35 mg laktoza monogidrat saqlaydi, bitta 5 mg kapsula 123,60 mg laktoza monogidrat saqlaydi), shuning uchun uni galaktozani ko‘tara olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi bilan bog‘liq kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlarga qo‘llash kerak emas.

Dori vositasi kapsulalarini belgilash uchun ishlatiladigan bosmaxona bo‘yog‘i. ®, tarkibida soya letsitini (bosmaxona bo‘yog‘i umumiy tarkibining 0,48%) mavjud. Agar bemorda yeryong‘oq yoki soya mahsulotlariga yuqori sezuvchanlik bo‘lsa, dori vositasini qo‘llashning foydasini o‘ylab ko‘rish kerak. ®va yuqori sezuvchanlik reaksiyalari xavfi.

1 kapsula Programf (0,5 mg, 1 mg va 5 mg) tarkibida 1 mmoldan kam natriy (23 mg) mavjud.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

Ma’lumki, takrolimus ayolning yo‘ldoshi orqali o‘tadi. Organ transplantatsiyasidan keyin retsipiyentlar bo‘yicha mavjud cheklangan ma’lumotlarga asoslanib, takrolimusni qo‘llashda boshqa immunosupressiv dori vositalariga nisbatan homiladorlikning kechishi va oqibatiga salbiy ta’sir ko‘rsatish xavfi yuqoriligi to‘g‘risida dalillar aniqlanmadi. Biroq, spontan abort holatlari qayd etilgan. Hozirgi vaqtda boshqa tegishli epidemiologik ma’lumotlar yo‘q. Homilador ayollarni takrolimus bilan davolashga faqat xavfsizroq muqobil bo‘lmagan va ona uchun ehtimoliy foyda homila uchun potensial xavfni oqlagan hollardagina yo‘l qo‘yish mumkin. Takrolimusning ehtimoliy nojo‘ya ta’sirlarini aniqlash maqsadida, onalari homiladorlik davrida takrolimus qabul qilgan chaqaloqlarning holatini (ayniqsa, buyraklar holatini) nazorat qilish tavsiya etiladi. Muddatidan oldin tug‘ruq xavfi mavjud.

Kalamush va quyonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda takrolimus ona toksikligiga xos dozalarda embriofetal toksiklik belgilarini keltirib chiqardi.

Fertillik.

Kalamushlarda takrolimusning erkak fertilligiga salbiy ta’siri, spermatozoidlar sonining kamayishi va ularning harakatchanligi qayd etildi.

Emizish davri

Odamlardagi ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, takrolimus ona sutiga o‘tadi. Takrolimusning yangi tug‘ilgan chaqaloqqa salbiy ta’sirini istisno qilishning iloji yo‘qligi sababli, Prograf® qabul qilayotgan ayollar emizishni to‘xtatishlari lozim.

Avtotransport yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda reaksiya tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Takrolimus ko‘rish va nevrologik kasalliklarni keltirib chiqarishi mumkin. Agar dori vositasi qo‘llanilsa, bu reaksiyalar kuchayishi mumkin. ® alkogol bilan bir vaqtda.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar

Metabolik o‘zaro ta’sir

Tizimli yo‘l bilan qabul qilinadigan takrolimus jigarda CYP3A4 bilan metabolizmga uchraydi. Shuningdek, ichak devorida CYP3A4 ning oshqozon-ichak metabolizmi to‘g‘risida dalillar mavjud. Dori vositalarini, shu jumladan CYP3A4 ga ingibirlovchi yoki indutsirlovchi ta’siri aniqlangan o‘simliklarni bir vaqtning o‘zida qabul qilish takrolimus metabolizmiga ta’sir qilishi va shunga mos ravishda qonda takrolimus konsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.

CYP3A4 metabolizmini o‘zgartirishi mumkin bo‘lgan moddalarni bir vaqtning o‘zida qo‘llashda qondagi takrolimus darajasini, shuningdek, QT intervalining uzayishini (EKG) diqqat bilan kuzatish, buyraklar faoliyatini va boshqa nojo‘ya ta’sirlarni nazorat qilish va shunga mos ravishda, takrolimusning ekvivalent ta’sirini saqlab qolish uchun takrolimus dozasini to‘xtatish yoki o‘zgartirish qat’iyan tavsiya etiladi ("Qo‘llash usuli va dozalari," "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Metabolizm ingibitorlari

Quyida sanab o‘tilgan moddalar uchun klinik jihatdan qonda takrolimus miqdorini oshirish imkoniyati ko‘rsatilgan. Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol va izovukonazol kabi zamburug‘larga qarshi vositalar, makrolid antibiotik eritromitsin, OIV proteaza ingibitorlari (masalan, ritonavir, nelfinavir, sakvinir), asviru va paritaprevir ingibitorlari ritonavir bilan (dasabuvir bilan yoki usiz) yoki sitomegalovirusli infeksiyani davolash uchun virusga qarshi vosita letermovir, farmakokinetik kuchaytirgich kobitsistat va tirozinkinaza ingibitorlari nilotinib va imatinib bilan kuchli o‘zaro ta’sirlar kuzatildi.

Ushbu moddalarni bir vaqtda qo‘llash deyarli barcha bemorlarda takrolimus dozasining kamayishiga olib kelishi mumkin.

Klotrimazol, klaritromitsin, jozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodon va boshqa dori vositalari bilan kuchsiz o‘zaro ta’sirlar kuzatildi.

In vitro tadqiqotlarda takrolimus metabolizmining potensial ingibitorlari bo‘lgan moddalar aniqlandi: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, xinidin, tamoksifen.

Greypfrut sharbati qonda takrolimus miqdorini oshirishi mumkin, shuning uchun uni iste’mol qilishdan saqlanish kerak.

Lansoprazol va siklosporin takrolimusning CYP3A4 vositali metabolizmi jarayonini ingibirlashi va shu bilan qondagi takrolimus konsentratsiyasi ko‘rsatkichlarini oshirishi mumkin.

Qonda takrolimus darajasini oshirishi mumkin bo‘lgan boshqa o‘zaro ta’sirlar

Takrolimus ko‘p darajada qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Plazma oqsillari bilan yuqori yaqinlikka ega bo‘lgan boshqa faol moddalar (masalan, nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV), peroral antikoagulyantlar yoki peroral diabetga qarshi vositalar) bilan o‘zaro ta’sirlashishi mumkin.

Takrolimusning tizimli ta’sirini oshirishi mumkin bo‘lgan boshqa potensial o‘zaro ta’sirlarga prokinetik dori vositasi metoklopramid, simetidin va magniy-alyuminiy gidroksidi bilan o‘zaro ta’sirlar kiradi.

Metabolizm induktorlari

Klinik tajribaga asoslanib, quyidagi dori vositalari qondagi takrolimus miqdorini kamaytirishi mumkinligi aniqlandi:

rifampitsin, fenitoin, dalachoy asosidagi dori vositalari bilan kuchli o‘zaro ta’sirlar kuzatilgan; bunda deyarli barcha bemorlarda takrolimus dozasini oshirish talab etilishi mumkin. Klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sirlar fenobarbital bilan ham kuzatildi. Kortikosteroidlarning qo‘llab-quvvatlovchi dozalari qonda takrolimus konsentratsiyasini kamaytiradi.

O‘tkir rad etishni davolash uchun qo‘llaniladigan prednizolon yoki metilprednizolonning yuqori dozalari qonda takrolimus darajasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Karbamazepin, metamizol va izoniazid qonda takrolimus miqdorini kamaytirishi mumkin.Takrolimusning boshqa dori vositalari metabolizmiga ta’siri

Takrolimus - CYP3A4 ning ma’lum ingibitori, shuning uchun takrolimusni CYP3A4 ishtirokida metabolizmga uchraydigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash bunday dori vositalarining metabolizmiga ta’sir qilishi mumkin.

Siklosporinning yarim chiqarilish davri takrolimus bir vaqtda qo‘llanganda ham davom etadi. Bundan tashqari, sinergik ta’sir/qo‘shimcha nefrotoksik ta’sir bo‘lishi mumkin. Shu sababli siklosporin va takrolimusni birgalikda yuborish tavsiya etilmaydi, shifokor esa ilgari siklosporin qabul qilgan bemorlarga takrolimusni buyurishda ehtiyot bo‘lishi kerak ("Qo‘llash usuli va dozalari" va "Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Takrolimus uchun ushbu dori vositasi qonda fenitoin miqdorini oshirishi mumkinligi ko‘rsatilgan.

Takrolimus gormonal kontratseptivlarning terapevtik ta’sir doirasini pasaytirishi mumkinligi sababli, bu odatda gormonal ta’sirning oshishiga olib keladi, kontratsepsiya usullari haqida qaror qabul qilishda alohida e’tibor va ehtiyotkorlik talab etiladi.

Hozirgi vaqtda takrolimus va statin o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir to‘g‘risida yetarli bilimlar to‘plangan emas. Klinik ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, takrolimus bilan bir vaqtda qo‘llanilganda statinlarning farmakokinetikasi sezilarli darajada o‘zgarmaydi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, takrolimus klirensni kamaytirishi va pentobarbital hamda fenazonning yarim chiqarilish davrini oshirishi mumkin.

Mikofenol kislotasi

Siklosporin (mikofenol kislotasining enterogepatik retsirkulyatsiyasiga ta’sir qiluvchi) bilan kombinatsiyalangan terapiya olayotgan bemorlarni takrolimusga (bu ta’siri yo‘q) o‘tkazishda ehtiyot bo‘lish kerak, chunki bu mikofenol kislotasining ta’sirini o‘zgartirishi mumkin. Mikofenol kislotasining enterogepatik sikliga ta’sir qiluvchi dori vositalari qon plazmasidagi miqdorini va mikofenol kislotasining samaradorligini pasaytirishi mumkin.

Siklosporindan takrolimusga yoki aksincha o‘tishda mikofenol kislotasi ta’sirini terapevtik monitoring qilish maqsadga muvofiq bo‘lishi mumkin.

Klinik zararli ta’sirlarga olib keladigan boshqa o‘zaro ta’sirlar

Takrolimusni nefrotoksik yoki neyrotoksik ta’sirga ega bo‘lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash ushbu ta’sirlarni oshirishi mumkin (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, sulfametazol-trimetoprim, NYAQV, gansiklovir yoki atsiklovir). Amfoteritsin va ibuprofen takrolimus bilan birgalikda qo‘llangandan so‘ng nefrotoksiklik kuchayadi.

Takrolimus bilan davolash giperkaliyemiya bilan bog‘liq bo‘lishi yoki allaqachon mavjud bo‘lgan giperkaliyemiya belgilarini kuchaytirishi mumkinligi sababli, kaliy iste’molini oshirish yoki kaliy tejovchi diuretiklarni (masalan, amilorid, triamteren yoki spironolakton) qo‘llashdan saqlanish kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Immunosupressantlar emlashga bo‘lgan javobga ta’sir qilishi mumkin, shuning uchun takrolimus bilan davolashda emlash kamroq samarali bo‘lishi mumkin. Kuchsizlantirilgan tirik vaksinalarni qo‘llashdan saqlanish kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Yaroqlilik muddati

3 yil. Dastlabki qadoq ochilgandan so‘ng (kavsharlangan alyuminiy paket) - 1 yil.

Saqlash shartlari

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda, asl qadoqda va 25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlanadi.

Qadoq

10 tadan kapsula blisterda; 5 tadan blister alyuminiy paketda; 1 tadan paket karton qutida.

Ta’til toifasi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Astellas Irlandiya Ko. Ltd, Irlandiya.

Ishlab chiqaruvchining joylashgan joyi va uning faoliyatini amalga oshirish joyi manzili

Astellas Irlandiya Ko. Ltd: Kilorglina, Ko. Kerri, V93 FC86, Irlandiya.