Viktoza

1 мл раствора для подкожного введения содержит:

действующее вещество - лираглутид 6 мг.

вспомогательные вещества:

• натрия гидрофосфата дигидрат - 1,42 мг;
• пропиленгликоль - 14 мг;
• фенол - 5,5 мг;
• кислота хлористоводородная/натрия гидроксид - q.s.;
• вода для инъекций - до 1 мл.

Бесцветный или почти бесцветный, прозрачный раствор.

Раствор для п/к введения

Фармакотерапевтическая группа: Гипогликемическое средство - глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист. Код АТХ: А10ВX07.

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам ежедневно один раз в сутки.

Профиль длительного действия лираглутида при подкожной инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счёт чего обеспечивается длительный период полувыведения препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счёт взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень циклического аденозинмонофосфата цАМФ.

Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in-vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo, лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестаёт увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Фармакодинамика

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путём снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина.

При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов.

Функция бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (внутривенное введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).

В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона:

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка:

Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, снижая, таким образом, интенсивность поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии:

У субъектов с повышенной массой тела, включённых в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирования при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показали, что потеря массы тела произошла в первую очередь из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФc):

Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность.

3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществлённых в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA1с, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль.

Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (p1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом, отмеченное снижение HbA1с ниже 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев.

У пациентов с HbA1с выше 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель HbA1с снизился на 1,1-2,5%.

Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (p1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя HbA1с на 0,52%).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0,6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время ниже, по сравнению с дозами 1,2 мг и 1,8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения показателя HbA1с.

На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя HbA1с1с ≤ 6,5%, статистически значимо (p ≤ 0,0001) выросло по отношению к числу пациентов, которые получали терапию одними, без добавления препарата Виктоза, гипогликемическими препаратами.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов достигших целевого показателя HbA1с(.

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь показателя HbA1с.

Уровень гликемии натощак.

Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43,5 мг% (0,72-2,42 ммоль/л) на фоне приёма препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель от начала лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии.

Применение препарата Виктоза в течение трёх дней приёма стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1,68-2,71 ммоль/л).

Масса тела.

52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3,0-3,6 см.
Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объём подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.

Неалкогольный стеатогепатоз.

Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Показатели артериального давления.

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического артериального давления в среднем на 2,3-6,7 мм рт.ст. в первые две недели лечения. Снижение систолического артериального давления наступило до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1,2 мг и 1,8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA1с при применении препарата Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1,24%, -1,50% по сравнению с -0,90%, р1с ниже 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43,7% и 56,0% по сравнению с 22,0%, р

По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, у пациентов, получающих препарат Виктоза, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0,178 и 0,161, в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение показателя HbA1с и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-ой недели лечения препаратом Виктоза (1,2 мг и 1,8 мг) и подтверждалась после 52-ой недели лечения (-1,29% и -1,51% в сравнении с -0,88%, р1с на 78-ой неделе лечения (0,24% и 0,45%, 95 Сl: от 0,41 до 0,07 и от -0,67 до 0,23).

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг два раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза отмечено большее снижение показателя HbA1с по сравнению с эксенатидом (-1,12% в сравнении с -0,79%, р1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54,2% по сравнению с 43,4%, р=0,0015).

Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1 932 в сравнении с 2 600 случая/пациента в год, р=0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя HbA1с на 40-ой неделе лечения (-0,32%, р1с ниже 7%.

Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме - 8-12 часов после введения дозы препарата. Максимальная концентрация (Cmax) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUC?/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введённой дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации площади под кривой "концентрация-время" AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение.

Кажущийся объём распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11-17 л. Средний объём распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [3H]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизменённый лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение.

После введения дозы [3H]-лираглутида, неизменённый лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введённой радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.

Особые группы пациентов.

Пожилой возраст:

Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол:

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского полов, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность:

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, чёрной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение:

Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что индекс массы тела (ИМТ) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печёночная недостаточность:

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печёночной недостаточности. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени(по классификации Child Pugh тяжесть заболевания 5 - 6 баллов) и тяжёлой печёночной недостаточностью (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания >9 баллов) были включены в исследования. Экспозиция лираглютида в группе пациентов с нарушениями функции печени было не выше, чем таковое в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печёночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Почечная недостаточность:

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от лёгкой (оценка клиренса креатинина 50-80 мл/мин) до тяжёлой (оценка клиренса креатинина

Дети:

Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности.

Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз препарата, в том числе генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создаёт угрозы для здоровья людей.

Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних исследований канцерогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них уменьшения массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на рёбра, а в группе кроликов - отклонения в скелетной структуре.

Рост новорождённых особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорождённых особей крыс - снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1, либо недостаточной выработкой грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.

Препарат Виктоза показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:

• Монотерапии
• Комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии.
• Комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза®и метформином.

Препарат Виктоза используют один раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи, его можно вводить в виде подкожной инъекции в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза содержится в разделе "Руководство по использованию". Препарат Виктоза нельзя использовать для внутривенного и внутримышечного введения.

Дозы

Начальная доза препарата составляет 0,6 мг лираглутида в день. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1,2 мг до 1,8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учётом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктозак терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий.

Для коррекции дозы препарата Виктоза не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.

Особые группы пациентов.

Пожилой возраст (>65 лет): Не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Не требуется подбора дозы для пациентов, страдающих почечной недостаточностью лёгкой формы. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, в том числе у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Пациенты с печёночной недостаточностью.

В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печёночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печёночной недостаточностью лёгкой, умеренной или тяжёлой степени.

В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота и диарея (зарегистрировано у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрировано у ≥1%, но ≤10% пациентов).

В начале терапии препаратом Виктоза указанные желудочно-кишечные побочные явления могут встречаться чаще, но по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1-10% пациентов). Кроме того, возможно развитие гипогликемических состояний, особенно при применении препарата Виктоза в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрировано у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развиваются на фоне комбинированного приёма препарата Виктоза с производными сульфонилмочевины.

О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.

В Таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы препарата Виктоза и при спонтанных (постмаркетинговых) сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с таковой в группе пациентов, получающих препараты сравнения. Также включены побочные реакции с частотой развития ≥1%, при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получающих терапию препаратами сравнения.

Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных реакций определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

• Нарушение метаболизма и питания: часто - гипогликемия, анорексия, снижение аппетита нечасто - обезвоживание *.
• Расстройства нервной системы: часто - головная боль, головокружение.
• Расстройства пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; часто - рвота, диспепсия, боль в верхнем отделе брюшной полости, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в желудке, зубная боль, редко - замедление эвакуации содержимого желудка, редко - кишечная непроходимость; очень редко - панкреатит (в том числе некротический панкреатит).
• Расстройства сердечно-сосудистой системы: часто - повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС).
• Расстройства иммунной системы: редко - анафилактические реакции.
• Инфекции и инвазии: часто - назофарингит, бронхит.
• Общие нарушения и состояние места введения: часто - усталость, реакции в месте инъекции; нечасто - недомогание.
• Расстройства функции почек и мочевыводящих путей: нечасто - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, нечасто - крапивница, зуд.
• Со стороны печени и желчных протоков: нечасто - желчнокаменная болезнь, холецистит.
• Лабораторные исследования: часто - повышение уровня липазы * повышенный уровень амилазы *

* Данные клинических исследований фазы 3b и 4, в которых они измерялись.

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтверждённой гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжёлой гипогликемии. Тяжёлые гипогликемии могут возникать нечасто и главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0,001 случаев/пациента в год).

В ходе терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год, соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

В большинстве случаев тошнота имела лёгкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12,6% - по крайней мере, один эпизод диареи. При приёме препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9,1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты, и у 7,9% - по крайней мере, по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, и 3,4% в группе пациентов, получающих препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза, были тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при применении препарата Виктоза может быть выше.

При применении препарата Виктоза у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 60-90 мл/мин) частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может быть выше.

Иммуногенность.

Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза.

Реакции в месте введения.

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, лёгкий характер.

Панкреатит.

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (

Побочные реакции со стороны щитовидной железы

Общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при применении лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33,5; 30,0 и 21,7 случаев на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия, соответственно; а частота развития серьёзных побочных реакций - соответственно 5,4; 2,1 и 1,2 случаев.

Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6,8; 10,9 и 5,4 случаев, соответственно, у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6,4; 10,7 и 2,1 случаев - у пациентов, получавших плацебо, и 2,4; 6,0 и 1,8 случаев - у пациентов, получавших препараты сравнения.

Аллергические реакции.

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.

В пострегистрационном периоде при применении препарата Виктоза описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.

• повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек;
• нарушения функции печени;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
• воспалительные заболевания кишечника;
• парез желудка;
• возраст младше 18 лет.

С осторожностью: сердечная недостаточность I-II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушения функции почек средней степени тяжести; возраст 75 лет и старше Опыт применения препарата у больных этих категорий ограничен.

Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.

Лечение: рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Препарат Виктоза не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Виктоза не заменяет инсулин. Назначение лираглутида пациентам, уже получающим инсулин, не изучалось.

Опыт применения препарата Виктозау пациентов с сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.

Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому применение препарата Виктоза в данных группах больных противопоказано. Применение препарата Виктоза ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях появления острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах развития острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально опасными ЛС должна быть немедленно прекращена.

В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы.

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии . Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Исследований о влиянии препарата Виктоза на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины.

Руководство по использованию.

Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами «НовоФайн» или «НовоТвист».

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Перед началом использования шприц-ручки Виктоза® следует тщательно изучить указанную инструкцию.

Шприц-ручка Виктоза® содержит 18 мг лираглутида. Пациент может выбрать любую из трех возможных дозировок: 0,6; 1,2 и 1,8 мг. Шприц-ручка Виктоза® предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм и толщиной до 32G (0,25/0,23 мм).

Шприц-ручка Виктоза®

Подготовка шприц-ручки к инъекции.

Проверить название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится лираглутид. Применение неправильного препарата может быть вредным для здоровья пациента.

• А. Снять колпачок со шприц-ручки.
• B. Снять с одноразовой иглы бумажную наклейку. Аккуратно и плотно накрутить иглу на шприц-ручку.
• C. Снять наружный колпачок иглы и отложить его в сторону, не выбрасывая.
• D. Снять внутренний колпачок иглы и выбросить его. Важная информация. При каждой инъекции всегда использовать новую иглу. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование, утечку препарата из шприц-ручки, закупорку игл и гарантирует точность дозирования. Соблюдать меры предосторожности в обращении с иглой, чтобы не допустить изгиба или повреждения иглы перед ее использованием.

Важная информация. Никогда не надевать внутренний колпачок обратно на иглу. Это предотвратит риск случайного укола иглой.

Уход за шприц-ручкой

• - не пытаться самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части;
• - предохранять шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и всех видов жидкостей;
• - шприц-ручку можно очищать тканью, смоченной мягким моющим средством. Не погружать шприц-ручку в жидкость, не мыть и не смазывать ее, т.к. это может повредить механизм.

Важная информация

Шприц-ручка предназначена для индивидуального использования - не следует передавать ее другим лицам. Хранить шприц-ручку в недоступном для всех, а в особенности для детей, месте.

Проверка работы новой шприц-ручки

Важная информация

Всегда производить проверку работы шприц-ручки, как показано ниже, прежде чем использовать новую шприц-ручку для инъекций.

Если пациент уже использует шприц-ручку, ему следует перейти к этапу Н «Установка дозы».

• E. Поворачивать селектор дозы до тех пор, пока в индикаторном окошке символ проверки работы не поравняется с указателем дозы.
• F. Держа шприц-ручку иглой вверх, несколько раз постучать по картриджу пальцем, чтобы пузырьки воздуха переместились в верхнюю часть картриджа.
• G. Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимать пусковую кнопку до тех пор, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится 0 мг. На конце иглы должна появиться капля препарата. Если капля не появилась, повторять операции Е-G до тех пор, пока на конце иглы не появится капля лираглутида. Если после 4 повторов указанных операций капля препарата на конце иглы так и не появилась, поменять иглу на новую и повторить операции Е-G еще раз. Если капля препарата на конце иглы так и не появилась, это означает, что шприц-ручка неисправна и пациенту следует использовать новую шприц-ручку.

Важная информация. Если пациент уронил шприц-ручку на твердую поверхность или у него появились сомнения в ее полной исправности, прежде чем начать введение препарата, необходимо прикрепить новую одноразовую иглу и осуществить проверку работы шприц-ручки.

Установка дозы

Прежде всего необходимо удостовериться, что в индикаторном окошке «0 мг» находится напротив указателя дозы.

• H. Поворачивать селектор дозы до тех пор, пока нужная пациенту доза (0,6; 1,2 или 1,8 мг) в индикаторном окошке не поравняется с указателем дозы (mg означает мг). Исправить ошибочно установленную дозу можно путем вращения селектора дозы вперед или назад до тех пор, пока цифры нужной дозы в индикаторном окошке не поравняются с указателем дозы. При вращении селектора дозы назад соблюдать осторожность, чтобы случайно не нажать на пусковую кнопку, во избежание выброса дозы лираглутида. Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появилась нужная пациенту доза, это означает, что оставшегося в шприц-ручке лираглутида не хватает для введения полной дозы. В таком случае следует выполнить одно из двух описанных ниже действий.

Ввести нужную дозу в два приема

Вращать селектор дозы в любом направлении до тех пор, пока доза 0,6 или 1,2 мг не окажется напротив указателя дозы. Сделать инъекцию. Подготовить новую шприц-ручку для второй инъекции и ввести остаток дозы препарата (в миллиграммах) для того, чтобы завершить введение полной дозы. Можно разделить дозу препарата между используемой и новой шприц-ручкой только, если пациента этому обучили или это рекомендовал врач. Необходимо использовать калькулятор для планирования доз. Если пациент неправильно разделит дозу, он может ввести недостаточное или слишком большое количество лираглутида.

Сделать инъекцию полной дозы препарата с помощью новой шприц-ручки

Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появились цифры 0,6 мг, подготовить для инъекции новую шприц-ручку и ввести полную дозу препарата с помощью новой шприц-ручки.

Важная информация. Не пытаться выбрать другие дозы, кроме доз 0,6; 1,2 или 1,8 мг. Цифры в индикаторном окошке должны находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что пациент получит правильную дозу препарата.

Селектор дозы при вращении издает щелчки. Не использовать эти щелчки для отмеривания дозы лираглутида, необходимой пациенту для инъекции.

Не использовать шкалу картриджа для отмеривания дозы лираглутида для инъекции - она показывает недостаточно точные значения.

Введение препарата.

Ввести иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой. Затем следовать инструкциям, данным ниже:

• I. Нажать пусковую кнопку до упора, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится «0 мг». Необходимо соблюдать осторожность: не дотрагиваться пальцами до индикаторного окошка и не нажимать на селектор дозы - это может вызвать блокировку механизма шприц-ручки. Держать пусковую кнопку в нажатом до упора состоянии, а иглу под кожей в течение минимум 6 с. Это обеспечит введение полной дозы препарата.
• J. Извлечь иглу из-под кожи. Пациент может увидеть каплю лираглутида на конце иглы. Это нормальное явление, которое никак не влияет на дозу препарата, которая была только что введена.
• K. Ввести конец иглы внутрь наружного колпачка иглы, не дотрагиваясь до иглы и наружного колпачка.
• L. Когда игла находится в колпачке, осторожно подтолкнуть внешний колпачок иглы вперед, чтобы игла полностью вошла в него. Затем отвинтить иглу. Выбросить иглу, соблюдая меры предосторожности, и закрыть шприц-ручку колпачком. Если же шприц-ручка пуста, отвинтить иглу и выбросить пустую шприц-ручку без иглы. Соблюдать местные требования к утилизации использованных медицинских материалов.

Важная информация. Удалять использованную иглу после каждой инъекции и не хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Это поможет предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку лираглутида из шприц-ручки и закупорку игл. Кроме того, это обеспечит точность дозирования.

Важная информация. Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы избежать случайных уколов и перекрестного инфицирования.

Беременность и период лактации

Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Препарат Виктозанельзя использовать во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктозау кормящих женщин отсутствует. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Дети

Отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов, не достигших 18-летнего возраста, не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.

Оценка взаимодействия ЛС in vitro. Лираглутид показал очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с ЛС, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия ЛС in vivo. Небольшая задержка в опорожнении желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза.

Парацетамол.

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее Tmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Аторвастатин.

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза коррекция дозы аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение Tmax в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин.

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение Tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других ЛС, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин.

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение Tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.

Лизиноприл.

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне использования лираглутида привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение Tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла на фоне приема лираглутида не требуется.

Пероральные контрацептивы. Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12 и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением Tmax этих ЛС на 1,5 ч. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих ЛС на фоне терапии лираглутидом не изменяется.

Варфарин и другие производные кумарина.

Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO.

Инсулин.

Не было выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Несовместимость.

Вещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза нельзя смешивать с другими ЛС, в т.ч. с инфузионными растворами.

Раствор для подкожного введения.

Картридж запаян в пластиковую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.

По 1, 2 или 3 пластиковых одноразовых шприц-ручки для многократных инъекций вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре 2-8 °C (не замораживать).

30 мес.

По рецепту.

Ново Нордиск А/С, Дания.