Yanuviya

Tarkib

Plyonkali qobiq bilan qoplangan 1 ta tabletka quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

ta’sir etuvchi modda: sitagliptin fosfat monogidrat 128,5 mg (100 mg sitagliptinga ekvivalent);

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza 123,80 mg; maydalangan kalsiy gidrofosfat 123,80 mg; natriy krosskarmelloza 8,00 mg; magniy stearat 4,00 mg; natriy stearilfumarat 12,00 mg.

Tabletka qobig‘i: OpadrayII to‘q sariq, 85F17438 16,00 mg, uning tarkibiga quyidagilar kiradi: polivinil spirti 40,000%, titan dioksidi (E 171) 21,560%, makrogol 3350 (polietilenglikol) 20,200%, talk 14,800%, sariq temir oksidi bo‘yog‘i (E 172) 3,070%, qizil temir oksidi bo‘yog‘i (E 172) 0,370%.

Tavsif

Yumaloq, ikki tomoni qavariq, sarg‘ish rangli, bir tomoniga "277" o‘yib yozilgan, ikkinchi tomoniga esa silliq plyonka bilan qoplangan tabletkalar.

Dori shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Gipoglikemik vosita - dipeptidilpeptidaza-4 ingibitori. ATX kodi: A10VN01.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Yanuviya (sitagliptin) preparati peroral qabul qilinganda faol, 2-tur qandli diabetni davolash uchun mo‘ljallangan dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) fermentining yuqori selektiv ingibitori hisoblanadi. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta’siri bo‘yicha glyukagonsimon peptid-1 (GPP-1), insulin, sulfonilmochevina hosilalari, biguanidlar, peroksisoma proliferatori (PPAR-γ) tomonidan faollashtiriladigan gamma-retseptorlar agonistlari, alfa-glyukozidaza ingibitorlari, amilin analoglaridan farq qiladi. Sitagliptin DPP-4 ni ingibirlab, inkretinlar oilasiga mansub ikkita gormon: GPP-1 va glyukozaga bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar oilasiga mansub gormonlar ichakda sutka davomida sekretsiyalanadi, ularning konsentratsiyasi ovqatlanishga javoban ortadi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini boshqaruvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Qondagi glyukoza konsentratsiyasi me’yorida yoki yuqori bo‘lganda, inkretinlar oilasiga mansub gormonlar insulin sintezining ko‘payishiga, shuningdek, siklik adenozinmonofosfat (AMF) bilan bog‘liq bo‘lgan hujayra ichidagi signal mexanizmlari tufayli oshqozon osti bezining beta-hujayralari tomonidan insulin sekretsiyasining oshishiga yordam beradi.

GPP-1 me’da osti bezining alfa-hujayralari tomonidan glyukagonning yuqori sekretsiyasini bostirishga ham yordam beradi. Insulin konsentratsiyasining oshishi fonida glyukagon konsentratsiyasining pasayishi jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishining kamayishiga yordam beradi, bu esa oxir-oqibat glikemiyaning pasayishiga olib keladi. Ushbu ta’sir mexanizmi sulfonilmochevina hosilalarining ta’sir mexanizmidan farq qiladi, ular qondagi glyukoza konsentratsiyasi past bo‘lganda ham insulin ajralishini rag‘batlantiradi, bu esa nafaqat 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda, balki sog‘lom odamlarda ham sulfon-indutsirlangan gipoglikemiya rivojlanishiga olib keladi.

Qonda glyukoza konsentratsiyasi past bo‘lganda, inkretinlarning insulin chiqarilishiga va glyukagon sekretsiyasining kamayishiga ko‘rsatilgan ta’siri kuzatilmaydi. GPP-1 va GIP gipoglikemiyaga javoban glyukagon chiqarilishiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Fiziologik sharoitlarda inkretinlarning faolligi DPP-4 fermenti tomonidan cheklanadi, u inkretinlarni tezda gidrolizlab, faol bo‘lmagan mahsulotlar hosil qiladi.

Sitagliptin DPP-4 fermenti tomonidan inkretinlarning gidrolizlanishini oldini oladi, shu bilan GPP-1 va GIP faol shakllarining plazma konsentratsiyasini oshiradi. Sitagliptin inkretinlar konsentratsiyasini oshirib, insulinning glyukozaga bog‘liq ajralishini oshiradi va glyukagon sekretsiyasining kamayishiga yordam beradi. Giperglikemiyali 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda insulin va glyukagon sekretsiyasining bu o‘zgarishlari glikozillangan gemoglobin NbA1S konsentratsiyasining pasayishiga va och qoringa va yuklamali sinovdan keyin aniqlanadigan glyukozaning plazma konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi.

2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda Yanuviya® preparatining bir dozasini qabul qilish 24 soat davomida DPP-4 fermenti faolligini ingibirlashga olib keladi, bu esa GPP-1 va GIP sirkulyatsiyalanuvchi inkretinlari konsentratsiyasining 23 baravar oshishiga, insulin va C-peptidning plazma konsentratsiyasining oshishiga, qon plazmasida glyukagon konsentratsiyasining pasayishiga, och qoringa glikemiyaning pasayishiga, shuningdek, glyukoza yoki ovqat yuklamasidan keyin glikemiyaning pasayishiga olib keladi.

Qon bosimiga ta’siri

Arterial gipertenziya bilan og‘rigan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli kesishgan tadqiqotda gipotenziv dori vositalarini (ro‘yxatdan bir yoki bir nechtasi: angiotenzinni o‘zgartiruvchi ferment (AO‘F) ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, kalsiy kanallari blokatorlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar) Yanuviya preparati bilan birgalikda qabul qilish bemorlar tomonidan yaxshi qabul qilindi. Ushbu toifadagi bemorlarda Yanuviya preparati kichik gipotenziv ta’sir ko‘rsatdi: 100 mg sutkalik dozada sitagliptin platsebo guruhiga nisbatan sistolik qon bosimining (QB) o‘rtacha sutkalik ambulator qiymatini 2 mm simob ustuniga pasaytirdi. AB normal bo‘lgan bemorlarda gipotenziv ta’sir kuzatilmadi.

Yurak elektrofiziologiyasiga ta’siri

Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli kesishgan tadqiqotda Yanuviya preparati 100 mg yoki 800 mg dozada bir marta qabul qilindi.

(tavsiya etilgan dozadan 8 baravar ko‘p) yoki platsebo. Tavsiya etilgan 100 mg terapevtik dozani qabul qilgandan so‘ng, preparatning QT intervali davomiyligiga ta’siri uning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi paytida ham, butun tadqiqot davomida boshqa tekshiruv nuqtalarida ham kuzatilmadi. 800 mg qabul qilgandan so‘ng, QT intervali davomiyligining platsebo bo‘yicha tuzatilgan o‘rtacha o‘zgarishining dastlabki qiymatga nisbatan maksimal oshishi preparatni qabul qilgandan 3 soat o‘tgach 8,0 msek ni tashkil etdi. Bunday kichik o‘sish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb baholandi. 800 mg dozani qabul qilgandan so‘ng sitagliptinning maksimal plazma konsentratsiyasi qiymati 100 mg terapevtik dozani qabul qilgandan keyingi tegishli qiymatdan taxminan 11 baravar yuqori bo‘ldi.

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash bo‘yicha tadqiqot (TECOS)

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash tadqiqotida (TECOS) bemorlar HbA1C ning maqsadli darajasini aniqlash va yurak-qon tomir xavf omillarini nazorat qilish bo‘yicha mavjud milliy standartlarga muvofiq standart terapiyaga qo‘shilgan Yanuviya preparatini kuniga 100 mg (yoki 50 mg kuniga, agar hisoblangan glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) boshlang‘ich ko‘rsatkichi ≥30 va <50 ml/min/1,73 m2 bo‘lsa) yoki platsebo qabul qilishdi. O‘rtacha 3-yillik kuzatuv davrining oxirida 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda standart davoga qo‘shimcha ravishda Yanuviya preparatini qabul qilish yurak-qon tomir tizimi tomonidan jiddiy nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshirmagan (xavf nisbati 0,98; 95% ishonch oralig‘i, 0,891,08; ustunlik yo‘qligini isbotlash uchun r<0,001) yoki yurak yetishmovchiligi sababli kasalxonaga yotqizish xavfi (xavflar nisbati 1,00; 95% ishonch oralig‘i 0,831,20; xavf chastotasining farqi uchun r=0,98) Yanuviyani qo‘shimcha qabul qilmasdan standart davolanish bilan taqqoslangan.

Farmakokinetika

Sitagliptinning farmakokinetikasi sog‘lom shaxslar va 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda har tomonlama tavsiflangan. Sog‘lom shaxslarda 100 mg sitagliptinni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, qabul qilingan vaqtdan boshlab 1 soatdan 4 soatgacha bo‘lgan oraliqda maksimal konsentratsiyaga (Cmax) erishish bilan preparatning tez so‘rilishi kuzatiladi. "Konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) dozaga mutanosib ravishda oshadi va 100 mg ichilganda sog‘lom subyektlarda 8,52 mkmol/l × soatni tashkil etadi, Cmax 950 nmol/l ni tashkil etdi. Sitagliptinning plazmadagi AUC ko‘rsatkichi birinchi dozani qabul qilgandan so‘ng muvozanat holatiga erishilgandan so‘ng 100 mg dozani qabul qilgandan so‘ng taxminan 14% ga oshdi. Sitagliptin AUC ning ichki va subyektlararo variatsiya koeffitsiyentlari ahamiyatsiz edi.

Absorbsiya

Sitagliptinning mutlaq biosinguvchanligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Yanuviya preparatini yog‘li ovqat bilan birga qabul qilish farmakokinetikaga ta’sir ko‘rsatmaganligi sababli, Yanuviya preparatini ovqat qabul qilishdan qat’i nazar buyurish mumkin.

Taqsimlash

Sog‘lom ko‘ngillilarda 100 mg sitagliptinning bir martalik dozasidan keyin muvozanat holatidagi taqsimotning o‘rtacha hajmi taxminan 198 l ni tashkil etadi. Plazma oqsillari bilan bog‘lanuvchi sitagliptin fraksiyasi nisbatan past bo‘lib, 38% ni tashkil etadi.

Metabolizm

Sitagliptinning taxminan 79% buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi. Organizmga tushgan preparatning ozgina qismi metabolizmga uchraydi.

14S-belgilangan sitagliptin ichishga yuborilgandan so‘ng, taxminan 16% radioaktiv sitagliptin uning metabolitlari shaklida chiqarildi. Sitagliptinning 6 ta metabolitining izlari aniqlandi, ular ehtimol DPP-4 ingibitorlik faolligiga ega emas. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmida ishtirok etuvchi birlamchi izofermentlar CYP3A4 va CYP2C8 ekanligi aniqlandi.

Chiqarish

Sog‘lom ko‘ngillilarga 14S-belgilangan sitagliptin og‘iz orqali yuborilgandan so‘ng, yuborilgan sitagliptinning taxminan 100%: 13% ichak orqali, 87% preparat qabul qilingandan keyin bir hafta ichida buyraklar orqali chiqarildi. 100 mg peroral qabul qilinganda sitagliptinning o‘rtacha yarim chiqarilish davri taxminan 12,4 soatni tashkil etadi; buyrak klirensi taxminan 350 ml/daqiqani tashkil etadi.

Sitagliptinning chiqarilishi birlamchi faol kanalcha sekretsiyasi mexanizmi bo‘yicha buyraklar orqali ekskretsiya yo‘li bilan amalga oshiriladi. Sitagliptin odamning uchinchi turdagi organik anionlari tashuvchisi (hOAT-3) uchun substrat bo‘lib, u sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilishi jarayonida ishtirok etishi mumkin. Sitagliptin transportida hOAT-3 ning ishtiroki klinik jihatdan o‘rganilmagan. Sitagliptin, shuningdek, r-glikoproteinning substrati bo‘lib, u sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilishida ham ishtirok etishi mumkin. Biroq, r-glikoprotein ingibitori bo‘lgan siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmadi.

Bemorlarning alohida guruhlarida farmakokinetika

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Sutkasiga 50 mg dozada Yanuviya preparatining ochiq tadqiqoti uning farmakokinetikasini turli darajadagi surunkali buyrak faoliyati buzilishi bo‘lgan bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarning nazorat guruhi bilan taqqoslash maqsadida o‘tkazildi. Tadqiqotga buyrak faoliyatining yengil, o‘rta va og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlar, shuningdek, dializga muhtoj bo‘lgan surunkali buyrak kasalligi (SBK) terminal bosqichidagi bemorlar kiritilgan. Bundan tashqari, 2-tur qandli diabet va yengil, o‘rta yoki og‘ir darajadagi buyrak faoliyati buzilishi bilan og‘rigan bemorlarda (shu jumladan SBK terminal bosqichi bilan og‘rigan bemorlarda) buyrak faoliyati buzilishining sitagliptin farmakokinetikasiga ta’siri populyatsion farmakokinetik tahlillar yordamida baholandi.

Sitagliptinning plazma AUC ko‘rsatkichining nazorat guruhiga nisbatan taxminan 1,2 va 1,6 baravar oshishi buyrak faoliyatining yengil darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 dan <90 ml/min/1,73 m2 gacha) va buyrak faoliyatining o‘rtacha darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) kuzatildi. Ushbu ko‘rsatkichning oshishi klinik ahamiyatga ega bo‘lmagani sababli, ushbu bemorlarda dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Sitagliptinning plazmadagi AUC ko‘rsatkichi o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) taxminan ikki baravar, og‘ir darajali buyrak faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), shu jumladan dializga muhtoj bo‘lgan SBK terminal bosqichidagi bemorlarda taxminan to‘rt baravar oshganligi qayd etildi. Sitagliptin kam miqdorda gemodializ muolajasi paytida chiqarildi: yuborilgan dozaning atigi 13,5% preparat yuborilgandan 4 soat o‘tgach boshlangan 34 soatlik dializ seansi davomida organizmdan chiqarildi. Shunday qilib, EGFR <45 ml/min/1,73 m2 bo‘lgan bemorlarda sitagliptinning qon plazmasidagi terapevtik konsentratsiyasiga erishish uchun (buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarnikiga o‘xshash) pastroq dozalar tavsiya etildi ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

O‘rtacha og‘irlikdagi jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 79 ball) sitagliptinning o‘rtacha AUC va Cmax ko‘rsatkichi 100 mg bir martalik qabul qilinganda sog‘lom ko‘ngillilarning nazorat guruhiga nisbatan taxminan 21% va 13% ga oshdi. Shunday qilib, jigar faoliyatining yengil va o‘rta og‘irlikdagi buzilishlarida preparat dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan ortiq) bo‘lgan bemorlarda sitagliptinni qo‘llash haqida klinik ma’lumotlar yo‘q. Biroq, sitagliptin birinchi navbatda buyraklar orqali chiqarilishi sababli, jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda sitagliptin farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlarni kutmaslik kerak.

Keksa bemorlar

Bemorlarning yoshi sitagliptinning farmakokinetik ko‘rsatkichlariga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Yosh bemorlar bilan taqqoslaganda, keksa bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptin konsentratsiyasi taxminan 19% ga yuqori. Preparat dozasini yoshga qarab o‘zgartirish talab etilmaydi.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar

Sitagliptinning farmakokinetikasi (bir martalik dozasi 50 mg, 100 mg yoki 200 mg) 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bolalarda (10 yoshdan 17 yoshgacha) o‘rganildi. Ushbu populyatsiyada sitagliptinning plazmadagi dozaga moslashtirilgan AUC ko‘rsatkichi 100 mg dozada qabul qilingan 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan katta yoshli bemorlarga nisbatan taxminan 18% ga past bo‘ldi. Bu kattalarda 50 mg va 100 mg dozalar o‘rtasidagi FK/FD tekis nisbatiga asoslangan klinik ahamiyatga ega farq hisoblanmaydi.

10 yoshdan kichik bolalarda sitagliptinni qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Ko‘rsatmalar

Monoterapiya

Yanuviya preparati 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun parhez va jismoniy mashqlarga qo‘shimcha sifatida qo‘llaniladi.

Kombinatsiyalangan terapiya

Metformin bilan kombinatsiyalash

Yanuviya preparati metformin bilan birgalikda 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarga glikemik nazoratni yaxshilash uchun boshlang‘ich terapiya sifatida yoki parhez va jismoniy zo‘riqish yuqorida sanab o‘tilgan preparatlardan biri bilan monoterapiya birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmaganda qo‘llaniladi.

Sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyalash

Yanuviya preparati sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qandli diabetning 2-turi bilan og‘rigan bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun ko‘rsatilgan, bunda parhez va jismoniy zo‘riqish yuqorida sanab o‘tilgan dori vositalaridan biri bilan monoterapiya qilish adekvat glikemik nazoratga olib kelmaydi.

PPAR-γ agonistlari bilan kombinatsiyalash

Yanuviya preparati PPAR-γ agonistlari (tiazolidindionlar) bilan birgalikda qandli diabetning 2-turi bilan og‘rigan bemorlarga glikemik nazoratni yaxshilash uchun ko‘rsatilgan, bunda parhez va jismoniy zo‘riqish yuqorida sanab o‘tilgan dorilardan birining monoterapiyasi bilan birgalikda adekvat glikemik nazoratga olib kelmaydi.

Metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyalash

Yanuviya preparati metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qandli diabetning 2-turi bilan og‘rigan bemorlarga glikemik nazoratni yaxshilash uchun ko‘rsatilgan, bunda parhez va jismoniy zo‘riqish yuqorida sanab o‘tilgan dorilarning ikkitasi bilan davolash bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmaydi.

Metformin va PPAR-γ agonistlari bilan birgalikda qo‘llash

Metformin va PPAR-γ agonistlari (tiazolidindionlar) bilan kombinatsiyalangan Yanuviya preparati qandli diabetning 2-turi bilan og‘rigan bemorlarga glikemik nazoratni yaxshilash uchun ko‘rsatilgan, bunda parhez va jismoniy zo‘riqish yuqorida sanab o‘tilgan dorilarning ikkitasi bilan davolash bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmaydi.

Insulin bilan kombinatsiyalash

Yanuviya preparati 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarga parhez, jismoniy mashqlar va insulinning barqaror dozasi yetarli glikemik nazoratga olib kelmagan hollarda insulinga qo‘shimcha (metformin bilan yoki usiz) sifatida ko‘rsatilgan.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichga qabul qilinadi.

Yanuviya preparatining tavsiya etilgan dozasi 100 mg kuniga 1 marta monoterapiya sifatida yoki metformin, yoki sulfonilmochevina hosilalari, yoki PPAR-γ agonistlari (tiazolidindionlar), yoki insulin (metformin bilan yoki metforminsiz), yoki metformin va sulfonilmochevina hosilasi, yoki metformin va PPAR-γ agonistlari bilan birgalikda ichiladi.

Yanuviya preparatini ovqatlanishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Metformin, sulfonilmochevina hosilalari va PPAR-γ agonistlarining dozalash tartibi ushbu dori vositalari uchun tavsiya etilgan dozalardan kelib chiqqan holda tanlanishi kerak.

Yanuviya preparatini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan kombinatsiyalashda sulfonilmochevina hosilasi yoki insulinning an’anaviy tavsiya etilgan dozasini sulfon-indutsirlangan yoki insulin-indutsirlangan gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun kamaytirish maqsadga muvofiq ("Maxsus ko‘rsatmalar. Gipoglikemiya").

Agar bemor Yanuviya preparatini qabul qilishni o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, bemor preparat qabul qilishni o‘tkazib yuborganini eslaganidan so‘ng, preparat iloji boricha tezroq qabul qilinishi kerak.

Yanuviya dori vositasini bir kunda ikki marta qabul qilish mumkin emas.

Maxsus klinik guruhlardagi bemorlarda qo‘llash

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda dozani tuzatish zarurligi sababli, Yanuviya preparati bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash jarayonida vaqti-vaqti bilan buyrak faoliyatini baholash tavsiya etiladi.

Yengil darajadagi buyrak faoliyati buzilishlari (glomerulyar filtratsiyaning hisoblangan tezligi (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 dan <90 ml/min/1,73 m2 gacha) bo‘lgan bemorlarda Yanuviya dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

O‘rtacha og‘irlikdagi buyrak faoliyati buzilishi (eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) bo‘lgan bemorlar uchun Yanuviya dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

O‘rtacha og‘irlikdagi buyrak faoliyati buzilgan bemorlar uchun (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 dan <45 ml/min/1,73 m2 gacha) Yanuviya dori vositasining dozasi kuniga 1 marta 50 mg ni tashkil etadi.

Gemodializ yoki peritoneal dializga muhtoj bo‘lgan og‘ir darajali buyrak faoliyati buzilishi (eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 dan <30 ml/min/1,73 m2 gacha) yoki SBK terminal bosqichi (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan bemorlar uchun Yanuviya® dori vositasining dozasi sutkada 1 marta 25 mg ni tashkil etadi. Yanuviya preparati dializ muolajasi jadvalidan qat’i nazar qo‘llanilishi mumkin.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

Jigar faoliyatining yengil va o‘rta darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda Yanuviya® dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi. Preparat jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda tekshirilmagan.

Keksa bemorlar

Keksa bemorlarda Yanuviya dori vositasining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar

Yanuviya preparatini 10 yoshdan 17 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarga qo‘llash mumkin emas, chunki preparatning samaradorligi yetarli emas. Yanuviya preparati 10 yoshgacha bo‘lgan bolalarda o‘rganilmagan.

Nojo‘ya ta’siri

Xavfsizlik profilini tekshirish

Pankreatit va yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini o‘z ichiga olgan jiddiy nojo‘ya ta’sirlar haqida xabar berilgan. Gipoglikemiya preparatni sulfonilmochevina (4,7%-13,8%) va insulin (9,6%) bilan birgalikda qabul qilinganda qayd etildi ("Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Alohida nomaqbul hodisalarning tavsifi

Yuqorida tavsiflangan dori bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlardan tashqari, sitagliptin qabul qilgan bemorlarning kamida 5 foizida va undan ko‘prog‘ida rivojlangan bo‘lsa, dori bilan bog‘liqligidan qat’i nazar, nojo‘ya ta’sirlar, shu jumladan yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari va nazofaringit qayd etildi. Preparat bilan aloqasi bor-yo‘qligidan qat’i nazar, qo‘shimcha ravishda qayd etilishi lozim bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlar sitagliptin qabul qilgan bemorlarda ko‘proq rivojlangan reaksiyalar bo‘ldi (chastota 5% darajasiga yetmadi, ammo sitagliptin guruhlarida nazorat guruhiga nisbatan 0,5% dan ortiq yuqori bo‘ldi); ular osteoartroz va oyoq-qo‘llardagi og‘riqni o‘z ichiga oldi.

Ba’zi nojo‘ya ta’sirlar sitagliptin va boshqa qand pasaytiruvchi preparatlarni birgalikda qo‘llash bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda sitagliptin bilan monoterapiya o‘tkazilgan tadqiqotlarga qaraganda ko‘proq qayd etilgan. Ular gipoglikemiyani o‘z ichiga olgan. (chastota: juda tez-tez sulfonilmochevina hosilalari va metformin bilan kombinatsiyada), gripp (ko‘pincha insulin qabul qilish fonida (metformin bilan va usiz)), ko‘ngil aynishi va qusish (ko‘pincha metformin bilan kombinatsiyada), qorin dam bo‘lishi (ko‘pincha metformin yoki pioglitazon bilan birga qo‘llanganda), qabziyat (ko‘pincha sulfonilmochevina hosilalari va metformin bilan birgalikda qo‘llanganda), periferik shishlar (ko‘pincha pioglitazon yoki pioglitazon va metformin kombinatsiyasida qo‘llanganda), uyquchanlik va diareya (ko‘pincha metformin bilan kombinatsiyada emas) va og‘iz qurishi (ko‘pincha insulin bilan kombinatsiyada emas (metformin bilan va usiz)).

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash bo‘yicha tadqiqot (TECOS)

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash tadqiqotiga (TECOS) kuniga 100 mg sitagliptin qabul qilgan 7332 nafar bemor (yoki agar hisoblangan koptokchalar filtratsiyasi tezligi (KFT) ning dastlabki ko‘rsatkichi ≥30 va <50 ml/min/1,73 m2 bo‘lsa, kuniga 50 mg) va davolanish buyurilgan bemorlarning umumiy populyatsiyasida platsebo qabul qilgan 7339 nafar bemor kiritilgan ("intention-to-treat"). O‘rganilayotgan preparat (sitagliptin yoki platsebo) HbA1C ning maqsadli darajasini tanlash va yurak-qon tomir xavf omillarini nazorat qilish bo‘yicha mavjud milliy standartlarga muvofiq standart terapiyaga qo‘shildi. Sitagliptin qabul qilgan bemorlarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlarning umumiy chastotasi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan bir xil edi.

Davolash tayinlangan ("intention-to-treat") bemorlar populyatsiyasida, dastlab insulinoterapiya va/yoki sulfonilmochevina preparatlarini qabul qilganlar orasida og‘ir gipoglikemiya epizodlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 2,7%, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 2,5% ni tashkil etdi. Dastlab insulin va/yoki sulfonilmochevina preparatlarini qabul qilmagan bemorlar orasida og‘ir gipoglikemiya epizodlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 1,0% ni, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 0,7% ni tashkil etdi. Ekspertiza bilan tasdiqlangan pankreatit holatlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 0,3% ni, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 0,2% ni tashkil etdi.

Qarshi ko‘rsatmalar

preparatning biror tarkibiy qismiga yuqori sezuvchanlik;

homiladorlik, emizish davri;

1-tur qandli diabet;

diabetik ketoatsidoz;

18 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi (chunki 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda preparatni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi tasdiqlanmagan).

Dozani oshirib yuborish

Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlar davomida Yanuviya preparatining 800 mg bir martalik dozasi umuman olganda yaxshi o‘zlashtirildi. Klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydigan QT oralig‘ining minimal o‘zgarishlari Yanuviya preparatining kuniga 800 mg dozasida o‘tkazilgan tadqiqotlardan birida qayd etilgan. Kuniga 800 mg dan yuqori doza odamlarda o‘rganilmagan.

Klinik tadqiqotlarning I bosqichida Yanuviyani kunlik 400 mg gacha dozada 28 kun davomida qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlar kuzatilmadi.

Dozani oshirib yuborish holatida standart qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlarni boshlash zarur: so‘rilmagan preparatni oshqozon-ichak traktidan chiqarib tashlash, hayot faoliyati ko‘rsatkichlarini, shu jumladan EKGni monitoring qilish, shuningdek, zarur bo‘lsa, qo‘llab-quvvatlovchi terapiyani tayinlash.

Sitagliptin kam dializlanadi. Klinik tadqiqotlarda dializning 34 soatlik seansi davomida dozaning atigi 13,5 foizi organizmdan chiqib ketdi. Klinik zarurat tug‘ilganda uzaytirilgan dializ tayinlanishi mumkin. Sitagliptinning peritoneal dializi samaradorligi haqida ma’lumotlar yo‘q.

Ehtiyotkorlik bilan:

Buyrak funksiyasining buzilishi

Sitagliptinni organizmdan chiqarishning asosiy yo‘li buyrak orqali ekskretsiya qilishdir. Buyrak funksiyasi normal bo‘lgan bemorlar bilan bir xil plazma konsentratsiyalariga erishish uchun, eGFR <45 ml/min/1,73 m2 bo‘lgan bemorlarda, shuningdek, gemodializ yoki peritoneal dializni talab qiladigan SBK terminal bosqichidagi bemorlarda Yanuviya® dori vositasining dozasini tuzatish (kamaytirish) talab etiladi ("Qo‘llash usuli va dozalari. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar").

Pankreatit

"Alohida ko‘rsatmalar. Pankreatit.

Maxsus ko‘rsatmalar

Pankreatit

Sitagliptin qabul qilgan bemorlarda o‘tkir pankreatit, shu jumladan o‘limga olib keladigan va olib kelmaydigan gemorragik yoki nekrotik pankreatit rivojlanishi haqida xabarlar olingan ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Bemorlarga o‘tkir pankreatitning o‘ziga xos belgilari: qorindagi doimiy, kuchli og‘riqlar haqida ma’lumot berilishi kerak. Sitagliptinni qabul qilish to‘xtatilgandan so‘ng pankreatitning klinik ko‘rinishlari yo‘qoldi. Pankreatitga shubha tug‘ilganda, Yanuviya preparatini va boshqa potensial xavfli dori vositalarini qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Gipoglikemiya

Yanuviya preparatining klinik tadqiqotlari ma’lumotlariga ko‘ra, gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydigan preparatlar (metformin, pioglitazon) bilan monoterapiya va kombinatsiyalangan terapiyada gipoglikemiyaning paydo bo‘lish chastotasi platsebo guruhidagi gipoglikemiyaning rivojlanish chastotasi bilan taqqoslandi. Boshqa gipoglikemik preparatlarni sulfonilmochevina yoki insulin bilan birga qabul qilish holatida bo‘lgani kabi, sitagliptinni insulin yoki sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo‘llashda gipoglikemiya paydo bo‘lish chastotasi platsebo qabul qilishga qaraganda yuqori bo‘ldi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Insulin yoki sulfon-indutsirlangan gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish maqsadida insulin yoki sulfonilmochevina hosilasi dozasini kamaytirish lozim ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

O‘ta sezuvchanlik reaksiyalari

Yanuviya preparatini ro‘yxatdan o‘tkazilgandan keyingi monitoring davomida jiddiy yuqori sezuvchanlik reaksiyalari aniqlandi. Ushbu reaksiyalar anafilaksiya, angionevrotik shish, eksfoliativ teri kasalliklari, shu jumladan Stivens-Jonson sindromini o‘z ichiga olgan. Ushbu ma’lumotlar noaniq o‘lchamdagi aholidan ixtiyoriy ravishda olinganligi sababli, ushbu reaksiyalarning chastotasi va davolash bilan sababiy bog‘liqligini aniqlash imkonsiz. Ushbu reaksiyalar Yanuviya preparati bilan davolash boshlanganidan keyingi dastlabki 3 oy davomida yuzaga keldi, ba’zilari preparatning birinchi dozasini qabul qilgandan so‘ng kuzatildi. Agar yuqori sezuvchanlik reaksiyasi rivojlanishiga shubha qilinsa, Yanuviya preparatini qabul qilishni to‘xtatish, noxush hodisa rivojlanishining boshqa mumkin bo‘lgan sabablarini baholash va qandli diabetni davolash uchun boshqa medikamentoz terapiyani tayinlash zarur ("Qarshi ko‘rsatmalar" va "Nojo‘ya ta’siri. Ro‘yxatdan keyingi kuzatuvlar").

Keksa yoshdagi shaxslarda qo‘llash

Klinik tadqiqotlarda keksa bemorlarda (≥65 yosh, 409 nafar bemor) Yanuviya preparatining samaradorligi va xavfsizligi 65 yoshdan kichik bemorlarda ushbu ko‘rsatkichlar bilan taqqoslangan. Yoshga qarab dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Keksa bemorlar ko‘pincha buyrak faoliyatining buzilishiga moyil bo‘ladilar. Shunga ko‘ra, boshqa yosh guruhlarida bo‘lgani kabi, buyrak funksiyasi yaqqol buzilgan bemorlarda dozani tuzatish zarur ("Qo‘llash usuli va dozalari" bo‘limiga qarang).

Bullyoz pemfigoid

DPP-4 ingibitorlarini qabul qilgan bemorlarda kasalxonaga yotqizishni talab qiladigan bullyoz pemfigoidning ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi holatlari qayd etilgan. Ma’lum qilingan holatlarda bemorlar mahalliy yoki tizimli immunosupressiv terapiyadan va DPP-4 ingibitorini bekor qilishdan tuzalib ketishgan. Bemorlarga Yanuviya® bilan davolash davomida pufakchalar yoki yaralar rivojlanishi haqida xabar berish zarurligi haqida ma’lumot berilishi kerak. Bullyoz pemfigoidga shubha tug‘ilganda, Yanuviya® preparatini qabul qilishni to‘xtatish va tashxis qo‘yish hamda tegishli davolanishni tayinlash uchun dermatologga murojaat qilish lozim.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Yanuviya preparatining homilador ayollarda nazoratli tadqiqotlari o‘tkazilmagan, shuning uchun uni homilador ayollarda qo‘llash xavfsizligi haqida ma’lumotlar yo‘q. Yanuviya preparati, boshqa peroral gipoglikemik preparatlar kabi, homiladorlik davrida qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi. Sitagliptinning ona sutiga o‘tishi haqida ma’lumotlar yo‘q. Demak, emizish davrida Yanuviya® preparati buyurilmasligi kerak.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri

Yanuviya preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Shunga qaramay, Yanuviya® preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga salbiy ta’siri kutilmaydi.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda sitagliptin quyidagi dori vositalarining farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmadi: metformin, rosiglitazon, glibenklamid, simvastatin, varfarin, peroral kontratseptivlar. Ushbu ma’lumotlarga asoslanib, sitagliptin CYP3A4, 2S8 yoki 2S9 izofermentlarini ingibirlamaydi. In vitro ma’lumotlariga ko‘ra, sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 va 2B6 izofermentlarini ham ingibirlamaydi va CYP3A4 izofermentini indutsirlamaydi.

2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda sitagliptin bilan birgalikda metforminni ko‘p marta qabul qilish sitagliptinning farmakokinetik ko‘rsatkichlariga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi.

2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarning populyatsion farmakokinetik tahlili ma’lumotlariga ko‘ra, yondosh davolash sitagliptinning farmakokinetikasiga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Tadqiqotda 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda eng ko‘p qo‘llaniladigan bir qator dori vositalari baholandi, jumladan: gipolipidemik dori vositalari (statinlar, fibratlar, ezetimib), antiagregantlar (klopidogrel), antigipertenziv dori vositalari (APF ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, beta-adrenoblokatorlar, kalsiy kanallari blokatorlari, gidroxlortiazid), nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari (naproksen, diklofenak, selekoksib), antidepressantlar (bupropion, fluoksetin, sertralin), antigistamin dori vositalari (setirizin), proton pompasi ingibitorlari (omeprazol, lansoprazol) va erektil disfunksiyani davolash uchun dori vositalari (sildenafil).

Digoksin sitagliptin bilan birgalikda qo‘llanilganda AUC (11%), shuningdek o‘rtacha Cmax (18%) ning biroz oshishi qayd etildi. Bu oshish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi. Digoksin ham, Yanuviya® preparati ham birgalikda qo‘llanganda ularning dozasini o‘zgartirish tavsiya etilmaydi.

Yanuviya® preparatining bir martalik peroral dozasi 100 mg va r-glikoproteinning kuchli ingibitori bo‘lgan siklosporinning bir martalik peroral dozasi 600 mg birgalikda qo‘llanilganda, bemorlarda Yanuviya preparatining AUC va Cmax ko‘rsatkichlari mos ravishda 29% va 68% ga oshganligi qayd etildi. Sitagliptinning farmakokinetik xususiyatlarida kuzatilgan o‘zgarishlar klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydi. Siklosporin va boshqa r-glikoprotein ingibitorlari (masalan, ketokonazol) bilan birga qo‘llanilganda, Yanuviya preparatining dozasini o‘zgartirish tavsiya etilmaydi.

Bemorlar va sog‘lom ko‘ngillilarning (N=858) keng ko‘lamli hamroh preparatlarga (N=83, ularning taxminan yarmi buyraklar orqali chiqariladi) populyatsion farmakokinetik tahlili ushbu moddalarning sitagliptin farmakokinetikasiga hech qanday klinik ahamiyatga ega ta’sirini aniqlamadi.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar 100 mg. PVDX/PE/PVX plyonkasi va alyuminiy folgasidan tayyorlangan blisterga 14 tadan tabletka solinadi. 1, 2, 4, 6 yoki 7 tadan blisterlar qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga solinadi.

Saqlash shartlari

25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang. Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

3 yil. Qadoqda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan keyin ishlatilmasin.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha beriladi.

Ishlab chiqaruvchi

Organon Pharma (YKey) Limited, Birlashgan Qirollik.