Avantovir

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: Тенофовира алафенамида фумарат 28,0 мг эквивалентный тенофовиру алафенамид 25 мг.

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, кроскармеллоза натрия, краситель: оксид железа желтый, титана диоксид.

От светло желтого до желтого цвета круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг N30 (флаконы).

Противовирусные. Код ATX: J05AF13.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тенофовир алафенамид является фосфонамидатным пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид попадает первично в гепатоциты пассивной диффузией и с печеночными переносчиками захвата OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовир алафенамид сначала гидролизуется до тенофовира карбоксилэстеразой-1 первично в гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир затем подвергается фосфорилированию с образованием фармакологически активного метаболита - тенофовир дифосфата. Тенофовира дифосфат подавляет репликацию ВГВ путем встраивания в вирусную ДНК при участии обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает активностью, специфичной по отношению к вирусу гепатита В и вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, к которым относятся митохондриальная ДНК-полимераза γ, подтверждения о митохондриальной токсичности in vitro на основании нескольких исследований, включавших анализ митохондриальной ДНК, не получено.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющих генотипы AH. Значения ЕС50 (то есть, эффективная концентрация 50%) для тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 34,7 до 134,4 нМ, с общим средним значением ЕС50 86,6 нМ. СС50 (то есть, концентрация цитотоксичности 50%) в клетках HepG2 составляла >44400 нМ.

Резистентность

Не обнаружено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к препарату Авантовир, идентифицированных у 20 парных исходных изолятов.

Перекрестная резистентность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз(т)идного ингибитора обратной транскриптазы в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с устойчивостью к Ламивудину, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду (изменение EC50 в 2 раза). Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с устойчивостью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующие единичные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду. Однако изолят ВГВ, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, проявлял пониженную восприимчивость к тенофовиру алафенамиду (изменение EC50 в 3,7 раза).

Фармакокинетика

Всасывание

У взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые концентрации тенофовир алафенамида в плазме были отмечены примерно через 0,48 ч после перорального приема препарата Авантовир натощак. На основании популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В установлены средние значения AUC0-24 тенофовира алафенамида (N = 698) и тенофовира (N = 856) в равновесном состоянии соответственно 0,22 и 0,32 мкг•ч/мл. Значения Cmax тенофовира алафенамида и тенофовира в равновесном состоянии были соответственно 0,18 и 0,02 мкг•ч/мл. Одноразовый прием препарата Авантовир с жирной пищей приводил к 65% повышению экспозиции тенофовира алафенамида по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Связывание тенофовир алафенамида с белками плазмы крови человека составляло примерно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека не превышает 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл.

Биотрансформация

Основным путем выведения тенофовир алафенамида (более 80% пероральной дозы) у человека является метаболизм. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах, а также катепсином A в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагах. В экспериментах in vivo, тенофовир алафенамид подвергается в клетках гидролизу с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита - тенофовир дифосфата.

В экспериментах in vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид в незначительной степени метаболизируется ферментом CYP3A4.

Выведение

Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида является второстепенным путём, при котором <1% дозы выводится с мочой. Тенофовира алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. Тенофовира алафенамид и тенофовир имеют средний период полураспада в плазме, который составляет 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Линейность и нелинейность

Экспозиция тенофовир алафенамида пропорциональна повышению дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика в особых группах

Возраст, пол и этническая принадлежность

Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики в связи с возрастом или этнической принадлежностью. Различия фармакокинетики, связанные с полом, не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, общая концентрация в плазме тенофовир алафенамида и тенофовира в плазме будет ниже чем у пациентов с нормальной функцией печени. При коррекции связывания с белками плазмы, концентрация несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида будет одинаковой, при тяжелом нарушении печени и при нормальной функции печени.

Нарушение функции почек

В исследованиях тенофовир алафенамида не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики тенофовира алафенамида или тенофовира у здоровых лиц и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный клиренс креатинина >15 мл/мин, но <30 мл/мин).

Дети

У ВИЧ-1-инфицированных подростков и взрослых пациентов клинически существенных различий фармакокинетики тенофовира алафенамида или тенофовира не обнаружено.

Препарат Авантовир показан для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥35кг). Применять препарат строго по назначению врача.

Лечение должно быть инициировано врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.

Таблетки Авантовир, покрытые пленочной оболочкой, рекомендуется принимать взрослым и подросткам (в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг): по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать следующее (см. раздел «Особые указания»):

• HBeAg-положительным пациентам без цирроза, лечение следует принимать не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (отсутствия HBeAg и отсутствия ДНК ВГВ при наличии анти-HBe), или до подтверждения HBs сероконверсии, или при доказанном снижении эффективности (см. раздел «Особые указания»). После отмены лечения препаратом рекомендуется регулярное повторное наблюдение для обнаружения вирусологического рецидива.
• HBeAg-отрицательным пациентам без цирроза, лечение препаратом следует принимать, по крайней мере, до HBs сероконверсии или до тех пор, пока не будет доказана потеря эффективности. В случае длительного лечения, более 2 лет, рекомендуется продолжать регулярное повторное наблюдение, для подтверждения продолжения выбранной надлежащей терапии для пациента.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 18 часов после обычного времени приема, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Авантовир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если прошло более 18 часов после обычного времени приема, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема Авантовира у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема препарата, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Пациентам в возрасте 65 лет и старше, коррекция дозы препарата Авантовир не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы препарата Авантовир взрослым или подросткам (в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) при расчетном клиренсе креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин или пациентам с КК <15 мл/мин, которые принимают гемодиализ.

В дни проведения гемодиализа препарат Авантовир следует принимать после завершения сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется прием препарата пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин которые не получают гемодиализ (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени, коррекция дозы препарата Авантовир не требуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Авантовир у детей в возрасте до 12 лет или при массе тела менее 35 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных анализа по безопасности приема препарата Авантовир длительностью 72 недели (медиана длительности экспозиции 88 недель) в 3-х исследованиях 2-ой фазы, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, принимали тенофовир алафенамид по 25 мг один раз в сутки. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями были головная боль (11%), тошнота (6%) и утомляемость (6%).

Табличная сводка нежелательных реакций

У пациентов с хроническим гепатитом В были зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) на тенофовир алафенамид, указанные в таблице 1. Нежелательные явления (НЯ) перечислены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой. Частота НЯ определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Зарегистрированные НЯ на тенофовир алафенамид

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения и потребителей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата Авантовир;
• пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, наследственным дефицитом фермента Lapp-лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• совместное применение с препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил;
• кормление грудью;
• детский возраст до 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение передозировки препарата Авантовир состоит из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг важнейших физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54%. Неизвестно, можно ли выводить тенофовир перитонеальным диализом.

Передача ВГВ

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Авантовир не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам при половых контактах или контакте с кровью, поэтому необходимо продолжить принимать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности препарата Авантовир у ВГВ-инфицированных пациентов с декомпенсированным поражением печени и показателем Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (т. е. классом C). Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Поэтому данная группа пациентов нуждается в тщательном наблюдении за функцией печени, желчевыводящей системы и почек, см. раздел («Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются преходящим повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов АЛТ в сыворотке может повыситься. У пациентов с компенсированным поражением печени это повышение АЛТ в сыворотке обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, в связи с чем эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.

Обострения после окончания лечения

Обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, прекративших лечение гепатита В, сопровождавшееся обычно повышением в плазме крови уровня ДНК ВГВ. Большинство случаев самокупирующиеся, но, тяжелые обострения, включающие смертельные исходы, могут возникать после прекращения лечения гепатита В. Следует регулярно контролировать функцию печени клиническими и лабораторными методами исследования в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Если необходимо, то следует возобновить лечение гепатита В.

Не рекомендуется прекращение лечения пациентам с выраженным поражением печени или циррозом, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным поражением печени печеночные обострения протекают особенно тяжело и иногда приводят к фатальному исходу.

Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин

Прием препарата Авантовир один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина ≥15 мл/мин, но <30 мл/мин, а также у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин, получающим гемодиализ, основан на очень ограниченных фармакокинетических данных и результатах моделирования и симуляции. Данные по безопасности препарата Авантовир при лечении ВГВ-инфицированных пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин отсутствуют.

Не рекомендуется применение препарата Авантовир не получающим гемодиализ пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности возникающий вследствие хронического воздействия низкого уровня тенофовира в связи с приемом тенофовир алафенамида не исключается.

Пациенты с коинфекцией ВГВ и гепатита С или D

Данные о безопасности и эффективности препарата Авантовир у пациентов с коинфекцией ВГВ и гепатита С или D отсутствуют. Рекомендации по комбинированному назначению для лечения гепатита С должны быть соблюдены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Ко-инфицирование вирусом гепатита B и ВИЧ

Перед началом лечения препаратом Авантовир следует выполнить исследование на антитела против ВИЧ у всех ВГВ-инфицированных пациентов, чей статус в отношении ВИЧ-1 инфекции неизвестен. У пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ и ВИЧ, препарат Авантовир следует применять совместно с другими антиретровирусными препаратами, чтобы пациенты получали достаточное лечение от ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Совместное применение других лекарственных препаратов

Препарат Авантовир не следует применять совместно с препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

Не рекомендуется сочетать препарат Авантовир с некоторыми противосудорожными средствами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), противомикобактериальными препаратами (например, рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем, все из них являются индукторами гликопротеина Р (Pgp) и могут снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме.

Совместное применение препарата Авантовир с сильными ингибиторами Pgp (например, итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрации тенофовир алафенамида в плазме. Такое совместное применение не рекомендуется.

Непереносимость лактозы

Препарат Авантовир содержит лактозы моногидрат. Следовательно, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, наследственным дефицитом фермента Lapp-лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Количество данных о применении тенофовир алафенамида у беременных женщин ограничено либо отсутствует (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных, полученных в исследовании беременных женщин (более 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка) не выявило пороков развития или токсического воздействия на плод и новорожденного в связи с применением тенофовира алафенамид.

При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения препарата Авантовир во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли тенофовир алафенамид в грудное молоко человека. Информации в полном объеме о действии тенофовира на новорожденных и детей первого года жизни, нет.

Невозможно исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, поэтому препарат Авантовир не следует применять во время кормления грудью.

Исследования взаимодействий проведены только у взрослых.

Препарат Авантовир не следует применять совместно с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные средства, способные влиять на тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамид транспортируется Pgp и белком резистентным к раку молочной железы (БРРМЖ). Лекарственные средства, такие как индукторы Pgp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) могут снизить концентрацию тенофовир алафенамида в плазме и ослабить терапевтическое действие препарата Авантовир. Совместное применение таких препаратов с Авантовир не рекомендуется.

Совместное применение препарата Авантовир с препаратами-ингибиторами Pgp и/или БРРМЖ может повысить в плазме концентрацию тенофовир алафенамида. Совместное применение сильных ингибиторов Pgp с препаратом Авантовир не рекомендуется.

Тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовир алафенамида в организме может повлиять активность OATP1B1 и/или OATP1B3.

Влияние тенофовир алафенамида на другие лекарственные препараты

Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Не является ингибитором CYP3A in vivo.

Тенофовир алафенамид не является ингибитором уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 человека in vitro. Неизвестно, является ли тенофовир алафенамид ингибитором других ферментов UGT.

Лекарственные взаимодействия препарата Авантовир с препаратами, которые могут применяться в сочетании, указаны ниже в таблице 2 (повышение обозначено знаком «↑», снижение - «↓», отсутствие изменений - «↔»; прием два раза в сутки обозначен «2 раза в сутки», одноразовая доза «ОД», прием один раз в сутки «1 раз в сутки» и внутривенно как “в/в”). Описанные ниже лекарственные взаимодействия основаны на результатах исследований тенофовир алафенамида или являются возможными лекарственными взаимодействиями препарата Авантовир.

Таблица 2. Взаимодействие препарата Авантовир с другими лекарственными препаратами

а. Все исследования взаимодействий проведены у здоровых добровольцев.

б. Граничные значения отсутствия эффекта: 70-143 %.

в. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

г. Чувствительный к CYP3A4 субстрат.

д. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида.

е. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида.

ж. Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

з. Исследование проведено с применением 40 мг тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина.

По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в упаковку из картона.

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Avantika Medex Pvt. Ltd, Индия.