Flukonazol Arpimed 150 mg № 10 kapsulalar (blister)

Tarkib

1 kapsulada quyidagilar mavjud:

faol modda: flukonazol - 150 mg;

yordamchi moddalar: monogidrat laktoza, etilsellyuloza.

Qattiq jelatinli kapsula tarkibi:

Qopqoq va korpus: brilliant ko‘k FCF bo‘yog‘i (E133, rangi ind. 42090) (Ko‘k N˚ 1), sariq "quyosh botishi" bo‘yog‘i (E110, Rangi ind. 15985) (Sariq N˚ 6), xinolinli sariq WS (E104, Rangi ind. 47005) (Sariq N˚ 10), titan dioksidi (E 171, Sv. ind.77891), propilenglikol (E1520), metilparaben (E218), propilparaben (E216), natriy laurilsulfat (E 487), sirka kislotasi (E260), kolloid kremniy dioksidi (E551), jelatin q.s.p.

Tavsif

Oq rangli yoki pushti tusli oq donador kukun. Kapsulaning qopqog‘i va korpusi sariq rangda.

Dori shakli

Kapsulalar.

Farmakoterapevtik guruh

Zamburug‘larga qarshi preparat. ATX kodi: J02AC01.

Farmakologik xususiyatlari

Flukonazol fungistatik ta’sir ko‘rsatadi. Flukonazol va boshqa triazol hosilali zamburug‘larga qarshi vositalar imidazol hosilali zamburug‘larga qarshi vositalarga o‘xshash ta’sir mexanizmiga ega.

Imidazollar kabi, flukonazol ham hujayra membranalarining tuzilishini o‘zgartirish orqali zamburug‘larga qarshi ta’sir ko‘rsatadi, bu esa membranalarning molekulalar uchun o‘tkazuvchanligini oshiradi. Flukonazol va boshqa triazollarning aniq ta’sir mexanizmi to‘liq noma’lum bo‘lsa-da, preparatlar sezgir zamburug‘larda sitoxrom P-450 14-α-desmetilazani ingibirlaydi, bu esa C-14 metillangan sterinlarning (masalan, lanosterol) to‘planishiga va ergosterol konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi.

Chunki triazol molekulasidagi azot atomi (N-4) sezgir zamburug‘lar organizmida sitoxrom P-450 14-α-desmetilaza gemining temir bilan bog‘lanadi. Candida albicans ning intakt hujayralari va sferoplastlarida ATF konsentratsiyasini kamaytiradigan ba’zi imidazollardan farqli o‘laroq, flukonazol organizmda ATF konsentratsiyasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Bu ta’sir zamburug‘ga qarshi dorilarning in vivo ta’siri bilan bog‘liqligi noma’lum.

Flukonazol Candida albicans o‘simligi statsionar yoki boshlang‘ich o‘sish fazasida bo‘lganida unga fungostatik ta’sir ko‘rsatadi.

In vitro qabul qiluvchanlik

Flukonazol - zamburug‘lar organizmida sterollar sintezining kuchli selektiv ingibitori bo‘lgan yangi triazol zamburug‘larga qarshi vositalar sinfining vakili. Ta’sir mexanizmi zamburug‘larda 14a-demetilaza fermentining sezilarli darajada ingibirlanishi va buning natijasida zamburug‘lar devorining asosiy tarkibiy qismi bo‘lgan ergosterol sintezining bostirilishi bilan bog‘liq.

Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp., va Trichophyton spp. qo‘zg‘atgan mikoz qo‘zg‘atuvchilariga nisbatan faol. Flukonazolni uzoq vaqt qo‘llash natijasida Candida spp ning ba’zi shtammlariga ta’sir qilmaydi. Boshqa azotli zamburug‘larga qarshi dori vositalari bilan o‘zaro rezistentlik qayd etilgan.

Mikrobiologik o‘zaro ta’siri: in vitro tajribalarida terbinafin va flukonazolning Candida albicans ga nisbatan sinergetik zamburug‘larga qarshi ta’siri aniqlangan.

PK / PD aloqa

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda Candida spp. mikozlarining eksperimental tadqiqotlariga qaraganda MIK (minimal ingibirlovchi konsentratsiya) qiymati va samaradorlik o‘rtasida katta bog‘liqlik ko‘rsatilgan. Klinik tadqiqotlarda AUC (ROC egri chizig‘i ostidagi maydon) va flukonazol dozasi o‘rtasida deyarli 1:1 chiziqli bog‘liqlik mavjud. Shuningdek, og‘iz bo‘shlig‘i kandidozida AUC yoki doza qiymati va muvaffaqiyatli klinik ta’sir o‘rtasida mukammal bo‘lmasa-da, to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liqlik mavjud. Xuddi shunday, faqat flukonazolning yuqori MIK qiymatlariga sezgir bo‘lgan shtammlar keltirib chiqaradigan zamburug‘li infeksiyalar uchun davolash kam samarali.

Candida spp azol zamburug‘larga qarshi vositalarga bir qator chidamlilik mexanizmlariga ega. Ushbu chidamlilikning bir yoki bir nechta mexanizmlariga ega bo‘lgan zamburug‘ shtammlari, ma’lumki, faqat flukonazolning yuqori minimal ingibirlovchi konsentratsiyalariga (MIK) sezgir bo‘lib, bu in vivo va klinikada samaradorlikni pasaytiradi.

Dastlab flukonazolga sezgir bo‘lmagan Candida turlari (S. albicans bundan mustasno) bilan bog‘liq superinfeksiyalar holatlari haqida ma’lumotlar mavjud (masalan, Candida krusei). Bunday holatlar boshqa zamburug‘ga qarshi davolashni talab qilishi mumkin.

Farmakokinetika

So‘rish

Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, flukonazol yaxshi so‘riladi va uning plazmadagi darajasi (va umumiy biosinguvchanligi) vena ichiga yuborilgandagi darajadan 90% dan ortiqni tashkil etadi. Bir vaqtning o‘zida ovqat iste’mol qilish preparatning ichga qabul qilinganda so‘rilishiga ta’sir qilmaydi. Plazmadagi konsentratsiya och qoringa flukonazol qabul qilingandan keyin 0,5-1,5 soat o‘tgach eng yuqori darajaga yetadi, yarim chiqarilish davri esa taxminan 30 soatni tashkil etadi. Plazmadagi konsentratsiya dozaga to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liq bo‘lib, terapiya boshlanganidan keyin 4-5-kunga kelib muvozanatli konsentratsiyaning 90% iga yetadi (preparatni kuniga bir marta ko‘p marta qabul qilganda).Odatdagi kunlik dozadan ikki baravar ko‘p bo‘lgan zarbdor dozani (1-kuni) kiritish 2-kunga kelib muvozanatli 90% konsentratsiyaga erishish imkonini beradi.

Taqsimlash

Taqsimlanish hajmi taxminan organizmdagi suyuqlikning umumiy hajmiga teng. Oqsillar bilan o‘zaro ta’sir darajasi past (11-12%).

Flukonazol organizmning barcha suyuqliklariga yaxshi o‘tadi. So‘lak va balg‘amdagi flukonazol miqdori uning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga o‘xshash. Zamburug‘li meningit bilan og‘rigan bemorlarda orqa miya suyuqligidagi flukonazol darajasi uning qon plazmasidagi darajasining taxminan 80% ini tashkil etadi.

Muguz qavatda, epidermisda va ter suyuqligida preparatning zardob konsentratsiyasidan yuqori konsentratsiyasiga erishiladi. Flukonazol muguz qavatda to‘planadi. 50 mg dozada sutkasiga 1 marta qabul qilinganda 12 kundan keyin flukonazol konsentratsiyasi 73 mkg/g ni, davolash to‘xtatilgandan 7 kun o‘tgach esa atigi 5,8 mkg/g ni tashkil etdi. 150 mg dozada haftasiga 1 marta qabul qilinganda flukonazol konsentratsiyasi 7-kuni 23.4 mkg/g ni, ikkinchi dozani qabul qilgandan 7 kun o‘tgach esa 7.1 mkg/g ni tashkil etdi.

Flukonazolning tirnoqlardagi konsentratsiyasi 4 oy davomida 150 mg dozada haftasiga 1 marta qo‘llanilgandan so‘ng zararlangan tirnoqlarda 1.8 mkg/g ni tashkil etdi; terapiya tugagandan 6 oy o‘tgach, flukonazol tirnoqlarda aniqlangan.

Biotransformatsiya

Flukonazol juda oz miqdorda metabolizmga uchraydi. Tadqiqotlarda nishonlangan preparat qabul qilinganda, dozaning atigi 11% siydik bilan o‘zgargan shaklda organizmdan chiqariladi. Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining selektiv ingibitori hisoblanadi. Flukonazol CYP2C19 izofermentining ingibitori ham hisoblanadi.

Ajratish

Plazmada yarim parchalanish davri flukonazol uchun taxminan 30 soatni tashkil etadi. Asosiy ekskretsiya yo‘li buyrak bo‘lib, yuborilgan dozaning taxminan 80% siydik bilan o‘zgarmagan shaklda chiqariladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga proporsionaldir. Aylanib yuruvchi metabolitlar mavjudligi haqida hech qanday dalil yo‘q.

Uzoq yarim chiqarilish davri qin kandidozini davolashda qo‘llanganda kuniga bir marta va boshqa ko‘rsatmalarda haftasiga bir marta terapevtik dozani bir marta yuborishni ta’minlaydi.

Buyrak yetishmovchiligida farmakokinetika

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (GFR <20 ml/min) bo‘lgan bemorlarda yarim chiqarilish davri 30 soatdan 98 soatgacha uzaygan. Demak, dozani kamaytirish talab etiladi. Flukonazolni gemodializ va kamroq darajada peritoneal dializ yordamida organizmdan chiqarish mumkin. Uch soatlik gemodializ seansidan keyin flukonazolning 50% ga yaqini qondan chiqariladi.

Bolalarda farmakokinetika

Ushbu yosh guruhidagi flukonazol farmakokinetikasi ma’lumotlari 5 ta tadqiqotda (2 ta bir martalik dozalash tadqiqoti, 2 ta ko‘p martalik dozalash tadqiqoti va muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlarda tadqiqot) 113 nafar pediatrik bemorda baholandi. Tadqiqotlardan birining ma’lumotlari tadqiqot jarayonida kiritish yo‘lining o‘zgarishi tufayli talqin qilinmadi. Qo‘shimcha ma’lumotlar litsenziyalanmagan vositadan foydalangan holda o‘tkazilgan tadqiqotdan olingan.

9 oylikdan 15 yoshgacha bo‘lgan bolalarda 2-8 mg/kg flukonazol qo‘llanilgandan so‘ng, AUC taxminan 38 mkg soat/ml ni tashkil etdi, 1 mg/kg dozada esa. Flukonazolning o‘rtacha yarim chiqarilish davri 15 dan 18 soatgacha o‘zgarib turdi, taqsimlanish hajmi esa ko‘p martalik dozalashdan keyin taxminan 880 ml/kg ni tashkil etdi. Preparatning bir martalik dozasini qabul qilgandan taxminan 24 soat o‘tgach, plazmadan flukonazolning yuqori eliminatsiya darajasi kuzatildi. Bu 11 kunlikdan 11 oylikkacha bo‘lgan bolalar uchun 3 mg/kg vena ichiga bir marta yuborilgandan keyin flukonazolning qon plazmasidan chiqarilishi bilan taqqoslanadi. Ushbu yosh guruhida taqsimlanish hajmi taxminan 950 ml/kg ni tashkil etdi.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda flukonazolni qo‘llash tajribasi muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlarda farmakokinetik tadqiqotlar bilan cheklangan. Birinchi dozada o‘rtacha yosh 24 soat (diapazon 9-36 soat) va tug‘ilishdagi o‘rtacha vazn 0,9 kg (diapazon 0.75-1.10 kg) ni tashkil etdi. Tadqiqot yakunida yettita bemor ishtirok etdi; har 72 soatda ko‘pi bilan besh martagacha 6 mg/kg flukonazol vena ichiga infuziya qilindi. O‘rtacha yarim yemirilish davri birinchi kuni 74 soatni (44-185 oralig‘ida) tashkil etdi, vaqt o‘tishi bilan 7-kuni o‘rtacha 53 soatgacha (30-131 oralig‘ida) va 13-kuni o‘rtacha 47 soatgacha (27-68 oralig‘ida) kamaydi. Egri chiziq ostidagi maydon (mkg soat/ml) birinchi kuni 271 (diapazon 173-385) ni tashkil etdi va 7-kuni o‘rtacha 490 (diapazon 292-734) gacha oshdi va keyinchalik 13-kuni 360 (diapazon 167566) gacha kamaydi.Taqsimot hajmi (ml/kg) birinchi kuni 1183 (1070-1470 diapazon) ni tashkil etdi va keyinchalik vaqt o‘tishi bilan o‘rtacha 1184 (510-2130 diapazon) 7-kuni va 1328 (1040-1680 diapazon) 13-kuni oshdi.

Keksa bemorlarda farmakokinetika

Bir vaqtning o‘zida diuretiklar qabul qilgan 65 va undan katta yoshdagi keksa bemorlarga flukonazol 50 mg dozada bir marta ichilganda, qon plazmasidagi maksimal Smax konsentratsiyasi qabul qilingandan keyin 1,3 soat o‘tgach, 1,54 mkg/ml, o‘rtacha AUC qiymati 76,4 ± 20,3 mkg. soat/ml, o‘rtacha yarim chiqarilish davri esa 46,2 soatni tashkil etdi.

Ko‘rsatmalar

Vaginal kandidoz.

Kandidozli balanit.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolashni ekish va boshqa laboratoriya tekshiruvlari natijalari olingunga qadar boshlash mumkin. Biroq, ushbu tadqiqotlar natijalari ma’lum bo‘lgach, terapiyani tegishli ravishda o‘zgartirish zarur.

Kattalarga

Vaginal kandidoz yoki kandidozli balanitda bir marta 150 mg dan buyuriladi.

Bolalar

Bolalarda flukonazoldan foydalanishni qo‘llab-quvvatlovchi ma’lumotlar mavjud bo‘lsa-da, 16 yoshgacha bo‘lgan bolalarda genital kandidozda flukonazoldan foydalanish bo‘yicha mavjud ma’lumotlar cheklangan. Hozirgi vaqtda ushbu ko‘rsatma bo‘yicha qo‘llash tavsiya etilmaydi, agar ushbu preparat bilan zamburug‘ga qarshi davolash tegishli vaziyatda majburiy bo‘lmasa va terapiyaning boshqa maqbul muqobili mavjud bo‘lmasa.

Keksalarga dozalash tartibini tuzatish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta’sirlari

Flukonazol odatda yaxshi o‘zlashtiriladi

Tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha):

bosh og‘rig‘i;

ko‘ngil aynishi, qusish, qorin og‘rig‘i, ich ketishi;

ishqoriy fosfataza, qon zardobidagi aminotransferazalar (ALT va AST) darajasining oshishi;

toshma

Kamdan-kam hollarda (≥1/1,000 dan ≤1/100 gacha):

uyqusizlik, uyquchanlik;

talvasalar, bosh aylanishi, paresteziya, ta’m bilishning o‘zgarishi;

bosh aylanishi;

dispepsiya, meteorizm, og‘iz qurishi;

xolestaz, sariqlik, bilirubin darajasining oshishi;

qichishish, eshakemi, ko‘p terlash;

mialgiya;

charchoq, darmonsizlik, holsizlik, bezgak.

Kamdan-kam hollarda (≥1/10,000 dan ≤1/1,000 gacha):

agranulotsitoz, leykopeniya, neytropeniya, trombotsitopeniya;

anafilaksiya, angionevrotik shish;

gipertriglitseridemiya, giperxolesterinemiya, gipokaliyemiya;

tremor;

taxikardiya, qorinchalarning titrashi, QT oralig‘ining uzayishi;

gepatotoksiklik, shu jumladan o‘lim bilan tugaydigan kam uchraydigan holatlar, jigar yetishmovchiligi, gepatotsellyulyar nekroz, gepatit, gepatotsellyulyar shikastlanishlar;

toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, o‘tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz, eksfoliativ dermatit, yuz shishi, alopetsiya.

Noma’lum:

eozinofiliya va tizimli alomatlar (DRESS sindromi) bilan kechuvchi dori reaksiyasi.

Bolalar

Pediatrik klinik tadqiqotlar davomida qayd etilgan nojo‘ya ta’sirlar va laboratoriya ko‘rsatkichlarining chetga chiqishlari xarakteri va chastotasi, genital kandidoz ko‘rsatmasidan tashqari, kattalarda kuzatiladigan holatlar bilan taqqoslanadi.

Qarshi ko‘rsatmalar

flukonazolga, preparatning boshqa tarkibiy qismlariga yoki flukonazolga o‘xshash tuzilishga ega bo‘lgan azol moddalarga yuqori sezuvchanlik.

flukonazolni kuniga 400 mg va undan yuqori dozada ko‘p marta qo‘llash paytida terfenadinni bir vaqtning o‘zida qabul qilish.

QT intervalini uzaytiruvchi va CYP3A4 fermenti orqali metabolizmga uchraydigan sizaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid va xinidin kabi dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish.

homiladorlik, emizish.

16 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi.

o‘tkir porfiriya

Dozani oshirib yuborish

Belgilari: preparat dozasini oshirib yuborish, gallyutsinatsiya va paranoid xulq-atvor bilan kechuvchi holatlar kuzatilgan.

Davolash: simptomatik (qo‘llab-quvvatlovchi tadbirlar va oshqozonni yuvish).

asosan siydik bilan chiqariladi, shuning uchun tezlashtirilgan diurez preparatning chiqarilishini tezlashtirishi mumkin.

Davomiyligi 3 soat bo‘lgan gemodializ seansi plazmadagi flukonazol miqdorini taxminan 50% ga kamaytiradi.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Buyrak tizimi

Flukonazol buyrak disfunksiyasi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlanishi kerak.

Gepatobiliar tizim

Jigar disfunksiyasi bo‘lgan bemorlarga flukonazolni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Flukonazolni qabul qilish, birinchi navbatda, jiddiy yondosh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda o‘lim bilan tugaydigan jiddiy gepatotoksiklik rivojlanishining kamdan-kam holatlari bilan bog‘liq. Flukonazol gepatotoksiklikning rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan hollarda, umumiy sutkalik doza, davolash davomiyligi, bemorning jinsi yoki yoshi bilan aniq bog‘liqlik kuzatilmaydi. Flukonazolning gepatotoksikligi odatda qaytar xususiyatga ega bo‘lib, terapiya to‘xtatilgandan so‘ng yo‘qoladi.

Flukonazol qabul qilish fonida jigar funksiyasi testlari buzilgan bemorlar jigarning yanada jiddiy shikastlanishini oldini olish uchun sinchkovlik bilan nazorat qilinishi kerak.

Bemorlarga jigarning jiddiy shikastlanishiga olib keluvchi alomatlar (kuchli asteniya, anoreksiya, doimiy ko‘ngil aynishi, qusish va sariqlik) haqida ma’lumot berilishi kerak. Flukonazol bilan davolash darhol to‘xtatilishi va bemor shifokor bilan maslahatlashishi kerak.

Yurak-qon tomir tizimi

Ba’zi azollarni, shu jumladan flukonazolni qabul qilish EKGda QT intervalining uzayishi bilan bog‘liq. Marketingdan keyingi kuzatuv davomida, flukonazol qabul qiluvchi bemorlarda QT uzayishi va torsades de pointes tipidagi aritmiyaning juda kam uchraydigan holatlari kuzatildi. Ushbu holatlar yurak a’zosining strukturaviy kasalligi, elektrolitlar muvozanatining buzilishi va hamroh terapiya kabi bir nechta hamroh xavf omillari bo‘lgan og‘ir bemorlarni o‘z ichiga olgan, bu esa og‘irlashtiruvchi omil bo‘lishi mumkin.

Yuqorida sanab o‘tilgan potensial proaritmik holatlari bo‘lgan bemorlarga flukonazolni ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim. QT oralig‘ini uzaytiruvchi va sitoxrom P450 (CYP) 3A4 yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalari bilan birga qo‘llash mumkin emas.

Galofantrin

Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, galofantrin tavsiya etilgan terapevtik dozada qo‘llanilganda QT intervalini uzaytirishi mumkin va jigar mikrosomal fermenti CYP3A4 uchun substrat hisoblanadi. Shuning uchun flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Dermatologik reaksiyalar

Flukonazol bilan davolash paytida bemorlarda Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi eksfoliativ teri reaksiyalari kamdan-kam kuzatilgan. OITS bilan og‘rigan bemorlar turli dori-darmonlar ta’sirida yuzaga keladigan og‘ir teri reaksiyalariga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Agar flukonazolni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan toshma bemorning yuzaki zamburug‘li infeksiyasini davolash paytida rivojlansa, ushbu dori vositasi bilan keyingi davolash to‘xtatilishi kerak. Agar invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalar bilan og‘rigan bemorlarda preparatni qabul qilish fonida toshma paydo bo‘lsa, ular shifokorning sinchkov nazorati ostida bo‘lishlari va bemorda bullyoz shikastlanishlar yoki ko‘p shaklli eritema rivojlanganda preparatni qabul qilishni to‘xtatishlari kerak.

O‘ta sezuvchanlik

Kamdan-kam hollarda anafilaksiya haqida xabar berilgan.

Sitoxrom P450

Flukonazol CYP2C9 ning kuchli ingibitori va CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol ham CYP2C19 ingibitori hisoblanadi. CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan tor terapevtik indeksli boshqa dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qabul qilayotgan flukonazol bilan davolangan bemorlar doimiy nazorat ostida bo‘lishlari kerak.

Terfenadin

Flukonazolni kuniga 400 mg dan past dozada terfenadin bilan birga qo‘llashni diqqat bilan nazorat qilish lozim.

Yordamchi moddalar

Preparat tarkibida monogidrat laktoza mavjud. Galaktozani ko‘tara olmaslik, Lapp laktaza tanqisligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasining kam uchraydigan irsiy muammolari bo‘lgan bemorlar ushbu preparatni qabul qilmasligi kerak.

Kapsula tarkibida allergik reaksiyalarni keltirib chiqarishi mumkin bo‘lgan "Quyosh botishi" sariq bo‘yog‘i (E110) mavjud.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Kuzatuv tadqiqoti natijalari homiladorlikning birinchi trimestrida flukonazol qabul qilgan ayollarda o‘z-o‘zidan abort qilish xavfi yuqori ekanligini ko‘rsatadi. Onalari flukonazolning yuqori dozasini (kuniga 400-800 mg) qo‘llash bilan koksidioidomikozdan uch oy yoki undan ortiq davolangan chaqaloqlarda ba’zi tug‘ma anomaliyalar (shu jumladan braxitsefaliya, quloq displaziyasi, ulkan old liqildoq, sonning qirsillashi va bilak-yelka sinostozi) haqida xabar berilgan. Flukonazolni qo‘llash va ushbu anomaliyalarning rivojlanishi o‘rtasidagi bog‘liqlik noaniq bo‘lib qolmoqda.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar flukonazolning reproduktiv toksikligini ko‘rsatdi.

Homiladorlik davrida flukonazolni standart dozalarda va qisqa muddatli davolash sxemalarida, agar bunga aniq zarurat bo‘lmasa, qo‘llash mumkin emas.

Homiladorlik davrida flukonazolni yuqori dozada va/yoki uzoq muddatli davolash sxemalarida qo‘llash mumkin emas, hayot uchun potensial xavfli infeksiyalar bundan mustasno.

Flukonazol ko‘krak sutiga plazmadagiga nisbatan pastroq konsentratsiyalarda o‘tadi. Ko‘krak suti bilan emizish flukonazolning 200 mg va undan past standart dozasini bir marta qo‘llagandan so‘ng davom ettirilishi mumkin. Takroriy foydalanishdan yoki flukonazolning yuqori dozasini qo‘llashdan keyin emizish tavsiya etilmaydi.

Flukonazol urg‘ochi va erkak kalamushlarning reproduktivligiga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Flukonazolning transport vositasini boshqarish yoki mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha hech qanday tadqiqot o‘tkazilmagan.

Avtomobilni boshqarishda yoki texnikadan foydalanishda ehtiyot bo‘lish kerak, chunki flukonazol qabul qilinganda bosh aylanishi yoki talvasalar paydo bo‘lishi mumkin.

Boshqa dori vositalari va boshqa moddalar bilan o‘zaro ta’siri

Quyidagi dori vositalarini flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas:

Sizaprid: flukonazol va sizapridni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda torsade de pointes tipidagi yurak-qon tomir asoratlari holatlari qayd etilgan. Nazorat qilinadigan klinik tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, kuniga bir marta 200 mg flukonazol va kuniga to‘rt marta 20 mg sizapridni birgalikda qabul qilish plazmadagi sizaprid darajasining sezilarli darajada oshishiga va QTc oralig‘ining uzayishiga olib keladi. Flukonazol qabul qilayotgan bemorlarda sizapridni birgalikda qo‘llash mumkin emas.

Terfenadin: Azol zamburug‘larga qarshi dori vositalarini terfenadin bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda ikkilamchi QT intervalining uzayishi tufayli jiddiy yurak aritmiyalari yuzaga kelishi natijasida ushbu o‘zaro ta’sir bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazildi. Flukonazolning 200 mg sutkalik dozasini qo‘llash bilan o‘tkazilgan bir tadqiqotda QT intervalining uzayishi aniqlanmadi. Flukonazolning 400 mg va 800 mg sutkalik dozasini qo‘llash bo‘yicha o‘tkazilgan yana bir tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, kuniga 400 mg yoki undan ortiq dozada qabul qilingan flukonazol bir vaqtning o‘zida qabul qilinganda terfenadinning plazma darajasini sezilarli darajada oshiradi. Flukonazolni 400 mg yoki undan ortiq dozada terfenadin bilan birgalikda qo‘llash mumkin emas. Flukonazolni kuniga 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda tayinlashda jarayonni diqqat bilan nazorat qilish kerak.

Astemizol: Flukonazolni astemizol bilan bir vaqtda qo‘llash astemizol klirensini kamaytirishi mumkin. Natijada qon plazmasida astemizol konsentratsiyasining oshishi QT uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes tipidagi aritmiya ko‘rinishlariga olib kelishi mumkin. Flukonazol va astemizolni birgalikda qo‘llash mumkin emas.

Pimozid: in vitro va in vivo o‘rganilmagan bo‘lsa-da, flukonazolni pimozid bilan bir vaqtda qo‘llash pimozid metabolizmining ingibirlanishiga olib kelishi mumkin. Pimozidning plazmadagi yuqori konsentratsiyasi QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes tipidagi aritmiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va pimozidni birga qo‘llash mumkin emas.

Xinidin: in vitro va in vivo sharoitida o‘rganilmagan bo‘lib, flukonazolni xinidin bilan bir vaqtda qo‘llash uning metabolizmini ingibirlashiga olib kelishi mumkin. Xinidindan foydalanish QT uzayishi va torsades de pointes tipidagi aritmiyaning kamdan-kam namoyon bo‘lishi bilan bog‘liq. Flukonazol va xinidinni bir vaqtda buyurish mumkin emas.

Eritromitsin: Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash kardiotoksiklik (QT intervalining uzayishi, torsade de pointes tipidagi aritmiyalar) va yurak genezli to‘satdan o‘lim rivojlanish xavfini oshiradi. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Quyidagi dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash mumkin emas:

Galofantrin: Flukonazol CYP3A4 ga ingibirlovchi ta’siri tufayli plazmadagi galofantrin konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qo‘llash kardiotoksiklik (QT intervalining uzayishi, torsade de pointes tipidagi aritmiyalar) va yurak genezli to‘satdan o‘lim rivojlanish xavfini oshiradi. Bunday kombinatsiyadan qochish kerak.

Quyidagi dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash ehtiyot choralari va dozalarni o‘zgartirishga olib keladi:

Flukonazolga boshqa dori vositalarining ta’siri

Rifampitsin: Flukonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo‘llash AUC (konsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon) ning 25% ga va flukonazolning yarim chiqarilish davrining 20% ga kamayishiga olib keladi. Rifampitsin bilan yondosh terapiya olayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish zarur.

Flukonazolning boshqa dori vositalariga ta’siri

Flukonazol sitoxrom P450 (CYP) 2C9 izofermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 fermentining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Quyida ko‘rsatilgan o‘zaro ta’sirlardan tashqari, Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda CYP2C9 va CYP3A4 fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa birikmalarning plazma konsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shuning uchun, ushbu kombinatsiyalarni qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak va bemorlarni sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak. Flukonazolning fermentlarni ingibirlovchi ta’siri flukonazol bilan davolash to‘xtatilgandan keyin 4-5 kun davomida davom etadi, chunki yarim chiqarilish davri uzoq davom etadi.

Alfentanil: Flukonazol bilan bir vaqtda davolanganda alfentanil klirensi va taqsimlanish hajmining pasayishi hamda T1⁄2 (yarim chiqarilish davri) uzayishi kuzatiladi. Ta’sir mexanizmi flukonazolning CYP3A4 fermentini ingibirlashi bo‘lishi mumkin. Alfentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Amfoteritsin B: flukonazol va amfoteritsin B ni bir vaqtning o‘zida normal va zaiflashgan immunitetli infeksiyalangan sichqonlarda qo‘llash quyidagi natijalarni ko‘rsatdi: C. albicans keltirib chiqaradigan tizimli infeksiyalarda biroz qo‘shimcha zamburug‘ga qarshi ta’sir, Cryptococcus neoformans keltirib chiqaradigan intrakranial infeksiyada hech qanday o‘zaro ta’sir, ikki preparatning A. fumigatus keltirib chiqaradigan tizimli infeksiyaga antagonizmi. Ushbu tadqiqotda olingan klinik ahamiyatga ega natijalar noma’lum.

Antikoagulyantlar: Flukonazol varfarin bilan bir vaqtda qo‘llanganda protrombin vaqtini (12%) oshiradi. Marketingdan keyingi tadqiqotda, boshqa azotli zamburug‘ga qarshi dori vositalari kabi, Fluconazolni varfarin bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda protrombin vaqtining oshishi bilan bog‘liq qon ketish holatlari (gematomalar, burundan qon ketishi, oshqozon-ichakdan qon ketishi, gematuriya va melena) haqida xabar berilgan. Kumarin qatoridagi antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqtini sinchiklab nazorat qilish zarur. Varfarin dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Benzodiazepinlar (qisqa ta’sirli): midazolam bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, flukonazol midazolam konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishiga va psixomotor ta’sirlarga olib keladi. Midazolamga bu ta’sir flukonazolni peroral qabul qilgandan so‘ng, vena ichiga yuborilganga qaraganda yaqqolroq namoyon bo‘ladi. Agar flukonazol qabul qilayotgan bemorlarga benzodiazepinlar bilan yondosh davolash talab etilsa, benzodiazepinlar dozasini kamaytirish, bemorlarni esa sinchkovlik bilan kuzatish zarur.

Flukonazol triazolam metabolizmini ingibirlashi tufayli triazolam AUC (bir martalik doza) ni taxminan 50% ga, Cmax ni 20-32% ga va t1⁄2 ni 25-50% ga oshiradi. Triazolam dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Karbamazepin: Flukonazol karbamazepin metabolizmini ingibirlaydi va uning zardobdagi konsentratsiyasini 30% ga oshiradi. Karbamazepin toksikligi rivojlanish xavfi mavjud. Konsentratsiya/effekt o‘lchovlariga qarab karbamazepin dozasini tuzatish talab etilishi mumkin.

Kalsiy kanallari blokatorlari: ba’zi kalsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kalsiy kanallari antagonistlarining tizimli ta’sirini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Preparatlarning nojo‘ya ta’sirini tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi.

Flukonazol kalsiy kanallari blokatorlarining tizimli ta’siriga sezuvchanlikni oshiradi. Nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanishini doimiy ravishda kuzatib borish tavsiya etiladi.

Selekoksib: flukonazol (kuniga 200 mg) va selekoksib (kuniga 200 mg) bilan yondosh davolash paytida, selekoksibning Cmax va AUC mos ravishda 68% va 134% ga oshdi. Selekoksibning Flukonazol bilan birgalikdagi dozasining yarmi talab qilinishi mumkin.

Siklofosfamid: siklofosfamid va flukonazolning kombinatsiyalangan terapiyasi qon zardobida bilirubin va kreatinin miqdorining oshishiga olib keladi. Kombinatsiya qon zardobida bilirubin va kreatinin darajasining oshishi xavfi paydo bo‘lishidan oldin qo‘llanilishi mumkin.

Fentanil: Flukonazol fentanil eliminatsiyasini sezilarli darajada kechiktiradi. Fentanilning yuqori konsentratsiyasi nafas yetishmovchiligiga olib kelishi mumkin.

Gidroksimetilglutaril-koferment A-reduktaza (GMG-KoA-reduktaza) ingibitorlari: atorvastatin va simvastatin kabi CYP3A4 yoki fluvastatin kabi CYP2C9 orqali metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda flukonazol buyurilganda, miopatiya va skelet mushaklarining o‘tkir nekrozi (rabdomioliz) rivojlanish xavfi ortadi. Agar qo‘shimcha terapiya zarur bo‘lsa, bemor miopatiya va rabdomioliz belgilari paydo bo‘lishi uchun kuzatilishi, shuningdek, kreatinkinaza darajasi nazorat qilinishi kerak. Agar kreatinkinaza darajasining sezilarli darajada oshishi kuzatilsa yoki miopatiya/rabdomioliz rivojlanishi aniqlansa yoki gumon qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini qabul qilishni to‘xtatish lozim.

Immunodepressantlar (masalan, siklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus):

Siklosporin: Flukonazol siklosporin konsentratsiyasini va AUC ni sezilarli darajada oshiradi. Bu kombinatsiyani siklosporinning konsentratsiyasiga qarab uning dozasini kamaytirish orqali qo‘llash mumkin.

Everolimus: In vivo yoki in vitro o‘rganilmagan bo‘lsa-da, flukonazol CYP3A4 ni ingibirlash orqali everolimusning qon zardobidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Sirolimus: Flukonazol, ehtimol, CYP3A4 va R-glikoprotein orqali sirolimus metabolizmini ingibirlash orqali sirolimusning plazma konsentratsiyasini oshiradi. Ushbu kombinatsiya samara/konsentratsiya o‘lchovlariga qarab sirolimus dozasini tuzatishda qo‘llanilishi mumkin.

Takrolimus: Flukonazol ichga qabul qilinganda takrolimusning zardobdagi konsentratsiyasini CYP3A4 orqali ichakda takrolimus metabolizmini ingibirlash hisobiga 5 martagacha oshirishi mumkin. Takrolimus vena ichiga yuborilganda hech qanday sezilarli farmakokinetik o‘zgarishlar aniqlanmadi. Takrolimus darajasining oshishi nefrotoksiklik bilan bog‘liq edi. Ichiladigan takrolimusning dozasi preparatning konsentratsiyasiga qarab kamaytirilishi kerak.

Lozartan: Flukonazol lozartanning uning faol metabolitiga (E-31 74) aylanishini ingibirlaydi, bu esa lozartan bilan davolash paytida sodir bo‘ladigan angiotenzin II retseptorlariga nisbatan antagonizmning katta qismi uchun javobgardir. Bemorlar qon bosimini doimiy ravishda kuzatib borishlari kerak.

Metadon: Flukonazol qon zardobidagi metadon miqdorini oshirishi mumkin. Metadon dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari (NYAQDV): Flurbiprofen bilan monoterapiyaga nisbatan flukonazol bilan bir vaqtda buyurilganda, uning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari mos ravishda 23% va 81% ga oshadi. Xuddi shunday, farmakologik faol izomer [S- (+) - ibuprofen] ning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari, flukonazolni ibuprofenning ratsemik aralashmasi (400 mg) bilan bir vaqtda buyurilganda, uning monoterapiyasiga nisbatan mos ravishda 15% va 82% ga oshdi.

Flukonazol CYP2C9 orqali metabolizmga uchraydigan boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilarning (masalan, naproksen, lornoksik, meloksik, diklofenak) tizimli ta’sirini kuchaytirishi mumkin. YAQNDV bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar va toksiklikni tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi. YAQNDV dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Fenitoin: Flukonazol fenitoinning jigardagi metabolizmini ingibirlaydi. Bir vaqtning o‘zida qabul qilinganda, fenitoin zaharli ta’sirining oldini olish uchun qon zardobidagi fenitoin konsentratsiyasi darajasi tekshirilishi kerak.

Prednizon: Flukonazol va prednizolon bilan uzoq vaqt davolanayotgan bemorlar Flukonazolni qabul qilishni to‘xtatgandan so‘ng buyrak usti bezi po‘stlog‘i yetishmovchiligi rivojlanishiga qarab nazorat qilinishi kerak.

Rifabutin: Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llash qon zardobida rifabutin miqdorining 80% gacha oshishiga olib keladi. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda buyurilgan bemorlarda uveit rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Rifabutin va flukonazolni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarning ahvolini diqqat bilan nazorat qilish zarur.

Sakvinavir: Flukonazol sakvinavirning jigardagi metabolizmini CYP3A4 orqali ingibirlashi va R-glikoproteinni ingibirlashi hisobiga sakvinavirning AUC ko‘rsatkichini taxminan 50% ga, Cmax ko‘rsatkichini taxminan 55% ga oshiradi va sakvinavir klirensini taxminan 50% ga kamaytiradi. Sakvinavir dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Sulfonilmochevina: Flukonazol sulfonilmochevinaning peroral preparatlari (masalan, xlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) bilan bir vaqtda qabul qilinganda zardobdan yarim chiqarilish davrini uzaytiradi. Qondagi glyukozani tez-tez nazorat qilish va shunga mos ravishda sulfonilmochevina dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Teofillin: Flukonazolni 200 mg dan 14 kun davomida qabul qilish teofillinning o‘rtacha klirens tezligini 18% ga pasaytiradi. Teofillinning dozasini oshirib yuborish belgilarini o‘z vaqtida aniqlash maqsadida Flukonazol va teofillinni yuqori dozalarda qabul qilayotgan yoki teofillinning toksik ta’siri xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish zarur; ular paydo bo‘lganda davolashni tegishli ravishda o‘zgartirish lozim.

Barvinka alkaloidlari: Flukonazol CYP3A4 ga ingibirlovchi ta’siri tufayli barvinka alkaloidlarining (masalan, vinkristin va vinblastin) plazma darajasini oshirishi va neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin.

A vitamini: Ushbu kombinatsiyadan foydalanish mumkin, biroq markaziy asab tizimi bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarni aniqlash maqsadida bemorlarni kuzatish lozim.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ingibitori): og‘iz orqali qabul qilinadigan vorikonazol (1 kunda har 12 soatda 400 mg, keyin 2,5 kun davomida har 12 soatda 200 mg) va og‘iz orqali qabul qilinadigan flukonazol (1 kunda 400 mg, keyin 4 kun davomida har 24 soatda 200 mg) bir vaqtda qo‘llanganda, vorikonazol konsentratsiyasi va AUC mos ravishda o‘rtacha 57% (90% C1: 20%, 107%) va 79% (90% CI: 40%, 128%) ga oshdi. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtda har qanday dozada buyurish tavsiya etilmaydi.

Zidovudin: Flukonazol zidovudinning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarini mos ravishda 84% va 74% ga oshiradi, chunki og‘iz orqali qabul qilinganda zidovudinning klirensi taxminan 45% ga kamayadi. Zidovudinning yarim chiqarilish davri flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiyadan keyin taxminan 128% ga uzayadi. Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan bemorlar zidovudinni qabul qilish bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarni aniqlash maqsadida kuzatib borilishi kerak. Zidovudin dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Azitromitsin: Flukonazol va azitromitsin o‘rtasida hech qanday ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sir aniqlanmadi.

Peroral kontratseptivlar: Flukonazolning 50 mg dozasi ushbu gormonlar darajasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi, 200 mg kunlik dozada esa etinilestradiol va levonorgestrelning AUC (konsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydonlar) mos ravishda 40% va 24% ga oshdi. Shunday qilib, Flukonazolni bunday dozalarda ko‘p marta qo‘llash kombinatsiyalangan peroral kontratseptiv preparatlarning samaradorligiga ta’sir ko‘rsatishi dargumon.

Chiqarish shakli

10 ta kapsula (10 ta kapsuladan 1 ta blister) karton qutida varaq-qo‘shimcha bilan birga.

Saqlash shartlari

25 °S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlanadi.

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Yaroqlilik muddati tugaganidan keyin ishlatilmasin.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Arpimed, MCHJ. Armaniston