Флуконазол

фаол модда: флуконазол - 150 мг.

ёрдамчи моддалар: лактоза, моногидрат; картошка крахмали, магний стеарати, сувсиз коллоид кремний диоксиди.

Четлари яримсферик бўлган цилиндр шаклли, корпуси оқ рангли, қопқоғи мовий ёки кўк рангли №1 ўлчамли қаттиқ желатин капсулалар. Капсулалар ичидагиси - оқ ёки деярли оқ ҳидсиз кукун.

Капсулалар.

Замбуруғларга қарши воситалар. АТХ коди: J02AC01.

Фармокодинамикаси

Флуконазол, эргостерол синтези учун зарур бўлган замбуруғ ферментларнинг кучли селектив ингибитори бўлган триазол гуруҳининг замбуруғларга қарши воситаси. Унинг дастлабки таъсир механизми цитохром Р450 га асосланган замбуруғли 14 альфа-ланостерол-метил гуруҳини йўқолишидан иборат, бу замбуруғ эргостероли биосинтезининг ажралмас қисми ҳисобланади. 14 альфа-метил-стероллар тўпланиши замбуруғ ҳужайраси мембранасининг кейинчалик эргостероли йўқолиши билан боғлиқ ва флуконазолнинг замбуруғга қарши фаоллиги учун жавоб бериши мумкин. Флуконазол Р450 цитохромнинг замбуруғли ферментларига, сут эмизувчиларнинг Р450 цитохромининг турли ферментлари тизимларига нисбатан кўпроқ таъсирчандир.

Флуконазолни суткада 50 мг дозада 28 кун мобайнида қабул қилиш, эркаклар қон плазмасидаги тестостероннинг даражасига ёки репродуктив ёшдаги аёлларнинг эндоген стероидлар даражасига таъсир қилмайди. Суткада 200 - 400 мг дозадаги флуконазол эндоген стероидлар даражасига ёки соғлом эркаклардаги АКТГ омилига жавобан клиник аҳамиятли таъсир қилмайди.

Антипирин билан ўзаро таъсири тадқиқоти, 50 мг флуконазолни бир ёки кўп марта қабул қилиниши антипириннинг метаболизмига таъсир қилмаслигини кўрсатди.

In vitro сезувчанлик

Флуконазол in vitro энг кўп учрайдиган Candida (шу жумладан C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) турига мансуб замбуруғларга қарши фаоллигини намоён қилади. C.glabrata флуконазолга нисбатан кенг диапазонли сезувчанликни намоён қилади, шу пайтда C.krusei эса унга чидамли.

Шунингдек флуконазол in vitro Cryptococcus neoformans ва Cryptococcus gattii га, шунингдек Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ва Paracoccidioides brasiliensis эндемик моғорли замбуруғларига қарши фаоллик намоён қилади.

Резистентлик механизми

Candida турли микроорганизмлар азол замбуруғларга қарши воситаларга нисбатан кўп сонли қаршилик механизмларини намойиш қилишади.

Флуконазол резистентликнинг битта ёки ундан ортиқ механизмларга эга замбуруғлар штаммларига қарши юқори минимал босувчи концентрацияни намойиш қилади, бу in vivo ва клиника тажрибасида самарага салбий таъсир кўрсатади. Флуконазолга таъсирчан бўлмаган Candida spp. суперинфекцияси, C. Аlbicans дан бошқа турлари (масалан, Candida кrusei) томонидан чақирилган инфекциялар тўғрисида хабарлар мавжуд. Бундай ҳолатларни даволаш учун бошқа замбуруғга қарши воситаларни қўллаш керак.

Фармакокинетикаси

Флуконазол вена ичига ва перорал қўлланганида фармакокинетик хусусиятлари ўхшаш бўлади.

Сўрилиши

Ичга қабул қилинганидан сўнг флуконазол яхши сўрилади, препаратнинг плазмадаги даражаси ва тизим биокираолишлиги, препаратни вена ичига юборилганида флуконазолнинг плазмадаги даражасига нисбатан 90% дан ошади. Овқат билан бир вақтда перорал қабул қилиниши препаратни сўрилишига таъсир қилмайди. Қон плазмасидаги максимал концентрациясига, препарат қабул қилинганидан сўнг 0,5-1,5 соатдан кейин эришади. Препаратнинг қон плазмадаги концентрацияси дозага пропорционалдир. 90% даражасида мувозанатли концентрация даволашнинг иккинчи кунида, биринчи кунда оддий суткали дозадан икки карра ортиқ доза қўлланганида эришилади.

Тақсимланиши

Тақсимланиш ҳажми организмдаги сувнинг умумий миқдорига тенг. Плазма оқсиллари билан боғланиши паст (11-12%).

Флуконазол тананинг барча текширилаётган суюқликларига яхши киради. Препаратнинг сўлак ва балғамдаги даражаси, унинг қон плазмасидаги концентрацияси билан бир хил. Замбуруғ менингит билан касалланган пациентларда, флуконазолнинг орқа мия суюқлигидаги даражаси плазмадаги концентрациясининг 80% ни ташкил қилади.

Флуконазолнинг зардобдагилардан юқорироқ бўлган теридаги юқори концентрациялари, шох пардада, эпидермис, дерма ва тер безларида эришилади. Флуконазол терининг шох пардасида тўпланади.

Биотрансформацияси

Флуконазол кам даражада метаболизмига учрайди. Радиофаол изотоплар билан белги қўйилган доза юборилганда, флуконазолнинг фақат 11% сийдик билан ўзгарган ҳолда чиқарилади. Флуконазол CYP2С9 ва CYP3А4 изоферментларнинг селектив ингибитори, шунингдек CYP2С19 изоферменти ингибитори ҳисобланади.

Экскрецияси

Флуконазолнинг плазмадан ярим чиқарилиш даври тахминан 30 соатни ташкил қилади. Препарат катта қисми буйрак орқали тўлиқ чиқарилади, шу билан бирга қабул қилинган дозанинг тахминан 80% сийдикда ўзгармаган ҳолатда аниқланади. Флуконазолнинг клиренси креатинин клиренсига пропорционалдир. Айланаётган метаболитлари аниқланмаган.

Плазмадан препаратнинг узайган ярим чиқарилиш даври вагинал кандидозда бир марталик қабул қилиш, шунингдек бошқа кўрсатишларда, ҳафтада 1 марта қабул қилиш имконини туғдиради.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилигининг оғир кўринишида (калава фильтрации тезлиги < 20 мл/мин) бўлган пациентларда ярим чиқариш даври 30 соатдан 98 соатгача узайтирилади. Шунинг учун бу тоифали пациентларга флуконазол миқдорини камайтириш лозим. Флуконазол гемодиализ ва камрок-интраперитонеал диализ ёрдамида чиқарилади. Гемодиализнинг 3 соатлик муолажаси қон плазмадаги флуконазол даражасини тахминан 50% камайтиради.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги пациентларда фармакокинетик ўзгаришлар буйрак фаолияти параметрларига боғлиқ.

Маҳаллий терапия ноўрин бўлган ҳолда, ўткир вагинал кандидоз.

Маҳаллий терапия ноўрин бўлган ҳолда, кандидозли баланит.

Қўллаш усули ва дозалари

Капсулаларни бутунлигича ютиш керак. Препаратни қабул қилиш, овқат қабул қилишга боғлиқ эмас.

Катталарга

Препарат бир марталик 150 мг дозада перорал қўлланилади.

Кекса ёшдаги пациентларга

Буйрак фаолияти бузилиши белгилари бўлмаганда, бу тоифадаги пациентларни даволашда, одатдаги катталар учун доза қўлланилади.

Буйрак фаолиятининг бузилиши

Флуконазол асосан сийдик орқали ўзгармаган ҳолатда чиқарилади. Препарат бир марталик қабул қилинганда, бу тоифадаги пациентларни дозасига тузатиш киритиш керак эмас.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда флуконазол эҳтиёткорлик билан қўлланиши лозим. Чунки бу тоифадаги пациентларда флуконазолни қўлланилиши тўғрисида маълумотлар етарли эмас.

Болалар

Препарат болаларда қўлланилиши бўйича батафсил маълумотларга қарамай, болаларда генитал кандидозни даволаш учун қўлланганда препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги номаълум. Агар ўсмирларда (12 ёшдан 17 ёшгача) препаратнинг қўлланишини кечиктириб бўлмайдиган зарурати бўлса, одатий катталарни дозасини қўллаш керак.

Кенг тарқалган ножўя таъсирларга бош оғриғи, қорин бўшлиғида оғриқ, диарея, кўнгил айниши, қусиш, тошмалар, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ва қоннинг ишқорли фосфатаза даражаларини ошиши.

Қон тизими томонидан: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

Иммун тизими томонидан: анафилаксия.

Метаболик бузилишлар: иштаҳанинг сусайиши, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психик бузилишлар: уйқусизлик, уйқучанлик.

Нерв тизими томонидан: бош оғриғи, тиришишлар, бош айланиши, парестезиялар, таъм сезишни бузилишлари, тремор.

Эшитиш аъзолари томонидан: вертиго

Юрак-қон томир тизими томонидан: QT интервалини узайиши, “пируэт” туридаги пароксизмал қоринчалар тахикардияси.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: қорин бўшлиғида оғриқ, диарея, кўнгил айниши, қусиш, қабзият, диспепсия, метеоризм, оғиз қуриши.

Гепатобилиар тизими томонидан: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), ишқорли фосфотаза даражаларни ошиши, холестаз, сариқлик, билирубин даражасини ошиши, жигар етишмовчилиги, гепатоцеллюляр некроз, гепатитлар, гепатоцеллюляр шикастланиши.

Тери томонидан: тошмалар, қичиш, медикаментоз дерматит, эшакеми, тер ажралишининг кўпайиши, токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, ўткир тарқалган экзантематоз пустулез, эксфолиатив дерматити, ангионевротик шиш, юз шиши, алопеция.

Суяк-мушак тизими томонидан: миалгия.

Умумий бузилишлар: кучли толиқиш, лохаслик, астения, иситмали қалтироқ.

Болалар. Болалардаги ножўя таъсирларнинг сони ва характери, клиник кузатишлар натижасида олинган лаборатория натижалари меъёрларидан фарқ қилиши катталарники билан солиштирилади.

Флуконазолга, бошқа азоль бирикмаларга ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларнинг ҳар қайсисига юқори сезувчанлик.

Флуконазолни кўп марталаб суткада 400 мг дан ва ундан кўпроқ дозада қабул қиладиган пациентларда, флуконазолни терфенадин билан бир вақтда қўлланиши (қайта қўллаш таъсирини ўрганиш натижаларига кўра) мумкин эмас.

Флуконазолни бошқа QT интервалини узайтирувчи ва CYP3A4 энзимлари билан метаболизмга учрайдиган дори воситалари (астемизол. пимозид, хинидин, терфенадин, цизаприд) билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Флуконазолни қуйидаги дори воситалари билан бирга қўллаш мумкин эмас.

Цизаприд: флуконазол ва цизапридни бир вақтда қўллаганда юрак томонидан ножўя реакция ҳолатлари, шу жумладан “пируэт” туридаги юрак қоринчалари пароксизмал тахикардияси бўлиши мумкин. Бир вақтда 200 мг флуконазолни суткада 1 марта ва 20 мг цизапридни суткада 4 марта буюрилиши цизаприднинг концентрациясини қон плазмасида аҳамиятли ошишига ва QT интервалини узайишига олиб келади. Флуконазолни олаётган пациентларга цизапридни буюриш мумкин эмас.

Терфенадин (флуконазолни 400 мг дозада): азол ҳосилаларини терфенадин билан бир вактда олаётган пациентларда QT-интервалини узайишига нисбатан жиддий юрак аритмияларини ривожланиши туфайли, терфенадинни ва флуконазолни 400 мг дан юқори дозаларда бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Астемизол: флуконазолнинг астемизол билан бир вақтда қўлланиши, астемизол клиренсини пасайтириши мумкин. Бунда пайдо бўлган астемизолнинг қон зардобидаги концентрациясини ошиши, QT интервалини узайишига, ва камдан-кам ҳолатларда «пируэт» туридаги юрак қоринчалари пароксизмал тахикардиясига олиб келиши мумкин. Флуконазолни ва астемизолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Пимозид ва хинидин: флуконазолни пимозид ёки хинидин билан бир вақтда қўлланиши пимозид ёки хинидин метаболизмини сусайишига олиб келиши мумкин. Пимозиднинг ёки хинидиннинг плазмадаги концентрацияларини ошиши, QT интервалини узайишига ва кўп ҳолларда «пируэт» туридаги тахикардияни ривожланишига олиб келиши мумкин. Флуконазолни ва пимозид ёки хинидинни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эритромицин: Бир вақтда эритромицин ва флуконазол қўлланилиши эҳтимолли равишда кардиотоксиклик ривожланиши хатарини ошириши мумкин (QT оралиғини узайиши, “пируэт” шаклидаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси) ва натижада кутилмаганда юрак тўхташидан ўлимга олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситаларини биргада қўллаш мумкин эмас.

Флуконазолни қуйидаги дори воситалари билан бирга қўллаш тавсия этилмайди.

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 ни босиш ҳисобига қон плазмасида галофантрин концентрацияси ошишига олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситалари биргаликда қўлланиши эҳтимолли равишда кардиотоксинлик ривожланиши хатарини ошириши мумкин (QT оралиғини узайиши, “пируэт” шаклидаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси) ва натижада кутилмаганда юрак тўхташидан ўлимга олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситаларини бирга қўллаш мумкин эмас.

Флуконазолни қуйидаги дори воситалари билан бирга қўллаш, эҳтиёткорликни ва дозага тузатиш киритишни талаб қилади.

Бошқа дори воситаларни флуконазолга бўлган таъсири.

Флуконазолнинг овқат, циметидин, антацид ёки суяк кўмиги трансплантацияси учун бутун организмни кейинги нурланиши билан бир вақтда перорал қўлланилиши, абсорбциясига аҳамиятли клиник таъсирини қўрсатмайди.

Рифампицин: флуконазол ва рифампицинни бир вақтда қўлланиши флуко­назолнинг AUC кўрсаткичи 25% га ва ярим чиқарилиш даври давомийлигини 20% камайишига олиб келади. Рифампицин ва флуконазолни бир вактда қабул қилаётган беморларда, охиргининг дозасини оширишни мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш керак.

Флуконазолнинг бошқа дори воситаларга бўлган таъсири.

Флуконазол Р450 (CYP) цитохроми 2C9 изоферментининг ўта кучли ингибитори ва CYP3A4 нинг мўътадил ингибитори ҳисобланади. Шунингдек флуконазол CYP2С19 ингибиторидир. Қуйида келтирилган кузатилган / ҳужжатлар билан тасдиқланган ўзаро таъсирланишдан ташқари, флуконазол билан бир вақтда қўллашда қон плазмасида CYP2C9 ва CYP3A4 билан парчаланадиган бошқа моддаларнинг концентрацияси ошиши кузатилиши мумкин. Шунинг учун препаратларнинг бундай комбинацияларини эҳтиётлик билан қўллаш лозим; бунда пациентлар аҳволини диққат блан кузатиш керак. Флуконазолнинг ферментларга сусайтирувчи таъсири қўлланганидан сўнг 4-5 сутка давомида сақланади, бу унинг ярим чиқарилиш даврининг узоқ вақт давом этиши билан боғлиқ.

Альфентанил: бир вақтда 20 мкг/кг дозасида альфентанил ва 400 мг дозада флуконазол қўлланганда AUC10 икки карра ошиши кузатилган, бу CYP3A4 сусайиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Альфентанил дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.

Амитриптиллин, нортриптилин: флуконазол амитриптиллиннинг ва нортриптилиннинг самарасини оширади. Зарурат туғилганда амитриптиллинни/ нортриптилинни дозасига тузатиш киритиш керак.

Амфотерицин: флуконазол ва амфотерицинни клиника олди босқичида бир вақтда қўллангандаги маълумотлар мавжуд бўлиб, улар С. albicans томонидан чақирилган инфекцияларда суст аддитив самарасини ва A. fumigatus. томони­дан чақирилган инфекцияларда икки препаратнинг антагонизмидан далолат беради. Аммо бу маълумотлар клиник тасдиқланмаган.

Антикоагулянтлар: флуконазолни варфарин билан бир вақтда қабул қилган пациентларда протромбин вақтини ошиши билан боғлиқ қон кетиши (гематома хосил бўлиши, бурун қонаши, меъда-ичакдан қон кетишлари, гематурия ва ме­лена) бўлиши мумкин. Кумарин антикоагулянтларини қўллаётган беморларда протромбин вақтини синчков назорат қилиш лозим. Варфарин дозасига тузатиш киритиш зарурияти бўлиши мумкин.

Қисқа таъсирли бензодиазепинлар, масалан мидазолам, триазолам: мидазолам билан бир вақтда қўлланиши флуконазолнинг концентрациясини аҳамиятли ошишга ва психомотор реакцияларни пайдо бўлишига олиб келади. Флуконазолни 200 мг дозада ва мидазоламни 7,5 мг дозада бир вақтда перорал қабул қилиниши AUC кўрсаткичини ва ярим чиқарилиш даврида ўзаро мос 3,7 ва 2,2 мартага ошишига олиб келган. Флуконазолни суткада 200 мг ва триазолам 0,25 мг перорал қабул қилиниши AUC кўрсаткичини ва ярим чиқарилиш даврида ўзаро мос 4,4 ва 2,3 мартага ошишига олиб келган. Флуконазол ва триазолам бир вақтда қабул қилинганда, триазоламни самаралари потенциялаши ва узайтирилиши кузатилган.

Агар флуконазол билан даволанаётган пациентга бензодиазепинни буюриш лозим бўлса, уни дозасини камайтириш, пациентни синчков кузатиш керак.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннинг метаболизмини ингибирлайди ва унинг қон зардобида миқдорини 30% га оширади, шунинг учун охиргининг дозасини тўғрилаш зарур.

Кальций каналлари блокаторлари: баъзи кальций антагонистлари (нифедипин, исрадипин, амлодипин ва фелодипин) CYP3A4 ферменти орқали метаболизмга учрайди. Флуконазол потенциал кальций канал блокаторларни тизимли экспозициясини ошириш мумкин. Салбий реакциялар ривожланиши билан боғлиқ синчков мониторинги тавсия этилади.

Целекоксиб: флуконазол (хар куни 200 мг) ва целекоксиб (200 мг) бир вақтда қўлланганда целекоксибнинг AUC кўрсаткичи мувофиқ равишда 68% ва 134% га ошади. Алоҳида ҳолатларда целекоксибнинг дозасини яримини қўллаш зарурати бўлади.

Циклофосфамид: циклофосфамид ва флуконазолни бир вақтда қўллаш қон зардобида билирубин ва креатининни ошишига олиб келади.

Фентанил: флуконазол фентанилни чиқарилишини анчагина секинлаштиради. Фентанилнинг ошган концентрацияси нафасни қисилишига ва ўлим ҳолатларга олиб келиши мумкин.

ГМК-КоА-редуктаза ингибиторлари: флуконазолни CYP3A4 (аторвастатин ва симвастатин) ва CYP2C9 (флувастатин) ёрдамида метаболизмга учрайдиган ГМК-КоА-редуктаза ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганда миопатия ва рабдомиолиз ривожланиш хавфи ошади. Ёндош терапия зарурати бўлган ҳолларда, пациент миопатия ва рабдомиолиз симптомларини борлигига текширилиши, шунингдек креатининкиназани назорат қилиш керак. Бу касаллик симптомлари бўлган ҳолларда ГМК-КоА-редуктаза ингибиторларини бекор қилиш лозим.

Иммуносупрессорлар (масалан циклоспорин, эверолимус, сиролимус ва такролимус).

Циклоспорин. буйрак трансплантациясидан кейин пациентларда суткада 200 мг дозада қўлланган флуконазол циклоспориннинг концентрациясини секин оширади. Аммо флуконазолни суткада 100 мг дан кўп марта қўллаганда суяк кўмиги трансплантация қилингандан кейин пациентларда циклоспорининг даражасини ўзгариши аниқланмаган. Флуконазол билан даволанганда циклоспо-риннинг қондаги концентрациясини мониторингини ўтказиш тавсия қилинади.

Эверолимус: флуконазол CYP3А4 тақиқлаш орқали қон зардобида эверолимус концентрациясини ошириш мумкин.

Сиролимус: флуконазол эҳтимол CYP3A4 ферменти ва P-гликопротеин орқали сиролимус метаболизмини олдини олиш йўли билан, қон плазмасида сиролимус концентрациясини оширади. Дори таъсирига ва концентрациясига қараб, сиролимус дозасига тузатиш киритиш гаровида, ушбу дориларни бир вақтнинг ўзида қўллаш мумкин.

Такролимус: флуконазол ва такролимус ўзаро таъсирга киришганда, такролимуснинг зардобдаги даражасини ошиши юз беради. Улар бир вақтда қўлланганда неф- ротоксикликни ошиши ҳоллари таърифланган. Синчков кузатув бўлиши керак.

Лозартан: флуконазол лозартанни метаболизмини унинг фаол метаболитига ингибирлайди. Флуконазол ва лозартанни бир вақтда қўллаган пациентларнинг артериал босимини доимий назорат қилиш керак.

Метадон: флуконазол метадонни қон зардобидаги концентрациясини ошириши мумкин. Метадон дозаларига тузатиш киритиш мумкин.

Ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ): флуконазол ва флурбипрофенни бир вақтда қўллаганда флурбипрофеннинг Cmax ва AUC 23% ва 81% га мувофиқ ошиши кузатилади. Шунингдек рацемик ибупрофен (400 мг) билан бир вақтда қўлланганда Cmax ва AUC 15% ва 82% га мувофиқ ошади. Флуконазолни бошқа НЯҚВ (масалан, напроксен, ломоксикам, мелоксикам, диклофенак) тизимли таъсирига потенциали охиригача ўрганилмаган бўлсада, НЯҚВ билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган ножўя реакцияларни ва токсикликни тез-тез назорат қилиш зарур. НЯҚВ дозаларга тузатиш киритиш мумкин.

Фенитоин: флуконазол ва фенитоинни бир вақтда қўлланиши, фенитоиннинг концентрациясини клиник аҳамиятли даражада сезиларли ошиши билан кечиши мумкин. Агар икки препаратни бирга қабул қилиш зарур бўлса, фенитоиннинг даражасини мониторинги ва қон зардобида терапевтик концентрациясини таъминлаш учун унинг дозаларини танлаш лозим.

Преднизолон: флуконазол ва преднизолон билан узоқ муддат даволанаётган пациентларга буйрак усти безини етишмовчилигини ривожланиши мумкинлигини назорат қилиш зарур.

Флуконазол Р450-ингибитори (CYP2C9 ва CYP3A4 изофермент) ҳисобланганлиги сабабли, ушбу фермент тизими ёрдамида метаболизмга учрайдиган препаратларни эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим. Бундай препаратларга алфентанил, кальций каналларни блокаторлари (нифедипин, исрадипин, амлодипин ёки фелодипин), галофантин, саквинавир, сиролимус, барвинка алкалоидлари препаратлари (винкрастин, винбластин) киради. Флуконазолни ушбу препаратлар билан бир вақтда қўллаганда, охиргиларнинг қондаги концентрацияларини мониторинги ва ушбу препаратлар чақирган мумкин бўлган ножўя реакцияларни ривожланишини мониторинги керак.

Рифабутин: флуконазол рифабутинни қон зардобидаги концентрациясини оширади, у рифабутинни AUС сини 80% ошишига олиб келади. Увеит ривожланиши ҳолатлари ҳақида хабарлар берилган. Бу дори воситаларни комбинациясини қўллашда, рифабутинни токсик таъсири симптомларига эътибор бериш керак.

Саквинавир: флуконазол саквинавирнинг AUC ва Cmax вақтини тегишлича тахминан 50 % ва 55 % га оширади, бу жигарда CYP3A4 ферменти билан саквинавир парчаланиши босилиши ва P-гликопротеин сусайиши билан боғлиқ. Флуконазол ва саквинавир/ ритонавир ўртасида ўзаро таъсир ўрганилмаган, шунинг учун улар ўта аниқ намоён бўлиши мумкин. Саквинавир дозага тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.

Сульфонилмочевина препаратлари: флуконазол перорал сульфонилмочевина препаратларининг (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид ва толбутамиднинг) ярим чиқарилиш даврини узайтиради. Флуконазол ва перорал сульфонилмочевина препаратларини бирга қандли диабети бўлган беморларга буюриш мумкин, аммо бунда гипогликемияни ривожланиш эҳтимолини ҳисобга олиш лозим.

Теофиллин: флуконазолни 14 кун давомида қўллаш теофиллиннинг қон плазмасидан клиренсини пасайишига олиб келади. Дозасини ошириб юборилиш симптомлари пайдо бўлганда теофиллин билан даволаш керакли тарзда ўзгартирилиши лозим.

Барвинка алкалоидлари: флуконазол, эҳтимол CYP3A4 ингибирланиш туфайли, қон плазмасида барвинка алкалоидларни (масалан винкрастинни ва винбластинни) концентрациясини ошириши мумкин, бу нейротоксик таъсирини ривожланишига олиб келади.

А витамини: бир вақтда трансретиноат кислотасини (А витаминининг кислота шакли) ва флуконазолни қабул қилган пациентда бош миянинг сохта тумори кўринишида МНТ томонидан ножўя асоратлар вужудга келгани кузатилган, ушбу самара флуконазол қабул қилиниши бекор қилинганидан сўнг ўтиб кетган. Бу дори воситаларини бир вақтда қабул қилиш мумкин, аммо марказий нерв тизими томонидан ножўя асоратлар вужудга келиши мумкинлигини ёдда тутиш керак.

Вориконазол (CYP2С9 ва CYP3А4 ингибитори): бир вақтда оғиз орқали вориконазол (1 кунда ҳар 12 соатда 400 мг дан, сўнг 2.5 кун давомида ҳар 12 соатда 200 мг дан) ва оғиз орқали флуконазол (биринчи кунда 400 мг, сўнг 4 кун давомида ҳар 24 соатда 200 мг дан) қабул қилиниши вориконазолнинг Сmax ва AUCτ вақти ўрта ҳисобда тегишлича 57% га (90 % ДІ: 20 %, 107 %) ва 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) ошишига олиб келди. Вориконазол ёки флуконазол дозасини камайтириш ёки қабул қилиш сонини камайтириш ушбу самара йўқолишига олиб келиши ёки олиб келмаслиги номаълум. Флуконазолдан сўнг вориконазол қўлланганда, вориконазол билан боғлиқ ножўя асоратлар ривожланишини кузатиш керак.

Зидовудин: флуконазол зидовудиннинг Сmax ва AUC вақтини тегишлича 84 % ва 74 % га оширади, бу оғиз орқали қабул қилганда зидовудин клиренси тахминан 45 % га камайиши билан боғлиқ. Шунингдек флуконазол ва зидовудин биргаликда қабул қилинганда, зидовудин ярим чиқарилиш вақти тахминан 128% га узайган. Дори воситаларининг бундай комбинациясини қабул қилаётган пациентларда зидовудин билан боғлиқ ножўя асоратлар ривожланишини кузатиш керак. Зидовудин дозасини камайтириш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

Азитромицин: флуконазол ва азитромицин орасида сезиларли ўзаро таъсирлар аниқланмаган.

Перорал контрацептивлар: 50 мг флуконазолни қабул қилиш гормонлар даражасига сезиларли таъсир қилмайди, суткада 200 мг қабул қилинганда этинилэстрадиолнинг "концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдони (AUC) 40% га ва левоноргестрелнинг 24% га ошиши кузатилади. Флуконазолни ҳафтада 1 марта 300 мг дозада қабул қилинганда этинилэстрадиол ва норэтиндроннинг AUC кўрсаткичи мувофиқ 24% ва 13% га юқори бўлган. Флуконазолни келтирилган дозаларда кўп марта қабул қилиш, мажмуавий перорал контрацептивларнинг самарадорлигига салбий таъсирга эга эканлигини эҳтимоли кам.

Дерматофития. Болаларда дерматофитияни даволашда флуконазол текшируви натижалари флуконазол самараси бўйича гризеофульвиндан юқори турмаслигини кўрсатди ва самаранинг умумий кўрсаткичи 20% дан кам бўлди. Шунинг учун флуконазолни дерматофитияни даволаш учун қўллаш тавсия этилмайди.

Криптококоз. Бошқа жойлардаги криптококозни (масалан, ўпка криптококози ва тери криптококозини) даволашда флуконазол самараси етарли даражада исботланмаган, шунинг учун бундай касалликларни даволаш учун дозалаш тартиби бўйича тавсиялар мавжуд эмас.

Чуқур эндемик микозлар. Паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз ва тери-лимфатик споротрихоз каби эндемик микозларнинг бошқа турларини даволашда флуконазол самараси етарли даражада исботланмаган, шунинг учун бундай касалликларни даволаш учун дозалаш тартиби бўйича тавсиялар мавжуд эмас.

Буйрак тизими. Буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар препаратни эҳтиёткорлик билан қўллашлари лозим («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Гепатобилиар тизими. Якка ҳолларда флуконазолни қўллаш жигарни токсик шикастланиши билан, шу жумладан ўлим билан якунланадиган ҳолатлар билан (асосан улар оғир ёндош касалликлари бўлган беморларда кузатилади) кечиши мумкин.

Флуконазол қабули билан боғлиқ гепатотоксик самараларни пайдо бўлиши умумий суткалик дозага даволаниш, беморларни жинсига ва ёшига боғлиқ эмас. Флуконазол гепатотоксик таъсири одатда қайтувчан бўлиб, даволаш тўхтатилгандан кейин уларнинг белгилари йўқолади. Флуконазол билан даволаниш вақтида жигарнинг оғирроқ даражадаги шикастланишини аниқлаш мақсадида, жигар фаолиятининг кўрсаткичлари бузилган беморларни кузатиш керак.

Жигарнинг флуконазолни қабул қилиш билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган ши- кастланишнинг клиник белгилари пайдо бўлганида препаратни бекор қилиш керак.

Юрак-қон томир тизими. Айрим азоллар, шу жумладан флуконазол, электрокардиограммада QT интервалини узайтиради. Флуконазол препаратини қўллашда QT оралиғи узайиши, “пируэт” шаклидаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси кузатилиши тўғрисида хабарлар мавжуд. Бундай вазиятлар юракнинг таркибий касалликлари, электролит моддалар алмашинувини бузилиши ва QT оралиғини узайтирадиган бошқа дори воситаларини бир вақтда қабул қилган оғир касалликлар бўлган пациентларга тегишли бўлган.

Флуконазолни аритмия ривожланиши хавфи мавжуд бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. QT оралиғини узайтирадиган ва Р450 цитохроми CYP3А4 ферменти ёрдамида парчаланадиган дори воситалар билан бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас..

Галофантрин. Галофантрин CYP3А4 ферменти субстрати ҳисобланади ва тавсия этилган терапевтик дозаларда қабул қилинганда, QTс оралиғини узайтиради. Бир вақтда галофантрин ва флуконазол қўлланилиши тавсия этилмайди.

Дерматологик реакциялар. Флуконазол билан даволаниш вақтида беморларда жуда кам ҳолларда Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби эксфолиатив тери реакциялари учраши мумкин. ОИТС бўлган беморлар дориларни катта миқдорда қўллаганда оғир тери реакцияларга мойилроқдирлар. Агарда юзаки замбуруғ инфекцияси бўлган беморларда тошма пайдо бўлса, ва уни флуконазолни қабул қилиш билан боғлаш мумкин бўлса, препаратни бекор қилиш лозим.

Юқори сезувчанлик. Камдан-кам ҳолатларда анафилактик реакциялар ривожланиши хақида хабар берилган.

Р450 цитохроми. Флуконазол CYP2C9 ферментининг кучли ингибитори ва CYP3А4 ферментининг мўътадил ингибитори ҳисобланади. Шунингдек флуконазол CYP2C19 ферменти ингибитори ҳисобланади. Бир вақтда флуконазол ва CYP2C9, CYP2C19 ва CYP3A4 ферментлари иштироки билан парчаланадиган, тор терапевтик доирали препаратларни қабул қиладиган беморларнинг аҳволини назорат қилиш керак.

Терфенадин. Бир вақтда терфенадин ва суткада 400 мг дан кам бўлган дозада флуконазол қабул қилган пациентларнинг аҳволини синчиклаб назорат қилиш керак.

Ёрдамчи моддалар. Препарат таркибида лактоза мавжуд, шунинг учун уни галактозани кўтармаслик, Лаппа лактазаси етишмовчилиги ва глюкозо-галактоза мальабсорбцияси каби кам учрайдиган наслдан ўтадиган касалликлари мавжуд беморларга буюриш ман этилади.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Ҳомиладор аёлларда адекват ва яхши назорат тадқиқот ўтказилмаган.

3 ой ва ундан кўп юқори дозаларда (суткада 400-800 мг) кокцидомикозни даволаш учун қўллаганда янги туғилган чақалокларда туғма нуҳсон ҳолатлари бўлиши мумкин. Бу бузилишлар ва флуконазолни қабули ўртасида боғлиқлик аниқланмаган.

Флуконазолни ҳомиладор аёлларга ва репродуктив ёшдаги аёлларга тегишли контрацепт воситаларсиз қўллашдан сақланиш керак.

Эмизиш даврида препаратни қўллаш тавсия қилинмайди.

Автотранспортни бошқаришта ёки бошқа механизмлар билан ишлашта, тезлик реакциясига таъсир қиладиган қобилияти

Препаратнинг автотранспортни бошқаришга ёки бошқа механизмлар билан ишлаш қобилиятига бўлган таъсири ўрганилмаган.

Флуконазол қўлланиши пайтида бош айланиш ёки тиришиш ривожланиши мумкинлиги ҳақида пациентларга хабар берилиши керак. Ушбу симптомлар ривожланганда автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш тавсия этилмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Якка ҳолларда флуконазолнинг дозаси ошириб юборилганида галлюцина- циялар ва параноидал ҳаракатлар ривожланиши мумкин. Доза ошириб юбо- рилган ҳолларда зудлик билан меъдани ювиш ва симптоматик даволашни (шу жумладан бир маромда сақлаб турувчи чораларни) ўтказиш тавсия этилади.

Флуконазол сийдик билан чиқарилади, шунинг учун жадаллаштирилган диурез препаратнинг чиқарилишини тезлаштириш мумкин. 3 соат давом этадиган гемодиализ сеанси плазмада флуконазолнинг даражасини тахминан 50% га пасайтиради.

1 капсуладан ПВХ\алюмин фольга контур уяли урамда.

Контур уяли урамлар куллаш йурикномаси билан бирга картон кутига жойланилади.

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25 °Сдан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

2 йил.

Рецепт бўйича.

«АСТРАФАРМ» МЧЖ.

Украина Республикаси, 08132, Киево-Святошинский р-ни, Вишневое ш., Киевская кўч., 6.