Amflazin

Tarkib

1 ta tabletka tarkibida quyidagilar mavjud:

faol modda: empagliflozin - 10 mg yoki 25 mg;

yordamchi moddalar: kolloid kremniy dioksidi, laktoza monogidrati, mikrokristall sellyuloza, gidroksipropilsellyuloza, natriy krosskarmellozasi, magniy stearati;

qobig‘i: Opadry Yellow, tozalangan suv.

Dori shakli

Qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruh

Diabetga qarshi vosita (peroral). ATX kodi: A10BK03.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Empagliflozin qaytuvchan, yuqori faollikka ega, selektiv va raqobatdosh glyukozaning natriyga bog‘liq 2-tur tashuvchisining ingibitori bo‘lib, fermentning 50% faolligini (IC50) ingibirlash uchun zarur bo‘lgan konsentratsiya qiymati 1,3 nmolga teng. Empagliflozinning selektivligi ichakda glyukozaning so‘rilishi uchun mas’ul bo‘lgan 1-tur natriyga bog‘liq glyukoza tashuvchisining selektivligidan 5000 marta yuqori.

Bundan tashqari, empagliflozin turli to‘qimalarda glyukoza gomeostazi uchun mas’ul bo‘lgan boshqa glyukoza tashuvchilarga nisbatan yuqori selektivlikka ega ekanligi aniqlandi. Natriyga bog‘liq 2-tur glyukoza tashuvchisi buyrak koptokchalaridan glyukozaning qon oqimiga qayta so‘rilishi uchun mas’ul bo‘lgan asosiy tashuvchi oqsildir. Empagliflozin 2-tur qandli diabet (QD2) bilan og‘rigan bemorlarda buyraklarda glyukozaning qayta so‘rilishini kamaytirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi. Bu mexanizm yordamida buyraklar tomonidan ajratiladigan glyukoza miqdori qondagi glyukoza konsentratsiyasi va KFTga bog‘liq. QD2 va giperglikemiya bilan og‘rigan bemorlarda 2-tur glyukozaning natriyga bog‘liq tashuvchisini ingibirlash ortiqcha glyukozaning buyraklar orqali chiqarilishiga olib keladi.

Empagliflozin och qoringa qabul qilinganda ham, ovqatdan keyin ham qon plazmasidagi glyukoza konsentratsiyasini kamaytiradi.

Empagliflozinning ta’sir mexanizmi oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksional holatiga va insulin metabolizmiga bog‘liq emas, bu esa gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytiradi. Empagliflozinning beta-hujayralar funksiyasining surrogat markerlariga, jumladan NOMA-beta indeksiga (gomeostaz-V ni baholash modeli) va proinsulinning insulinga nisbatiga ijobiy ta’siri qayd etildi. Bundan tashqari, glyukozaning buyraklar orqali qo‘shimcha chiqarilishi kaloriya yo‘qotilishiga olib keladi, bu esa yog‘ to‘qimasi hajmining kamayishi va tana vaznining kamayishi bilan kechadi.

Empagliflozinni qo‘llash vaqtida kuzatiladigan glyukozuriya diurezning biroz ko‘payishi bilan kechadi, bu esa ABning o‘rtacha pasayishiga yordam berishi mumkin.

Glikozillangan Hb (HbA1c) ning statistik jihatdan sezilarli darajada pasayishi, nahorda plazma glyukozasi konsentratsiyasining kamayishi, shuningdek, qon bosimi va tana vaznining pasayishi klinik tadqiqotlarda isbotlangan bo‘lib, unda empagliflozin monoterapiya shaklida qo‘llanilgan; metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya; ilk bor aniqlangan QD bilan og‘rigan bemorlarda metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya; metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyalangan terapiya; pioglitazon +/− metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya; ilk bor aniqlangan QD bilan og‘rigan bemorlarda linagliptin bilan kombinatsiyalangan terapiya; metformin terapiyasiga qo‘shilgan linagliptin bilan kombinatsiyalangan terapiya; glimepiridga nisbatan metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya (2 yillik tadqiqot ma’lumotlari); insulin bilan kombinatsiyalangan terapiya (ko‘p martalik insulin inyeksiyalari rejimi) +/− metformin; bazal insulin bilan kombinatsiyalangan terapiya; dipeptidilpeptidaza-4 ingibitori (DPP-4), metformin +/− boshqa gipoglik

Farmakokinetika

So‘rish

Empagliflozin ichga qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi, qon plazmasidagi Smaks 1,5 soatdan keyin erishiladi. Keyin empagliflozinning plazmadagi konsentratsiyasi ikki bosqichda kamaydi.

Empagliflozinni kuniga 1 marta 25 mg dozada qabul qilgandan so‘ng, muvozanatli plazma konsentratsiyasi davrida AUC ning o‘rtacha qiymati 4740 nmol·soat/l, Smax qiymati esa 687 nmol/l ni tashkil etdi.

Empagliflozinning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilar va QD2 bilan og‘rigan bemorlarda umuman o‘xshash edi.

Ovqat qabul qilish empagliflozin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatga ega ta’sir ko‘rsatmadi.

Taqsimlash

Vss taxminan 73,8 l ni tashkil etdi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan nishonlangan 14S-empagliflozinni og‘iz orqali qo‘llanilgandan so‘ng, plazma oqsillari bilan bog‘lanish 86,2% ni tashkil etdi.

Metabolizm. Odamda empagliflozin metabolizmining asosiy yo‘li - UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 va UGT1A9 uridin-5-difosfo-glyukuronoziltransferazalar ishtirokida glyukuronizatsiya. Empagliflozinning eng ko‘p aniqlangan metabolitlari 3 ta glyukuron kon’yugatlari (2-O, 3-O va 6-O glyukuronidlar) hisoblanadi. Har bir metabolitning tizimli ta’siri katta emas (empagliflozinning umumiy ta’sirining 10% dan kam).

Chiqarish

T1/2 taxminan 12,4 soatni tashkil etdi. Empagliflozin kuniga 1 marta qo‘llanilganda, beshinchi dozadan keyin plazma Css ga erishildi. Sog‘lom ko‘ngillilarda nishonlangan 14S-empagliflozinni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, dozaning taxminan 96% (ichak orqali 41% va buyraklar orqali 54%) chiqarildi. Ichak orqali nishonlangan DVning katta qismi o‘zgarmagan holda chiqarildi. Belgilangan dori vositalarining faqat yarmi buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqarildi.

Bemorlarning alohida guruhlari

Buyrak funksiyasining buzilishi

Jigar faoliyatining yengil, o‘rta va og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifiga ko‘ra) empagliflozinning AUC qiymatlari mos ravishda taxminan 23 ga oshdi; 47 va 75%, Smax qiymatlari esa mos ravishda taxminan 4; 23 va 48% (jigar faoliyati me’yorda bo‘lgan bemorlarga nisbatan).

Tana vazni indeksi, jinsi, irqi va yoshi. Empagliflozinning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatga ega ta’sir ko‘rsatmadi.

Bolalar

Bolalarda empagliflozin farmakokinetikasi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Ko‘rsatmalar

2-tur qandli diabet.

Monoterapiya sifatida faqat parhez va jismoniy mashqlar fonida glikemik nazorati yetarli bo‘lmagan bemorlarda metforminni qo‘llash maqsadga muvofiq emas deb hisoblanadi.

Qo‘llaniladigan terapiya parhez va jismoniy mashqlar bilan birgalikda zarur glikemik nazoratni ta’minlamasa, boshqa gipoglikemik vositalar, jumladan insulin bilan kombinatsiyalangan davolash sifatida.

2-tur qandli diabet va yuqori yurak-qon tomir xavfi* bo‘lgan bemorlarga yurak-qon tomir kasalliklarining standart terapiyasi bilan birgalikda quyidagilarni kamaytirish maqsadida:

yurak-qon tomir o‘limini kamaytirish hisobiga umumiy o‘lim;

yurak-qon tomir kasalliklari tufayli o‘lim yoki yurak yetishmovchiligi tufayli kasalxonaga yotqizish.

* Yuqori yurak-qon tomir xavfi quyidagi kasalliklar va/yoki holatlardan hech bo‘lmaganda bittasining mavjudligi sifatida aniqlanadi: YUIK (anamnezda miokard infarkti, koronar arteriyalarning shuntlanishi, bitta koronar tomirning shikastlanishi bilan kechuvchi YUIK, bir nechta koronar tomirlarning shikastlanishi bilan kechuvchi YUIK); anamnezda ishemik yoki gemorragik insult; periferik arteriyalar kasalliklari (simptomatik yoki simptomsiz).

Qo‘llash usuli va dozalari

Emflazin preparatini ovqatlanishdan qat’i nazar, kunning istalgan vaqtida qabul qilish mumkin.

Emflazin preparatini sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo‘llanganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfi tufayli sulfonilmochevina/insulin hosilasi dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya

Ichish uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich doza - kuniga 1 marta 10 mg. Agar 10 mg sutkalik doza adekvat glikemik nazoratni ta’minlamasa, u kuniga 1 marta 25 mg gacha oshirilishi mumkin. Maksimal sutkalik doza - 25 mg.

Dori vositasining bir yoki bir nechta dozasini o‘tkazib yuborish holatlari

Agar bemor dozani o‘tkazib yuborsa, u buni eslashi bilanoq preparatni qabul qilishi kerak. Bir sutka davomida ikki marta doza qabul qilish mumkin emas.

Nojo‘ya ta’sirlari

Klinik tadqiqotlarda empagliflozin yoki platsebo qabul qilgan bemorlarda nojo‘ya ta’sirlarning umumiy chastotasi o‘xshash bo‘lgan. Eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sir gipoglikemiya bo‘lib, empagliflozinni sulfonilmochevina yoki insulin hosilalari bilan birgalikda qo‘llanilganda qayd etilgan (Alohida nojo‘ya ta’sirlar tavsifiga qarang).

Platsebo-nazoratli tadqiqotlarda empagliflozin qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan nojo‘ya ta’sirlar ularning mutlaq chastotasi ko‘rsatilgan holda quyida keltirilgan (nojo‘ya ta’sirlar a’zolar va tizimlar bo‘yicha hamda MedDRA tomonidan afzal ko‘riladigan atamalarga muvofiq tasniflangan). Chastota toifalari quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); shuningdek, chastotasi noma’lum bo‘lgan (mavjud ma’lumotlar asosida baholanishi mumkin bo‘lmagan) noxush reaksiyalar ham ajratiladi.

Yuqumli va parazitar kasalliklar: ko‘pincha - vaginal kandidoz, vulvovaginit, balanit va boshqa genital infeksiyalar; siydik yo‘llari infeksiyalari.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: juda tez-tez - gipoglikemiya (sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo‘llanilganda).

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: ko‘pincha qichishish.

Qon tomir buzilishlari: kam hollarda - gipovolemiya.

Buyraklar va siydik yo‘llari tomonidan: ko‘pincha - tez-tez siyish; kamdan-kam hollarda - dizuriya.

Alohida nojo‘ya ta’sirlarning tavsifi

Gipoglikemiya. Gipoglikemiya chastotasi qo‘llanilgan yondosh gipoglikemik terapiyaga bog‘liq bo‘lib, empagliflozin yoki platsebo monoterapiya sifatida qabul qilgan bemorlarda, shuningdek, metforminga empagliflozin va pioglitazonga empagliflozin (+/− metformin) qo‘shilganda o‘xshash bo‘lgan. Empagliflozin metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qo‘llanilganda va empagliflozin insulin (+/− metformin va +/− sulfonilmochevina hosilasi) bilan birgalikda qo‘llanilganda, gipoglikemiya rivojlanish chastotasi xuddi shu kombinatsiyada platsebo qo‘llanilgandagiga qaraganda yuqori bo‘ldi.

Og‘ir gipoglikemiya (tibbiy aralashuvni talab qiladigan holat). Og‘ir gipoglikemiya holatlarining rivojlanish chastotasi past (<1%) va monoterapiya sifatida empagliflozin va platsebo qabul qilgan bemorlarda, shuningdek, metforminga empagliflozin qo‘shilganda va pioglitazonga empagliflozin qo‘shilganda (+/− metformin) o‘xshash bo‘lgan. Empagliflozin metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan kombinatsiyada, insulin bilan kombinatsiyada (+/− metformin va +/− sulfonilmochevina hosilasi) qo‘llanilganda, gipoglikemiya rivojlanish chastotasi xuddi shu kombinatsiyada platsebo qo‘llanilgandagiga qaraganda yuqori bo‘ldi.

Tez-tez siyish. Tezlashgan siydik ajralishi chastotasi (pollakiuriya, poliuriya, nekturiya kabi alomatlar baholandi) empagliflozin qo‘llanilgan holatda (10 mg dozada - 3,5%, 25 mg dozada - 3,3%) platsebo qo‘llanilgan holatga (1,4%) nisbatan yuqori bo‘ldi. Nikturiyaning rivojlanish chastotasi empagliflozin qabul qilgan bemorlar guruhida va platsebo qabul qilgan bemorlar guruhida (1% dan kam) taqqoslandi. Ushbu nojo‘ya ta’sirlarning intensivligi kuchsiz yoki o‘rtacha bo‘lgan.

Siydik yo‘llari infeksiyalari. Siydik yo‘llari infeksiyalarining rivojlanish chastotasi empagliflozin 25 mg va platsebo qo‘llanilganda o‘xshash bo‘lgan (mos ravishda 7 va 7,2%), ammo empagliflozin 10 mg qo‘llanilganda yuqori bo‘lgan (8,8%). Platsebo qo‘llanilgandagi kabi, empagliflozinni qabul qilish fonida siydik yo‘llari infeksiyalari anamnezida surunkali va qaytalanuvchi siydik yo‘llari infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda ko‘proq qayd etilgan. Empagliflozin va platsebo qabul qilgan bemorlarda siydik yo‘llari infeksiyalarining intensivligi o‘xshash bo‘lgan. Siydik yo‘llari infeksiyalari ko‘proq ayollarda qayd etildi.

Genital infeksiyalar. Vaginal kandidoz, vulvovaginit, balanit va boshqa genital infeksiyalar kabi noxush hodisalarning rivojlanish chastotasi empagliflozin qo‘llanilganda (10 mg dozada - 4%, 25 mg dozada - 3,9%) platsebo qo‘llanilgandagiga (1%) nisbatan yuqori bo‘ldi. Jinsiy a’zolar infeksiyalari ko‘proq ayollarda qayd etilgan. Genital infeksiyalarning intensivligi kuchsiz yoki o‘rtacha edi.

Gipovolemiya. Gipovolemiyaning rivojlanish chastotasi (bu qon bosimining pasayishi, ortostatik arterial gipotenziya, degidratatsiya, hushdan ketish bilan ifodalangan) empagliflozin (10 mg dozada - 0,6%, 25 mg dozada - 0,4%) va platsebo (0,3%) qo‘llanilganda o‘xshash bo‘lgan. 75 yoshdan oshgan bemorlarda gipovolemiyaning rivojlanish chastotasi empagliflozin 10 mg dozada (2,3%) va platsebo (2,1%) qabul qilgan bemorlarda taqqoslangan, ammo empagliflozin 25 mg dozada (4,3%) qabul qilgan bemorlarda yuqori bo‘lgan.

Qarshi ko‘rsatmalar

Preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

Dozani oshirib yuborish

Simptomlari: Sog‘lom ko‘ngillilarda nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlar o‘tkazilganda, empagliflozinning 800 mg gacha bo‘lgan bir martalik dozalari (maksimal sutkalik dozadan 32 baravar ko‘p) va 100 mg gacha bo‘lgan ko‘p martalik dozalari (maksimal sutkalik dozadan 4 baravar ko‘p) QD2 bilan og‘rigan bemorlarda yaxshi o‘zlashtirildi. Kuzatilgan siydik hajmining oshishi doza miqdoriga bog‘liq bo‘lmagan va klinik ahamiyatga ega bo‘lmagan. 800 mg dan ortiq dozani qo‘llash tajribasi yo‘q.

Davolash: Empagliflozin dozasi oshirib yuborilganda, qo‘llab-quvvatlovchi davolash bemorning klinik holatiga mos ravishda o‘tkazilishi kerak. Gemodializ yordamida empagliflozinning chiqarilishi o‘rganilmagan.

Ehtiyot choralari va qo‘llash xususiyatlari

Empagliflozin tabletkalari 10 mg dozada 162,5 mg laktoza va 25 mg dozada 113 mg laktoza saqlaydi, shuning uchun empagliflozinni laktaza tanqisligi, laktozani ko‘tara olmaslik, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi kabi kam uchraydigan irsiy buzilishlari bo‘lgan bemorlarga qo‘llash kerak emas.

Homiladorlik va laktatsiya davri

Homiladorlik davrida empagliflozinni qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emasligi sababli man etiladi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan klinikagacha bo‘lgan tadqiqotlarda olingan ma’lumotlar empagliflozinning ona sutiga o‘tishini ko‘rsatadi. Emizikli chaqaloqlar va bolalarga ta’sir qilish xavfi istisno qilinmaydi. Emizish davrida empagliflozinni qo‘llash mumkin emas. Emizish davrida empagliflozinni qo‘llash zarur bo‘lsa, emizishni to‘xtatish kerak.

Avtomobil va murakkab mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Kam ta’sir ko‘rsatadi.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Farmakodinamik o‘zaro ta’sir

Diuretiklar. Empagliflozin tiazid va qovuzloqli diuretiklarning diuretik ta’sirini kuchaytirishi mumkin, bu esa o‘z navbatida degidratatsiya va arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Shuningdek, empagliflozinni diuretiklar bilan birgalikda qo‘llash siydik hajmi va siydik chiqarish chastotasining oshishiga olib keldi, bu esa OKBning pasayishiga olib kelishi mumkin.

Insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi DV. Insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi DV, masalan, sulfonilmochevina hosilalari gipoglikemiya xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun empagliflozinni insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi DV bilan bir vaqtda qo‘llanganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfini oldini olish uchun ularning dozasini kamaytirish talab etilishi mumkin.

Farmakokinetik o‘zaro ta’sir

Dorilarning o‘zaro ta’sirini in vitro baholash. Empagliflozin CYP450 izofermentlarini ingibirlamaydi, faolsizlantirmaydi va indutsirlamaydi. Odamda empagliflozin metabolizmining asosiy yo‘li uridin-5-difosfo-glyukuronoziltransferazalar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 va UGT1A9 ishtirokida glyukuronizatsiya hisoblanadi. Empagliflozin UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGTIA9 yoki UGT2B7 ni ingibirlamaydi. Empagliflozin va CYP450 va UGT izofermentlarining substratlari bo‘lgan DV ning dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri ehtimoli kam deb hisoblanadi.

Empagliflozin P-gp va sut bezi saratoniga chidamlilikni belgilovchi oqsil (BCRP) uchun substrat hisoblanadi, ammo terapevtik dozalarda bu oqsillarni ingibirlamaydi. In vitro tadqiqotlarda olingan ma’lumotlarga asoslanib, empagliflozinning P-gp uchun substrat bo‘lgan DV bilan o‘zaro ta’sirlashish qobiliyati ehtimoldan yiroq deb hisoblanadi. Empagliflozin organik anion tashuvchilar: OAT3, OATP1B1 va OATP1B3 uchun substrat hisoblanadi, ammo organik anion tashuvchilar 1 (OAT1) va organik kation tashuvchilar 2 (OST2) uchun substrat emas. Biroq, empagliflozinning yuqorida tavsiflangan tashuvchi oqsillar uchun substrat bo‘lgan DV bilan o‘zaro ta’siri ehtimoli kam deb hisoblanadi.

Dorilarning in vivo o‘zaro ta’sirini baholash. Empagliflozinni boshqa tez-tez qo‘llaniladigan DV bilan birga qo‘llashda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar kuzatilmadi. Farmakokinetik tadqiqotlar natijalari shuni ko‘rsatadiki, empagliflozinni tez-tez qo‘llaniladigan DV bilan bir vaqtda qo‘llashda uning dozasini o‘zgartirish zarurati yo‘q.

Empagliflozin farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilarda metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid va gidroxlortiazid bilan birgalikda qo‘llanilganda o‘zgarmaydi. Empagliflozin gemfibrozil, rifampitsin va probenesid bilan birgalikda qo‘llanilganda empagliflozinning AUC qiymati 59; 35 va 53% ni tashkil etdi, ammo bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmadi.

Empagliflozin sog‘lom ko‘ngillilarda metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, digoksin, ramipril, simvastatin, gidroxlortiazid, torasemid va peroral kontratseptiv DV farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Chiqarish shakli

Alyuminiy folga blisterida 10 tadan tabletka.

1 yoki 3 ta blister tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga solinadi.

Saqlash shartlari

Yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

"Novugen Pharma" MCHJ XK, O‘zbekiston Respublikasi.