Plaviks

Tarkib

1 ta tabletka tarkibida quyidagilar mavjud:

ta’sir etuvchi modda: asos ko‘rinishidagi klopidogrel gidrosulfat 75 mg;

yordamchi moddalar: mannit (E 421), mikrokristall sellyuloza, polietilen glikol, past almashingan gidroksipropilsellyuloza, gidrogenlangan kanakunjut moyi, qobiq: Opadri 32K14834, II tur (laktoza monogidrati, gipromeloza, titan dioksidi (E 171), triatsetin, qizil temir oksidi (E 172)), Karnaub mumi.

Tavsif

Pushti rangli, dumaloq, biroz qabariq, qobiq bilan qoplangan, bir tomoniga "75" va ikkinchi tomoniga "1171" o‘yib yozilgan tabletkalar.

Dori shakli

Qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakologik guruh

Geparindan tashqari trombotsitlar agregatsiyasi ingibitorlari. ATX kodi: B01AC04.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamika

Ta’sir mexanizmi. Klopidogrel - bu dori vositasi. Klopidogrelning metabolitlaridan biri trombotsitlar agregatsiyasining ingibitori hisoblanadi. Trombotsitlar agregatsiyasini to‘xtatuvchi faol metabolit hosil bo‘lishi uchun klopidogrel sitoxrom CYP 450 fermentlari ta’sirida biotransformatsiyalanishi kerak. Klopidogrelning faol metaboliti adenozindifosfat (ADF) ning trombotsit yuzasidagi P2Y12 retseptorlari bilan bog‘lanishini va keyinchalik ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan IIb/IIIa glikoprotein kompleksining faollashuvini selektiv ingibirlaydi va shu tariqa trombotsitlar agregatsiyasini susaytiradi. Bog‘lanish qaytmas bo‘lganligi sababli, klopidogrel bilan o‘zaro ta’sirga kirishgan trombotsitlar butun hayoti davomida (taxminan 710 kun) o‘zgargan holda qoladi va trombotsitlarning normal faoliyati trombotsitlarning yangilanish tezligiga mos keladigan tezlikda tiklanadi. Shuningdek, ADFdan tashqari boshqa agonistlar tomonidan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasi ham ingibirlanadi, chunki preparat ajralib chiqqan ADF tomonidan trombotsitlar faollashuvini bloklaydi.

Faol metabolit sitoxrom CYP 450 fermentlari ta’sirida hosil bo‘lganligi sababli, ularning ba’zilari polimorf yoki boshqa dori vositalari tomonidan ingibirlanadi, barcha bemorlarda trombotsitlar agregatsiyasining yetarli darajada susayishi yuzaga kelmaydi.

Farmakodinamik ta’sirlari. 75 mg takroriy sutkalik dozalarda qo‘llashning birinchi kunidan boshlab ADF bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasining sezilarli darajada sekinlashishi namoyon bo‘ladi. Bu ta’sir progressiv ravishda kuchayadi va 3–7 kunlar orasida barqarorlashadi. Muvozanat holatida sutkalik doza ta’sirida agregatsiyaning pasayishining o‘rtacha darajasi 75 mg ni 40 dan 60% gacha tashkil etadi. Trombotsitlar agregatsiyasi va qon ketish davomiyligi davolanish to‘xtatilgandan so‘ng o‘rtacha 5 kun o‘tgach dastlabki darajaga qaytadi.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi. Klopidogrelning xavfsizligi va samaradorligi 100 000 dan ortiq bemor ishtirok etgan 7 ta ikki tomonlama ko‘r tadqiqotlar davomida baholandi: CAPRIE tadqiqoti klopidogrelni atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan taqqoslash, CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT va ACTIVE-A platsebo tadqiqotlari, ikkalasi ham ASK va boshqa standart terapiya bilan birgalikda.

Miokard infarkti (MI), yaqinda sodir bo‘lgan insult yoki aniqlangan periferik arteriya kasalligi. CAPRIE tadqiqotiga 19185 nafar aterotromboz bilan og‘rigan bemorlar kiritilgan bo‘lib, ularning belgilari yaqinda sodir bo‘lgan miokard infarkti (<35 kun oldin), yaqinda sodir bo‘lgan ishemik insult (7 kundan 6 oygacha oldin) yoki periferik arteriyalar kasalligi (PKA) bo‘lgan. Bemorlar kuniga 75 mg klopidogrel yoki kuniga 325 mg ASK qabul qilish uchun tasodifiy tanlandi, shundan so‘ng ular 1 yildan 3 yilgacha kuzatuv ostida bo‘ldi. Miokard infarkti kichik guruhida bemorlarning aksariyati miokard infarkti rivojlanganidan keyingi dastlabki bir necha kun ichida ASK qabul qilgan.

Klopidogrel ASK bilan solishtirganda yangi ishemik hodisalarning rivojlanish chastotasini sezilarli darajada kamaytirdi (miokard infarkti, ishemik insult va qon tomir o‘limidan iborat kombinatsiyalangan yakuniy nuqta). Tadqiqot boshida tayinlangan davolashga muvofiq tahlil o‘tkazilganda klopidogrel guruhida 939 ta hodisa va ASK guruhida 1020 ta hodisa kuzatildi (xavfning nisbiy pasayishi (XNN) 8,7%, [95% DI: 0,2 16,4]; p=0,045). Ya’ni 2 yil davomida davolangan har 1000 nafar bemorga qo‘shimcha 10 nafar [II: 0 20] bemor yangi ishemik hodisa rivojlanishining oldini oldi. Ikkilamchi yakuniy nuqta sifatida umumiy o‘limni tahlil qilish klopidogrel (5,8%) va ASK (6%) terapiyasi o‘rtasida sezilarli farqlarni aniqlamadi.

Tegishli kasalliklar (miokard infarkti, ishemik insult va PTA) bo‘yicha kichik guruhlarni tahlil qilish shuni ko‘rsatdiki, eng yuqori samara (p = 0,003 da statistik ishonchlilikka erishgan) PTA bilan og‘rigan bemorlarda (ayniqsa, miokard infarktini boshdan kechirganlarda) kuzatilgan (VZR = 23,7%; DI: 8,9 36,2), kamroq ta’sir (ASK ta’siridan sezilarli darajada farq qilmagan) insult bilan og‘rigan bemorlarda kuzatildi (BTR = 7,3%; DI: -5,7 18,7 [p=0,258 ]). Yaqindagina o‘tkazilgan miokard infarkti asosida tadqiqotga kiritilgan bemorlarda klopidogrelning ta’siri miqdoriy ko‘rsatkichlar bo‘yicha kamroq bo‘ldi, ammo u ASK ta’siridan statistik jihatdan sezilarli darajada farq qilmadi (VZR = -4%; DI: -22,5 11,7 [p=0,639]). Bundan tashqari, barcha yoshdagi bemorlarning kichik guruhlari tahlili shuni ko‘rsatadiki, 75 yoshdan oshgan bemorlarda klopidogrelning ijobiy ta’siri 75 yoshli bemorlarga qaraganda pastroq bo‘lgan.

CAPRIE tadqiqotining kuchi alohida kichik guruhlar uchun samaradorlikni baholash uchun yetarli bo‘lmagani sababli, turli kasalliklar bilan og‘rigan bemorlar uchun xavfni nisbiy kamaytirish bo‘yicha farqlar haqiqatan ham mavjudmi yoki bu farq tasodifiymi, noma’lumligicha qolmoqda.

Samaradorlikning birlamchi ko‘rsatkichi 90-kuni yirik ishemik hodisalar (II, MI yoki ishemik qon tomir hodisasi natijasida o‘lim) kombinatsiyasi edi. Bu hodisalar ASK bilan kombinatsiyada klopidogrelni qabul qilgan 121 nafar bemorda (5,0%) ASKni monoterapiya sifatida qabul qilgan 160 nafar bemor (6,5%) bilan solishtirganda sodir bo‘ldi (VR 0,75; 95% II 0,59 dan 0,95 gacha; p<0,02). Samaradorlikning ikkilamchi ko‘rsatkichi ishemik insult bo‘ldi. U ASK kombinatsiyasida klopidogrelni qabul qilgan 112 nafar (4,6%) bemorda, ASKni monoterapiya sifatida qabul qilgan 155 nafar (6,3%) bemor bilan solishtirganda (VR 0,72; 95% II 0,56 dan 0,92 gacha; p=0,01). Xavfsizlikning birlamchi ko‘rsatkichi ko‘p qon ketishidir. U klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilgan 2432 bemordan 23 tasida (0,9%) va ASKni monoterapiya sifatida qabul qilgan 2449 bemordan 10 tasida (0,4%) kuzatilgan (VR 2,32; 95%). DI 1,10 dan 4,87 gacha; p = 0,02). Kichik qon quyilishlar klopidogrelni ASK bilan birgalikda qabul qilgan 40 nafar bemorda (1,6%), ASKni monoterapiya sifatida qabul qilgan 13 nafar bemorda (0,5%) kuzatildi (VR 3,12; 95% II 1,67 dan 5,83 gacha; p = 0,001).

CHANCE va POINT tadqiqotlari dinamikasini tahlil qilish

Qo‘sh antiagregant terapiyani 21 kundan ortiq davom ettirishda samaradorlikning afzalliklari aniqlanmadi. DAPTning qisqa muddatli kursi ta’sirini tahlil qilish maqsadida davolash guruhlarida jiddiy ishemik hodisalar va massiv qon quyilishlar dinamikasi ko‘rib chiqildi.

CHANCE va POINT tadqiqotlarida davolash guruhlarida jiddiy ishemik hodisalar va yirik qon quyilishlar dinamikasi

Hodisalar soni

CHANCE va POINT tadqiqot natijalari Davolash guruhlari bo‘yicha taqsimot Jami 1-hafta 2-hafta 3-hafta

Katta ishemik hodisalar ASK (n = 5 035) 458 330 36 21.

- Klopidogrel + ASK (n = 5016) 328 217 30 14.

- Farqi 130 113 6 7.

ASKdan ko‘p qon ketishi (n = 5 035) 18 4 2 1

 - Klopidogrel + ASK (n = 5016) 30 10 4 2

 Farqi bormi?

12

6.

-2

1.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi. ACTIVE dasturining alohida tadqiqotlari bo‘lgan ACTIVE-W va ACTIVE-A tadqiqotlariga qon tomir buzilishlarining kamida bitta xavf omiliga ega bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi (BF) bilan og‘rigan bemorlar kiritilgan. Tadqiqotga kiritish mezonlariga asoslanib, shifokorlar bemorlarni, agar ular K vitamini antagonistlari (AVK) (masalan, varfarin) bilan davolanishga nomzod bo‘lsa, ACTIVE-W tadqiqotiga jalb qilishdi. ACTIVE-A tadqiqotiga qarshi ko‘rsatmalar yoki ushbu davolanishni olishni istamaganliklari sababli AVK terapiyasini ololmagan bemorlar kiritilgan.

ACTIVE-W tadqiqoti shuni ko‘rsatdiki, K vitamini antagonistlari bilan antikoagulyant terapiya klopidogrel va ASK bilan davolashga qaraganda samaraliroq bo‘lgan.

ACTIVE-A tadqiqoti (n = 7554) ko‘p markazli, randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko‘r, platsebo nazoratidagi tadqiqot bo‘lib, unda klopidogrel 75 mg/kun + ASK (n = 3772) platsebo + ASK (n = 3782) bilan taqqoslangan. ASKning tavsiya etilgan dozasi 75 dan 100 mg/kunni tashkil etdi. Bemorlar 5 yilgacha bo‘lgan davrda davolangan.

ACTIVE dasturiga randomizatsiyalangan bemorlarda hujjatlashtirilgan BF, ya’ni BFning doimiy shakli yoki so‘nggi 6 oy ichida paroksizmal BFning kamida 2 ta epizodi va quyidagi xavf omillaridan kamida bittasi mavjud edi: 75 yoshdan katta yoki 55 yoshdan 74 yoshgacha yoki dori-darmon bilan davolanishni talab qiladigan qandli diabet, yoki hujjatlashtirilgan MI, yoki hujjatlashtirilgan yurak ishemik kasalligi; tizimli arterial gipertenziya bo‘yicha dastlabki davolanish; ilgari o‘tkazilgan insult, tranzitor ishemik hujum (TIA), markaziy asab tizimi tuzilmalariga ta’sir ko‘rsatmagan tizimli emboliya; chap qorincha qon otish fraksiyasi <45% bo‘lgan chap qorincha disfunksiyasi yoki hujjatlashtirilgan periferik qon tomir kasalligi. CHADS2 shkalasi bo‘yicha o‘rtacha ball 2 ni tashkil etdi (0-6 oralig‘ida).

Bemorlarni tadqiqotdan chetlatishning asosiy mezonlari so‘nggi 6 oy ichida hujjatlashtirilgan yara kasalligi; anamnezda miya ichi qon ketishi, jiddiy trombotsitopeniya (trombotsitlar soni <50×109/l); klopidogrel yoki peroral antikoagulyantlarni (PAK) qo‘llash zarurati yoki bu ikki moddadan birortasini ko‘tara olmaslik edi.

ACTIVE-A tadqiqotiga kiritilgan bemorlarning 73% shifokorning xulosalari, xalqaro normallashgan munosabat (XNN) monitoringini o‘tkazish imkoniyati yo‘qligi, yiqilish yoki bosh jarohatiga moyillik yoki qon ketishining o‘ziga xos xavf omili mavjudligi sababli AIKni qabul qila olmagan; 26% bemorlarga nisbatan shifokorning qarori bemorning AIKni qabul qilishni istamasligiga asoslangan.

Bemorlarning 41,8% ni ayollar tashkil etdi. Bemorlarning o‘rtacha yoshi 71 yoshni tashkil etdi, bemorlarning 41,6% 75 yoshdan oshgan. Umuman olganda, bemorlarning 23% antiaritmik vositalar, 52,1% - beta-blokatorlar, 54,6% - angiotenzinni o‘zgartiruvchi ferment ingibitorlari va 25,4% - statinlar qabul qilgan.

Bolalar. Tromboz xavfi bo‘lgan (PICOLO) 86 nafar yangi tug‘ilgan chaqaloqlar yoki 24 oygacha bo‘lgan go‘daklar ishtirokida o‘tkazilgan dozalarni oshirish tadqiqotida klopidogrel yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va go‘daklarga ketma-ket 0,01, 0,1 va 0,2 mg/kg dozalarda va faqat yangi tug‘ilgan chaqaloqlarga 0,15 mg/kg dozada qo‘llanildi. 0,2 mg/kg dozada trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlashning o‘rtacha ko‘rsatkichi 49,3% ni tashkil etdi (5 mkM ADF-indutsirlangan trombotsitlar agregatsiyasi), bu Plaviksni kuniga 75 mg dozada qabul qilgan kattalar bilan taqqoslanadigan ko‘rsatkich edi.

Parallel guruhlar ishtirokidagi randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko‘r tadqiqotda (CLARINET) tizimli-o‘pka arterial shuntini yaratish bo‘yicha palliativ jarrohlik amaliyoti o‘tkazilgan 906 nafar sianotik turdagi tug‘ma yurak nuqsoni bo‘lgan bolalar (yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va go‘daklar) 0,2 mg/kg klopidogrel n = 467 yoki platsebo (n = 439) olish uchun randomizatsiyalangan va bir vaqtning o‘zida operatsiyaning ikkinchi bosqichi o‘tkazilgunga qadar asosiy terapiya o‘tkazilgan. Shunt yaratish bo‘yicha palliativ operatsiyani o‘tkazish va o‘rganilayotgan preparatni birinchi marta yuborish o‘rtasidagi o‘rtacha vaqt 20 kunni tashkil etdi. Bemorlarning taxminan 88% bir vaqtning o‘zida ASK (1 dan 23 mg/kg/sut) qabul qilgan. Tromboz bilan bog‘liq hodisa sodir bo‘lganidan keyin hayotning 120 kunigacha o‘lim, shunt trombozi yoki yurakda jarrohlik amaliyotini o‘tkazishdan iborat bo‘lgan birlamchi kombinatsiyalangan yakuniy nuqtaga erishish bo‘yicha guruhlar o‘rtasida sezilarli farqlar kuzatilmadi va klopidogrel guruhida 89 [19,1%] va platsebo guruhida 90 [20,5%] ni tashkil etdi ("Qo‘llash usuli va dozalari"ga qarang). Klopidogrel guruhida ham, platsebo guruhida ham eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sir qon ketishining rivojlanishi edi, ammo uning paydo bo‘lish chastotasi bo‘yicha guruhlar o‘rtasida sezilarli farqlar kuzatilmadi. Nojo‘ya ta’sirlarni kuzatishning keyingi uzoq muddatli davrida, 1 yoshga to‘lgunga qadar shunt qolgan 26 nafar bemor 18 oylik bo‘lgunga qadar klopidogrel qabul qilgan. Kuzatuv davrida preparatning xavfsizlik profili o‘zgarmadi.

CLARINET va PICOLO tadqiqotlarida klopidogrelning qaytarilgan eritmasidan foydalanilgan. Kattalarda nisbiy biosinguvchanlikni o‘rganishda klopidogrelning qaytarilgan eritmasi dori vositasining ro‘yxatga olingan tabletka shakliga nisbatan asosiy aylanib yuruvchi (nofaol) metabolitning xuddi shunday so‘rilish darajasini va birmuncha yuqori tezligini ko‘rsatdi.

Farmakokinetika

So‘rilish. Klopidogrel bir martalik va ko‘p martalik 75 mg/sut dozada peroral qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi. Qon plazmasidagi o‘zgarmagan klopidogrelning o‘rtacha eng yuqori konsentratsiyasi (75 mg bir martalik dozadan keyin taxminan 2,2-2,5 ng/ml) qabul qilingandan taxminan 45 daqiqa o‘tgach erishildi. Klopidogrel metabolitlarining siydik bilan ekskretsiyasini hisobga olgan holda, absorbsiya kamida 50% ni tashkil etadi.

Taqsimot. Klopidogrel va qonda aylanib yuruvchi asosiy (nofaol) metabolit in vitro inson plazmasi oqsillari bilan qaytar bog‘lanadi (mos ravishda 98% va 94%). Bu bog‘lanish in vitro sharoitida keng konsentratsiya oralig‘ida to‘yinmagan holatda qoladi.

Metabolizm. Klopidogrel jigarda ekstensiv metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo sharoitida uning metabolizmining ikkita asosiy yo‘li mavjud: biri esterazalar ishtirokida gidrolizga olib keladi va karbon kislotaning faol bo‘lmagan hosilasini (plazmada aylanib yuruvchi barcha metabolitlarning 85 foizini tashkil etadi) hosil qiladi, ikkinchisi esa sitoxrom P450 tizimi fermentlarini jalb qiladi. Dastlab klopidogrel 2-okso-klopidogrelning oraliq metabolitiga aylanadi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi natijasida tiol hosilasi - faol metabolit hosil bo‘ladi. Ushbu faol metabolit asosan CYP2C19 fermenti yordamida CYP1A2, CYP2B6 va CYP3A4 kabi CYP tizimining bir nechta boshqa fermentlari ishtirokida hosil bo‘ladi. In vitro sharoitida ajratib olingan klopidogrelning faol metaboliti (tiol hosilasi) trombotsitlardagi retseptorlar bilan tez va qaytmas bog‘lanib, trombotsitlar agregatsiyasiga to‘sqinlik qiladi.

Faol metabolit uchun Smax ko‘rsatkichi klopidogrelning 300 mg yuklamaning bir martalik dozasini qabul qilgandan so‘ng 75 mg qo‘llab-quvvatlovchi dozani 4 kunlik qo‘llashdan keyin kuzatilgan ko‘rsatkichga nisbatan ikki baravar yuqori. Cmax preparat qabul qilingandan 30-60 daqiqa o‘tgach erishiladi.

Chiqarish. 14C-klopidogrelni ichga qabul qilgandan 120 soat o‘tgach, odamda dozaning taxminan 50% siydik bilan va taxminan 46% najas bilan chiqarildi. 75 mg bir martalik dozani og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, klopidogrelning yarim chiqarilish davri taxminan 6 soatni tashkil etadi. Qonda aylanib yuruvchi asosiy (nofaol) metabolitning yarim chiqarilish davri preparat bir marta va ko‘p marta qo‘llangandan keyin 8 soatni tashkil etadi.

Farmakogenetikasi. CYP2C19 2-okso-klopidogrelning ham faol metaboliti, ham oraliq metaboliti hosil bo‘lishida ishtirok etadi. Trombotsitlar agregatsiyasini ex vivo o‘lchash ma’lumotlariga ko‘ra, klopidogrel faol metabolitining farmakokinetikasi va antitrombotsitar ta’siri CYP2C19 genotipiga qarab farq qiladi.

CYP2C19*1 alleli to‘liq ishlaydigan metabolizmga, CYP2C19*2 va CYP2C19*3 allellari esa ishlamaydigan metabolizmga mos keladi. CYP2C19*2 va CYP2C19*3 allellari metabolizmi pasaygan yevropeoid (85%) va mongoloid (99%) irqlardagi bemorlarda allellarning ko‘pchiligini tashkil qiladi. Metabolizmning yo‘qligi yoki susayishi bilan bog‘liq qolgan allellar ancha kam uchraydi. Bularga CYP2C19*4, *5, *6, *7 va *8 kiradi. Metabolizmi pasaygan bemorda yuqorida ko‘rsatilganidek ikkita nofunksional allel mavjud. Chop etilgan ma’lumotlarga ko‘ra, metabolizmning pasayishiga mos keladigan CYP2C19 genotiplari yevropeoid irqining 2% vakillarida, negroid irqining 4% bemorlarida va xitoy millatiga mansub bemorlarning 14% ida uchraydi. Hozirda CYP2C19 genotipini aniqlash imkonini beruvchi testlar mavjud.

CYP2C19 metabolizmining ma’lum bir turiga (o‘ta tez, jadal, oraliq va pasaygan) mos keladigan to‘rt guruhning har birida 10 nafardan 40 nafar sog‘lom ko‘ngilli ishtirok etgan kesishgan tadqiqotda, kuniga 300 mg dozani qabul qilib, so‘ngra kuniga 75 mg dozani, shuningdek, 600 mg dozani qabul qilib, so‘ngra kuniga 150 mg dozani qabul qilganda farmakokinetika va antitrombotsitar ta’sirlar baholandi. Ushbu davolash turlarining har biri jami 5 kun davomida (barqaror holatga kelgunga qadar) qo‘llanildi. O‘ta tez, jadal va oraliq metabolizmga ega shaxslar o‘rtasida qondagi faol metabolit konsentratsiyasi va trombotsitlar agregatsiyasi (TAA) pasayishining o‘rtacha ko‘rsatkichlarida sezilarli farqlar aniqlanmadi. Metabolizmi pasaygan shaxslarda faol metabolitning qondagi konsentratsiyasi jadal metabolizmga ega bo‘lgan shaxslarga nisbatan 63-71% ga kamaydi. 300 mg/75 mg doza rejimini qo‘llashdan so‘ng, metabolizmi pasaygan shaxslarda antitrombotsitar ta’sirlar kamroq namoyon bo‘ldi, bunda PAD (5 mkM ADF) ning o‘rtacha ko‘rsatkichi 24% (24 soat) va 37% (5-kun) ni tashkil etdi, PAP bilan solishtirganda 39% (24 soat) va 58% (5-kun) jadal metabolizmli shaxslarda va 37% (24 soat) va 60% (5-kun) oraliq metabolizmli shaxslarda. Metabolizmi pasaygan shaxslarga 600 mg/150 mg dozalash tartibi qo‘llanilganda, qondagi faol metabolit konsentratsiyasi 300 mg/75 mg dozalash tartibi qo‘llanilgandagiga qaraganda yuqori bo‘ldi. Bundan tashqari, PAP ko‘rsatkichlari 32% (24 soat) va 61% (5-kun) ni tashkil etdi, bu 300 mg/75 mg dozada qabul qilgan metabolizmi pasaygan shaxslarga qaraganda yuqori va 300 mg/75 mg doza rejimida CYP2C19 metabolizmi turiga qarab ajratilgan boshqa guruhlarda olingan shunga o‘xshash ko‘rsatkichlar. Klinik ta’sirlarni o‘rganish natijalariga ko‘ra, bemorlarning ushbu guruhi uchun tegishli dozalash tartibi aniqlanmagan.

Yuqorida keltirilgan natijalarga o‘xshash, klopidogrel qabul qilgan 335 nafar bemorning muvozanat holati ko‘rsatkichlarini hisobga olgan holda o‘tkazilgan 6 ta tadqiqotning meta-tahlilida faol metabolitning qondagi konsentratsiyasi oraliq metabolizmga ega bo‘lgan shaxslarda 28% ga, metabolizmi pasaygan shaxslarda esa 72% ga kamayganligi, trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlash (5 mkM ADF) ham kamayganligi, bunda PAO ko‘rsatkichlarining farqi jadal metabolizmga ega bo‘lgan shaxslarga nisbatan 5,9% va 21,4% ni tashkil etganligi ko‘rsatilgan.

CYP2C19 genotipining klopidogrel qabul qilgan bemorlarda klinik natijalarga ta’siri prospektiv randomizatsiyalangan nazoratli sinovlarda o‘rganilmagan. Biroq, klopidogrel qabul qilgan bemorlarda ushbu ta’sirni baholash uchun bir qator retrospektiv tahlillar o‘tkazildi, ular uchun genotiplash natijalari mavjud: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRI-TIMI 38 (n=1477) va ACTIVE-A (n=601). Bundan tashqari, bir nechta nashr etilgan kogort tadqiqotlarining natijalari mavjud.

TRITON-TIMI va 3 ta kogort tadqiqotlar (Collet, Sibbing, Giusti) tahlili davomida oraliq va pasaygan metabolizmga ega shaxslardan iborat kombinatsiyalangan guruh intensiv metabolizmga ega shaxslarga qaraganda yurak-qon tomir hodisalari (o‘lim, miokard infarkti va insult) yoki stentlar tromi paydo bo‘lishining yuqori chastotasiga ega bo‘ldi.

CHARISMA tahlili va bitta kogort tadqiqoti (Simon) davomida metabolizmi pasaygan shaxslarda intensiv metabolizmga ega shaxslarga nisbatan hodisalarning yuzaga kelish chastotasi oshganligi kuzatildi.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A tahlillarida va kogort tadqiqotlaridan birida (Trenk) yurak-qon tomir hodisalarining paydo bo‘lish chastotasi metabolizm xususiyatlariga sezilarli darajada bog‘liq emas edi.

Ushbu tahlillarning hech biri metabolizmi pasaygan bemorlarda klinik natijalar o‘rtasidagi farqni aniqlash uchun yetarli miqdordagi bemorlarni o‘z ichiga olmagan.

Bemorlarning alohida toifalari. Klopidogrel faol metabolitining farmakokinetikasi quyidagi maxsus toifadagi bemorlarda o‘rganilmagan.

Buyrak yetishmovchiligi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 5-15 ml/min) bo‘lgan bemorlarda kuniga 75 mg klopidogrel muntazam qo‘llangandan so‘ng, ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan trombotsitlar agregatsiyasining ingibirlanishi sog‘lom ko‘ngillilardagi xuddi shunday ta’sirga nisbatan kamroq ifodalangan (25%), kuniga 75 mg klopidogrel qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarniki kabi deyarli uzaygan. Klinik chidamlilik barcha bemorlarda yaxshi bo‘ldi.

Jigar yetishmovchiligi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda 10 kun davomida kuniga 75 mg klopidogrelni muntazam qabul qilgandan so‘ng, ADF tomonidan qo‘zg‘atilgan trombotsitlar agregatsiyasini ingibirlash sog‘lom ko‘ngillilar bilan bir xil bo‘ldi. Qon ketish vaqtining o‘rtacha uzayishi ikkala guruhda ham bir xil bo‘lgan.

Irqiy mansublik. CYP2C19 ning oraliq va kuchsiz metabolik faolligini keltirib chiqaradigan CYP2C19 allellarining tarqalishi irqiy/etnik kelib chiqishga qarab farqlanadi ("Farmakogenetika" bo‘limiga qarang). Mo‘g‘ul irqiga mansub bemorlar haqida cheklangan ma’lumotlar mavjud bo‘lib, ular ushbu CYP genotiplashining klinik ahamiyatini baholash imkonini beradi.

Klinikagacha bo‘lgan xavfsizlik ma’lumotlari. Hayvonlarda o‘tkazilgan klinik oldi tadqiqotlar davomida eng ko‘p kuzatilgan nojo‘ya ta’sirlar jigar tomonidan o‘zgarishlar bo‘ldi. Ular klopidogrelning qondagi konsentratsiyasiga olib keladigan dozalarni kiritishda paydo bo‘ldi, bu odamda kuniga 75 mg klopidogrel dozasini klinik qo‘llashda kuzatilgan konsentratsiyalardan deyarli 25 baravar yuqori va preparatning jigar metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlarga ta’siri natijasi edi. Odamlarda klopidogrelning terapevtik dozalari qo‘llanilganda jigar metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlarga hech qanday ta’siri kuzatilmadi.

Kalamushlar va baboin-maymunlarga klopidogrelning yuqori dozalari yuborilganda, preparatni me’dada yomon qabul qilish kuzatildi (gastrit, me’daning eroziv shikastlanishi va/yoki qusish yuzaga keldi).

Klopidogrel sichqonlarga 78 hafta va kalamushlarga 104 hafta davomida kuniga 77 mg/kg gacha dozalarda yuborilganda (bu 75 mg/sut dozani klinik qo‘llashda odamda kuzatiladigan konsentratsiyadan deyarli 25 baravar yuqori) preparatning kanserogen ta’siri to‘g‘risida hech qanday dalillar olinmadi.

Klopidogrelning genotoksikligi bo‘yicha in vitro va in vivo sharoitida bir qator tadqiqotlar o‘tkazilgan, biroq ular preparatning hech qanday genotoksik ta’sirini aniqlamagan.

Klopidogrel kalamushlarning reproduktiv funksiyasiga ta’sir ko‘rsatmadi, shuningdek, kalamushlarda ham, quyonlarda ham teratogen ta’sir ko‘rsatmadi. Laktatsiya davrida kalamushlarga kiritilgan klopidogrel avlod rivojlanishining biroz kechikishiga olib keldi. Radioaktiv nishonlangan klopidogrel bilan o‘tkazilgan maxsus farmakokinetik tadqiqotlar dastlabki modda va uning metabolitlari ona suti bilan ekskretsiyalanishini isbotladi. Demak, preparatning naslga bevosita ta’sirini (kam zaharli ta’siri) ham, bilvosita ta’sirini (sutning ta’mi yomonlashishi oqibatida) ham inkor etib bo‘lmaydi.

Ko‘rsatmalar

Kattalardagi aterotromboz belgilarining ikkilamchi profilaktikasi:

miokard infarktini boshdan kechirgan (davolanishni bir necha kundan keyin, ammo yuzaga kelganidan keyin 35 kundan kechiktirmay boshlash), ishemik insultni boshdan kechirgan (davolanishni 7 kundan keyin, lekin yuzaga kelganidan keyin 6 oydan kechiktirmay boshlash) yoki periferik arteriyalar kasalligi tashxisi qo‘yilgan bemorlar;

o‘tkir koronar sindromli bemorlar;

ST segmenti ko‘tarilmagan o‘tkir koronar sindromli bemorlarda (beqaror stenokardiya yoki Q tishchasi bo‘lmagan miokard infarkti), shu jumladan teri orqali koronar angioplastika paytida atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan birgalikda stent o‘rnatilgan bemorlarda;

ST segmenti ko‘tarilgan o‘tkir miokard infarkti bilan, atsetilsalitsil kislotasi bilan birgalikda (standart dori-darmonlar bilan davolanayotgan va trombolitik terapiya ko‘rsatilgan bemorlarda).

O‘rta va yuqori xavfli tranzitor ishemik hujum (TIA) yoki kichik ishemik insult (II)

Klopidogrel ASK bilan birgalikda o‘rtacha va yuqori xavf darajasidagi TIA (ABCD21 shkalasi bo‘yicha ko‘rsatkich ≥ 4) yoki kichik ishemik insult (NIHSS2 shkalasi bo‘yicha ko‘rsatkich ≤ 3) bilan og‘rigan katta yoshli bemorlarda TIA yoki II hodisasidan keyin 24 soat ichida ko‘rsatiladi.

Qandli diabetning yoshi, qon bosimi, klinik belgilari, davomiyligi va tashxislari.

Milliy salomatlik instituti insult shkalasi.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasida aterotrombotik va tromboembolik hodisalarning oldini olish. Klopidogrel ASK bilan birgalikda bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi bo‘lgan, qon tomir hodisalarining kamida bitta xavf omiliga ega bo‘lgan, K vitamini antagonistlari (KVK) bilan davolashga qarshi ko‘rsatmalar mavjud bo‘lgan va qon ketish xavfi past bo‘lgan katta yoshli bemorlarga, aterotrombotik va tromboemalarning, shu jumladan insultning oldini olish uchun tavsiya etiladi.

Qo‘shimcha ma’lumot uchun "Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kattalar, shu jumladan keksa yoshdagi bemorlar. Plaviksni ovqatdan qat’i nazar, kuniga 1 marta 75 mg dan qabul qilish lozim.

ST segmenti ko‘tarilmagan o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan bemorlarda (nostabil stenokardiya yoki EKGda Q tishchasi bo‘lmagan miokard infarkti) klopidogrel bilan davolashni 300 mg yoki 600 mg bir martalik yuklama dozasi bilan boshlash kerak. 600 mg yuklama dozasi 75 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda teri orqali koronar aralashuv zarur bo‘lgan hollarda qo‘llanilishi mumkin ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Klopidogrel bilan davolashni 75 mg dozada sutkasiga 1 marta davom ettirish kerak (atsetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan 75-325 mg/sutka dozada). ASKning yuqori dozalaridan foydalanish qon ketish xavfini oshirishi sababli, atsetilsalitsil kislotasi dozasini 100 mg dan oshirmaslik tavsiya etiladi. Davolashning optimal davomiyligi rasman belgilanmagan. Klinik tadqiqotlar natijalari preparatni 12 oygacha qo‘llash foydasiga dalolat beradi va maksimal ta’sir davolashning 3 oyidan keyin kuzatildi ("Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang). ASKning yuqori dozalarini qo‘llash qon ketish xavfini oshirishi sababli, atsetilsalitsil kislotasi dozasini 100 mg dan oshirish tavsiya etiladi. Davolashning optimal davomiyligi rasman belgilanmagan. Klinik tadqiqotlar natijalari preparatni 12 oygacha qo‘llash foydasini ko‘rsatadi, maksimal samara esa davolashning 3 oyidan keyin kuzatildi (Farmakologik xususiyatlari bo‘limiga qarang).

ST segmenti ko‘tarilgan o‘tkir miokard infarkti bilan og‘rigan bemorlarga klopidogrel 75 mg dan kuniga 1 marta, 300 mg yuklamaning bir martalik dozasi ASK bilan birgalikda, trombolitik preparatlar bilan yoki ularsiz qabul qilinadi. 75 yoshdan oshgan bemorlarni davolashni klopidogrelning yuklama dozasisiz boshlash kerak. Kombinatsiyalangan terapiyani simptomlar paydo bo‘lganidan keyin iloji boricha ertaroq boshlash va kamida 4 hafta davom ettirish kerak. Ushbu kasallikda to‘rt haftadan ortiq vaqt davomida klopidogrel va ASK kombinatsiyasini qo‘llashning foydasi o‘rganilmagan ("Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

O‘rta va yuqori xavf darajasidagi TIA yoki kichik ishemik insult bilan og‘rigan katta yoshli bemorlar

O‘rta va yuqori xavf darajasidagi (ABCD2 shkalasi bo‘yicha ko‘rsatkich ≥ 4) yoki kichik II (NIHSS shkalasi bo‘yicha ko‘rsatkich ≤ 3) TIA bilan og‘rigan katta yoshli bemorlar klopidogrelning 300 mg yuklama dozasini olishlari, so‘ngra 75-100 mg dozada kuniga bir marta 75 mg dozada davolanishni davom ettirishlari kerak. Klopidogrel va ASK bilan davolashni hodisa sodir bo‘lganidan keyin 24 soat ichida boshlash va keyingi antiagregant monoterapiya bilan 21 kun davomida davom ettirish kerak.

Bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi bo‘lgan bemorlarga klopidogrel kuniga bir marta 75 mg dozada qo‘llaniladi. Klopidogrel bilan birga ASK (sutkasiga 75-100 mg dozada) qo‘llashni boshlash va davom ettirish lozim ("Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Doza o‘tkazib yuborilganda:

agar navbatdagi dozani qabul qilish kerak bo‘lgan vaqtdan boshlab 12 soatdan kam vaqt o‘tgan bo‘lsa: bemor o‘tkazib yuborilgan dozani darhol qabul qilishi, keyingi dozani esa odatdagi vaqtda qabul qilishi kerak;

agar 12 soatdan ortiq vaqt o‘tgan bo‘lsa, bemor navbatdagi dozani odatdagi vaqtda qabul qilishi va o‘tkazib yuborilgan dozani qoplash maqsadida dozani ikki baravar oshirmasligi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi.

Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda preparatni qo‘llashning terapevtik tajribasi cheklangan ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Jigar yetishmovchiligi. O‘rtacha og‘irlikdagi jigar kasalliklari va gemorragik diatez paydo bo‘lishi ehtimoli bo‘lgan bemorlarga preparatni qo‘llashning terapevtik tajribasi cheklangan ("Qo‘llash xususiyatlari"ga qarang).

Bolalar.

Klopidogrelni bolalarga (18 yoshgacha) qo‘llash mumkin emas, chunki ushbu yosh toifasidagi bemorlar uchun preparatning samaradorligi haqida ma’lumotlar yo‘q ("Farmakodinamika" bo‘limiga qarang).

Nojo‘ya ta’sirlari

Xavfsizlik profilining qisqacha tavsifi.

Klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan 44000 dan ortiq bemorlarda klopidogrelni qo‘llashning xavfsizligi o‘rganilgan (ulardan 12000 dan ortiq bemor davolash kursi 1 yil va undan ko‘proq davom etgan). CAPRIE tadqiqotlarida kuzatilgan klinik ahamiyatga ega bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlar, klopidogrelning kuniga 75 mg dozasidagi ta’siri, bemorlarning yoshi, jinsi yoki irqidan qat’i nazar, kuniga 325 mg dozada ASK ta’siri bilan taqqoslangan.

Klinik tadqiqotlar ma’lumotlaridan tashqari, klinik amaliyotda preparatni qo‘llashda nojo‘ya ta’sirlar to‘g‘risidagi spontan xabarlar ham hisobga olingan.

Qon ketishi eng keng tarqalgan nojo‘ya ta’sir bo‘lib, u klinik tadqiqotlarda ham, marketingdan keyingi davrda ham kuzatilgan, bunda u ko‘pincha davolanishning birinchi oyida yuzaga kelgan.

CAPRIE tadqiqotida klopidogrel yoki ASK qo‘llagan bemorlarda qon ketishining umumiy chastotasi 9,3% ni tashkil etdi. Og‘ir qon ketish holatlarining paydo bo‘lish chastotasi klopidogrel va ASK uchun bir xil edi.

CURE tadqiqotida jarrohlik amaliyotidan 5 kundan ortiq vaqt oldin davolanishni to‘xtatgan bemorlarda aorta-koronar shuntlash operatsiyasidan keyin 7 kun davomida klopidogrel + ASK kombinatsiyasini qo‘llashda yirik qon ketish chastotasining oshishi kuzatilmadi. Aortokoronar shuntlash operatsiyasidan oldin 5 kun davomida davolanishni davom ettirgan bemorlarda bu hodisaning paydo bo‘lish chastotasi klopidogrel + ASK guruhida 9,6% va platsebo + ASK guruhida 6,3% ni tashkil etdi.

CLARITY tadqiqotida klopidogrel + ASK qabul qilgan guruhda platsebo + ASK qabul qilgan guruhga nisbatan qon ketish chastotasining umumiy oshishi kuzatildi. Keng ko‘lamli qon ketish chastotasi ikkala guruhda ham o‘xshash bo‘lgan. Bu ko‘rsatkich dastlabki ko‘rsatkichlar va fibrinolitik yoki geparinoterapiya turi bo‘yicha farq qiluvchi bemorlarning kichik guruhlarida barqaror bo‘lgan.

COMMIT tadqiqotida yirik noserebral yoki serebral qon ketishlarning umumiy chastotasi ikkala guruhda ham past va o‘xshash bo‘lgan.

ACTIVE-A tadqiqotida yirik qon ketish chastotasi klopidogrel + ASK qabul qilgan guruhda platsebo + ASK qabul qilgan guruhga nisbatan yuqori bo‘lgan (6,7% ga nisbatan 4,3%). Ikkala guruhda ham yirik qon ketishlar asosan ekstrakranial kelib chiqishga ega edi (klopidogrel + ASK guruhida 5,3%, platsebo + ASK guruhida 3,5%), asosan oshqozon-ichak qon ketishi (3,5% ga nisbatan 1,8%). Klopidogrel + ASK guruhida platsebo + ASK guruhiga nisbatan intrakranial qon ketishlarning ko‘payishi kuzatildi (mos ravishda 1,4% va 0,8%). Ushbu guruhlar o‘rtasida o‘limga olib keladigan qon ketish chastotasida (klopidogrel + ASK guruhida 1,1% va platsebo + ASK guruhida 0,7%) hamda gemorragik insultda (mos ravishda 0,8% va 0,6%) statistik jihatdan sezilarli farq aniqlanmadi.

Jadval orqali nojo‘ya reaksiyalar ro‘yxati.

Klinik tadqiqotlarda yoki dori vositasini klinik amaliyotda qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya ta’sirlar quyidagi jadvalda keltirilgan. Nojo‘ya reaksiyalar "A’zo-sinf" tizimi bo‘yicha taqsimlangan, ularning paydo bo‘lish chastotasi quyidagicha aniqlangan: tez-tez (> 1/100 dan <1/10 gacha), kamdan-kam (> 1/1000 dan <1/100 gacha), kamdan-kam (> 1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam (< 1/10000), chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlar bo‘yicha baholash mumkin emas). Organlar tizimining har bir sinfi uchun nojo‘ya ta’sirlar ularning jiddiyligini pasaytirish tartibida ko‘rsatilgan.

"Organ-Klass" tizimi Tez-tez Tez-tez emas Kamdan-kam Juda kamdan-kam, chastotasi noma’lum*

Qon va limfa tizimi tomonidan. - Trombotsitopeniya, leykotsitopeniya, eozinofiliya Neytropeniya, shu jumladan og‘ir neytropeniya Trombotik trombotsitopenik purpura (TTP) ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang), aplastik anemiya, pansitopeniya, agranulotsitoz, og‘ir trombotsitopeniya, orttirilgan gemofiliya A, granulotsitopeniya, anemiya

Yurak tomonidan - Klopidogrelga yuqori sezuvchanlik reaksiyasi natijasida yuzaga keladigan Kounis sindromi (vazospastik allergik stenokardiya / allergik miokard infarkti)

Immun tizimi tomonidan - Zardob kasalligi, anafilaktoid reaksiyalar, tiyenopiridinlarga (tiklopidin, prasugrel kabi) o‘zaro yuqori sezuvchanlik ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang) *, autoimmun insulin sindromi, bu ayniqsa HLA DRA4 kichik turi bilan og‘rigan bemorlarda og‘ir gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin.

Ruhiy buzilishlar - Gallyutsinatsiyalar, ong chalkashligi

Asab tizimi tomonidan - Kalla ichi qon ketishi (ba’zi hollarda o‘limga olib kelishi mumkin), bosh og‘rig‘i, paresteziya, bosh aylanishi - Ta’m bilishning o‘zgarishi, agevziya

Ko‘ruv a’zolari tomonidan - Ko‘z sohasiga (konyunktiva, ko‘zoynak, to‘r parda) qon quyilishi -

Eshitish a’zolari va labirint tomonidan - Bosh aylanishi -

Tomirlar tomonidan Gematoma - Og‘ir qon quyilishi, operatsiya jarohatidan qon ketishi, vaskulit, arterial gipotenziya

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan Burundan qon ketishi - Nafas yo‘llaridan qon ketishi (qon tupurish, o‘pkadan qon ketishi), bronxospazm, interstitsial pnevmonit, eozinofilli pnevmoniya

Oshqozon-ichak trakti tomonidan Oshqozon-ichakdan qon ketishi diareya, qorin og‘rig‘i, dispepsiya Oshqozon va o‘n ikki barmoqli ichak yarasi, gastrit, qusish, ko‘ngil aynishi, qabziyat, meteorizm Retroperitoneal qon quyilishi O‘limga olib keladigan oshqozon-ichak va retroperitoneal qon ketishlar, pankreatit, kolit (shu jumladan yarali yoki limfotsitar), stomatit

Gepatobiliar tizim tomonidan - O‘tkir jigar yetishmovchiligi, gepatit, jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarining anomal natijalari

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan Teri ostiga qon quyilishi Toshma, qichishish, teri ichiga qon quyilishi (purpura) - Bullyoz dermatit (toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, ko‘p shaklli eritema, o‘tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz (O‘GEP), angionevrotik shish, dorilarga yuqori sezuvchanlik sindromi, eozinofiliya va tizimli ko‘rinishlar bilan kechuvchi dori-darmonli toshma (DRESS sindromi), eritematoz yoki eksfoliativ toshma, eshakem, ekzema, qizil yassi temiratki

Reproduktiv tizim va sut bezlari tomonidan - Ginekomastiya -

Tayanch-harakat tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan - Suyak-mushak qon quyilishlari (gemartroz), artrit, artralgiya, mialgiya

Buyraklar va siydik yo‘llari tomonidan - Gematuriya - Glomerulonefrit, qonda kreatinin darajasining oshishi

Preparat yuborilgan joydagi umumiy buzilishlar va reaksiyalar Inyeksiya joyidan qon ketishi - Isitma

Laboratoriya tekshiruvlari natijalaridagi o‘zgarishlar - Qon ketish vaqtining uzayishi, neytrofillar va trombotsitlar sonining kamayishi -

* "Chastota noma’lum" chastotasi bilan klopidogrel haqida ma’lumot.

Dozani oshirib yuborish

Klopidogrel dozasi oshirib yuborilganda qon ketish vaqtining uzayishi va keyinchalik asoratlar kuzatilishi mumkin. Qon ketishi kuzatilsa, simptomatik davolash tavsiya etiladi.

Klopidogrelning farmakologik faolligiga qarshi antidot ma’lum emas. Qon ketishining uzaygan vaqtini zudlik bilan tuzatish zarur bo‘lganda, trombotsitar massani quyish orqali klopidogrel ta’sirini to‘xtatish mumkin.

Qarshi ko‘rsatmalar

Ta’sir etuvchi moddaga yoki preparat komponentlariga yuqori sezuvchanlik. Og‘ir jigar yetishmovchiligi. O‘tkir qon ketishi (masalan, peptik yara yoki kalla ichiga qon quyilishi).

Qo‘llash xususiyatlari

Qon ketishi va gematologik buzilishlar. Qon ketishi va gematologik nojo‘ya ta’sirlar rivojlanish xavfi tufayli, agar preparatni qo‘llash paytida qon ketish ehtimolidan dalolat beruvchi alomatlar kuzatilsa, darhol batafsil qon tahlili va/yoki boshqa tegishli testlar o‘tkazilishi lozim ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Boshqa antitrombotsitar vositalar singari, klopidogrelni jarohat, jarrohlik amaliyoti yoki boshqa patologik holatlar tufayli qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda, shuningdek, bemorlar ASK, geparin, IIb/IIIa glikoprotein ingibitorlari yoki nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalarini, shu jumladan SOG-2 ingibitorlari yoki serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari (SIOS) yoki kuchli CYP2C19 induktorlari yoki pentoksifillin kabi boshqa dori vositalarini qo‘llaganda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki ularni qo‘llash gemorragik hodisalar xavfini oshiradi (qarang. Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar). Bemorlarda qon ketish belgilarining namoyon bo‘lishini, shu jumladan yashirin qon ketishini, ayniqsa davolanishning birinchi haftalarida va/yoki yurakdagi invaziv muolajalar hamda jarrohlik aralashuvlaridan keyin diqqat bilan kuzatib borish zarur. Klopidogrelni peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bu qon ketish intensivligini kuchaytirishi mumkin (qarang: Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar).

Rejali jarrohlik amaliyoti o‘tkazilganda, antitrombotsitar ta’sir vaqtincha nomaqbul bo‘lganda, klopidogrel bilan davolashni operatsiyadan 7 kun oldin to‘xtatish kerak. Bemorlar biror jarrohlik amaliyoti tayinlanishidan oldin yoki yangi dori vositasini qo‘llashdan oldin shifokorga (shu jumladan stomatologga) klopidogrel qabul qilayotganliklari haqida xabar berishlari kerak. Klopidogrel qon ketish davomiyligini uzaytiradi, shuning uchun uni qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (ayniqsa oshqozon-ichak va ko‘z ichi qon ketishlarida) ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Bemorlarni klopidogrel bilan davolash paytida (alohida yoki ASK bilan birgalikda) qon ketishi odatdagidan kechroq to‘xtashi mumkinligi va bemorlar har bir noodatiy (joy yoki davomiylik bo‘yicha) qon ketish holati haqida shifokorga xabar berishlari kerakligi haqida ogohlantirish lozim.

Klopidogrelning 600 mg yuklama dozasini qo‘llash ST segmenti ko‘tarilmagan o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan va ≥ 75 yoshdagi bemorlarga ushbu guruhda qon ketish xavfi yuqoriligi sababli tavsiya etilmaydi.

Trombotik trombotsitopenik purpura (TTP). Klopidogrel qo‘llangandan keyin, ba’zan hatto uni qisqa muddat qo‘llangandan keyin ham trombotik trombotsitopenik purpura (TTP) holatlari juda kam kuzatilgan. TTP trombotsitopeniya va mikroangiopatik gemolitik anemiya bilan namoyon bo‘lib, nevrologik ko‘rinishlar, buyrak disfunksiyasi yoki isitma bilan kechadi. TTP o‘limga olib kelishi mumkin bo‘lgan potensial xavfli holat hisoblanadi va shuning uchun zudlik bilan davolanishni, shu jumladan plazmaferez o‘tkazishni talab qiladi.

Orttirilgan gemofiliya. Klopidogrelni qo‘llashdan keyin orttirilgan gemofiliya rivojlanishi holatlari haqida xabar berilgan. Qon ketishi bilan yoki qon ketishi bilan kechmaydigan ACHTV (faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti) ning alohida oshishi tasdiqlangan taqdirda, orttirilgan gemofiliya tashxisini qo‘yish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Orttirilgan gemofiliya tashxisi tasdiqlangan bemorlar mutaxassis nazorati ostida bo‘lishlari va tegishli davolanishni olishlari kerak; bunday bemorlarga klopidogrel qo‘llashni to‘xtatish lozim.

Yaqinda ishemik insultni boshdan kechirgan.

Davolashni boshlash

O‘rta va yuqori xavf darajasidagi o‘tkir kichik ishemik insult yoki TIA bilan og‘rigan bemorlarda qo‘sh antiagregant terapiyani (klopidogrel va ASK) hodisa boshlanganidan keyin 24 soatdan kechiktirmay boshlash kerak.

O‘tkir kichik II yoki o‘rta va yuqori xavf darajasidagi TIA bilan og‘rigan, anamnezida (jarohatsiz) kalla ichi qon quyilishi bo‘lgan bemorlarda qisqa muddatli qo‘sh antiagregant terapiyaning foydasi nisbati haqida ma’lumotlar yo‘q.

Katta II bilan og‘rigan bemorlarda klopidogrel bilan monoterapiyani faqat hodisa sodir bo‘lganidan 7 kun o‘tgach boshlash kerak.

Katta II bilan og‘rigan bemorlar (NIHSS shkalasi bo‘yicha ko‘rsatkich > 4) Ma’lumotlar yo‘qligi sababli, qo‘sh antitrombotsitar terapiyadan foydalanish tavsiya etilmaydi ("Ko‘rsatmalar" bo‘limiga qarang).

Yaqinda kichik II yoki o‘rta va yuqori xavf darajasidagi TIA bilan og‘rigan, intervension aralashuv tayinlangan yoki rejalashtirilgan bemorlar

Karotid endarterektomiya yoki tomir ichi trombektomiyasi o‘tkazilishi ko‘rsatilgan bemorlarda yoki trombolizis yoki antikoagulyant terapiya o‘tkazilishi rejalashtirilgan bemorlarda qo‘sh antiagregant terapiyani qo‘llash maqsadga muvofiqligini tasdiqlovchi ma’lumotlar yo‘q. Bu holatlarda qo‘sh antiagregant terapiya tavsiya etilmaydi.

Sitoxrom R450 2S19 (CYP2C19). Farmakogenetikasi: CYP2C19 funksiyasi genetik jihatdan pasaygan bemorlarda klopidogrel faol metabolitining qon plazmasidagi konsentratsiyasi pastroq va klopidogrelning tavsiya etilgan dozalari qo‘llanilganda antitrombotsitar ta’siri kamroq namoyon bo‘ladi. Hozirda bemorda CYP2C19 genotipini aniqlash imkonini beruvchi testlar mavjud.

Klopidogrel qisman CYP2C19 ta’sirida o‘zining faol metabolitiga aylangani sababli, ushbu ferment faolligini pasaytiruvchi preparatlarni qo‘llash, ehtimol, plazmadagi klopidogrelning faol metaboliti konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi. Biroq, bu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyot choralari sifatida kuchli va o‘rtacha CYP2C19 ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang; CYP2C19 ingibitorlari ro‘yxati "Farmakokinetika" bo‘limida keltirilgan).

CYP2C19 faolligini indutsirlovchi dori vositalarini qo‘llash faol metabolit klopidogrel darajasining oshishiga olib kelishi va qon ketish xavfini oshirishi kutilmoqda. Ehtiyot chorasi sifatida CYP2C19 ning kuchli induktorlarini bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

CYP2C8 fermentining substratlari. Klopidogrel va CYP2C8 fermentining substratlari bo‘lgan dori vositalarini bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur ("Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa turdagi o‘zaro ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Tiyenopiridinlarning kesishgan yuqori sezuvchanligi. Bemorlar anamnezida boshqa tiyenopiridinlarga (masalan, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) yuqori sezuvchanlik mavjudligi tekshirilishi kerak, chunki tiyenopiridinlarga kesishgan yuqori sezuvchanlik haqida ma’lumotlar mavjud ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang). Tiyenopiridinlarni qo‘llash toshma, Kvinke shishi kabi yengildan og‘ir allergik reaksiyalarga yoki trombotsitopeniya va neytropeniya kabi gematologik kesishgan reaksiyalarga olib kelishi mumkin. Anamnezida bitta tiyenopiridinga allergik va/yoki gematologik reaksiyalar bo‘lgan bemorlarda boshqa tiyenopiridinga xuddi shunday yoki boshqacha reaksiya rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Tiyenopiridinlarga allergiyasi ma’lum bo‘lgan bemorlarda yuqori sezuvchanlik belgilari mavjudligini kuzatish tavsiya etiladi.

Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda klopidogrelni qo‘llashning terapevtik tajribasi cheklangan, shuning uchun bunday bemorlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak (qo‘llash usuli va dozalariga qarang).

Jigar faoliyatining buzilishi. O‘rtacha og‘irlikdagi jigar kasalliklari va gemorragik diatez paydo bo‘lishi ehtimoli bo‘lgan bemorlarga preparatni qo‘llash tajribasi cheklangan, shuning uchun bunday bemorlarga klopidogrelni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak (qarang: Qo‘llash usuli va dozalari).

Yordamchi moddalar. Plaviks preparatining bir tabletkasi 3 mg laktoza saqlaydi. Galaktozani ko‘tara olmaslik, laktozaning umumiy tanqisligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasining buzilishi kabi kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo‘lgan bemorlar ushbu preparatni qabul qilmasligi kerak.

Plaviks preparatining bir tabletkasida 3,3 mg gidrogenlangan kanakunjut moyi mavjud bo‘lib, u oshqozon buzilishi va ich ketishini keltirib chiqarishi mumkin.

Qoldiqlar va chiqindilarni chiqarib tashlash bo‘yicha alohida ogohlantirishlar. Foydalanilmagan har qanday preparat yoki chiqindi mahalliy talablarga muvofiq yo‘q qilinishi kerak.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik. Klopidogrelni homiladorlik davrida qo‘llash bo‘yicha klinik ma’lumotlar yo‘qligi sababli, preparatni homilador ayollarga buyurish maqsadga muvofiq emas (ehtiyotkorlik).

Hayvonlarda o‘tkazilgan tajribalar homiladorlik, embrion/homila rivojlanishi, tug‘ruq va postnatal rivojlanishga bevosita yoki bilvosita salbiy ta’sir ko‘rsatmadi.

Emizish. Klopidogrel odam ko‘krak sutiga ekskretsiyalanishi noma’lum. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda uning ko‘krak sutiga ekskretsiyalanishi ko‘rsatilgan, shuning uchun Plaviks preparati bilan davolash vaqtida emizishni to‘xtatish kerak.

Fertillik. Laboratoriya hayvonlarida o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida klopidogrelning fertillikka salbiy ta’siri aniqlanmadi.

Avtotransportni boshqarishda boshqa mexanizmlarning reaksiya tezligiga ta’sir ko‘rsatish qobiliyati

Klopidogrel avtotransportni boshqarishda yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda reaksiya tezligiga ta’sir qilmaydi yoki kam ta’sir ko‘rsatadi.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari

Qo‘llanilishi qon ketish xavfini oshiradigan dori vositalari. Potensial additiv ta’sir tufayli gemorragik asoratlar xavfi yuqori, shuning uchun bunday dori vositalarini klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Peroral antikoagulyantlar. Plaviks preparatini peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bunday kombinatsiya qon ketish intensivligini kuchaytirishi mumkin ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Klopidogrelni 75 mg/sut dozada qo‘llash uzoq vaqt davomida varfarin bilan davolanayotgan bemorlarda S-varfarinning farmakokinetik profilini yoki xalqaro normallashtirilgan nisbatni (XNN) o‘zgartirmasa-da, klopidogrel va varfarinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash gemostazga mustaqil ta’sir mavjudligi sababli qon ketish xavfini oshiradi.

IIb/IIIa glikoprotein retseptorlari ingibitorlari. Klopidogrelni IIb/IIIa glikoprotein retseptorlari ingibitorlarini qabul qilayotgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Atsetilsalitsil kislota (ASK). Atsetilsalitsil kislota klopidogrelning ADF bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasiga ingibirlovchi ta’sirini o‘zgartirmaydi, lekin klopidogrel ASKning kollagen bilan chaqirilgan trombotsitlar agregatsiyasiga ta’sirini kuchaytiradi. Biroq, bir kun davomida kuniga 2 marta 500 mg ASKni bir vaqtning o‘zida qo‘llash klopidogrelni qabul qilish natijasida qon ketish vaqtining sezilarli darajada uzayishiga olib kelmadi. Klopidogrel va atsetilsalitsil kislota o‘rtasida qon ketish xavfini oshiradigan farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligi sababli, ushbu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang). Shunga qaramay, klopidogrel va ASK birgalikda 1 yilgacha qo‘llanilgan ("Farmakologik xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Geparin. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, klopidogrel geparin dozasini o‘zgartirishni talab qilmadi va geparinning koagulyatsiyaga ta’sirini o‘zgartirmadi. Geparinni bir vaqtda qo‘llash klopidogrelning trombotsitlar agregatsiyasiga ingibirlovchi ta’sirini o‘zgartirmagan. Klopidogrel va geparin o‘rtasida qon ketish xavfini oshiruvchi farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligi sababli, ushbu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab etadi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Trombolik vositalar. O‘tkir miokard infarkti bilan og‘rigan bemorlar ishtirokida klopidogrel, fibrinospetsifik yoki fibrinospetsifik bo‘lmagan trombolitik vositalar va geparinlarni bir vaqtda qo‘llashning xavfsizligi o‘rganildi. Klinik ahamiyatga ega qon ketishlarning rivojlanish chastotasi trombolitik preparatlar va geparinni ASK bilan bir vaqtda qo‘llashda kuzatilganidek bo‘ldi ("Nojo‘ya ta’sirlar" bo‘limiga qarang).

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar (NYAQD). Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqot davomida klopidogrel va naproksenni bir vaqtning o‘zida qo‘llash oshqozon-ichakdan yashirin qon ketishlar sonini oshirdi. Biroq, preparatning boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmaganligi sababli, barcha nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari bilan qo‘llanganda oshqozon-ichak tizimidan qon ketish xavfi oshish-oshmasligi hanuzgacha aniqlanmagan. Shuning uchun YAQNDV, xususan, SOG-2 ingibitorlarini klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik zarur ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Serotoninni qayta qamrab olishning selektiv ingibitorlari (SIOS). SIZOSni klopidogrel bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash zarur, chunki SIZOS trombotsitlar faollashuviga ta’sir qiladi va qon ketish xavfini oshiradi.

Bir vaqtning o‘zida boshqa preparatlarni qo‘llash.

CYP2C19 induktorlari

Klopidogrel o‘zining faol metabolitiga qisman CYP2C19 yordamida metabolizmga uchraganligi sababli, ushbu ferment faolligini chaqiruvchi dori vositalarini qo‘llash klopidogrelning faol metaboliti darajasining oshishiga olib kelishi kutilmoqda.

Rifampitsin CYP2C19 ni kuchli darajada qo‘zg‘atadi, bu esa faol metabolit klopidogrel darajasining oshishiga va trombotsitlarning ingibirlanishiga olib keladi, bu esa, xususan, qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Ehtiyot chorasi sifatida kuchli CYP2C19 induktorlarini bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

CYP2C19 ingibitorlari

Klopidogrel qisman CYP2C19 ta’sirida o‘zining faol metabolitiga aylangani sababli, ushbu ferment faolligini pasaytiruvchi preparatlarni qo‘llash, ehtimol, plazmadagi klopidogrelning faol metaboliti konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi. Bu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyot choralari sifatida kuchli va o‘rtacha CYP2C19 ingibitorlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llashdan saqlanish kerak ("Qo‘llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo‘limlariga qarang).

CYP2C19 ning kuchli yoki o‘rtacha ingibitorlari bo‘lgan preparatlarga omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin va efavirens kiradi.

Proton pompasi ingibitorlari (PPI). Klopidogrel bilan birga qo‘llanilganda yoki bu ikki preparatni qabul qilish oralig‘ida 12 soat ichida kuniga 1 marta 80 mg dozada omeprazol qondagi faol metabolit konsentratsiyasini 45% ga (yuklovchi doza) va 40% ga (saqlovchi doza) pasaytirdi. Bu pasayish trombotsitlar agregatsiyasining susayishini 39% ga (yuklovchi doza) va 21% ga (qo‘llab-quvvatlovchi doza) kamayishi bilan birga kechdi. Klopidogrel bilan xuddi shunday o‘zaro ta’sirga ezomeprazol ham kirishi kutilmoqda.

Kuzatuv va klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, ushbu farmakokinetik va farmakodinamik o‘zaro ta’sirlarning asosiy yurak-qon tomir hodisalarining rivojlanishi nuqtai nazaridan klinik oqibatlari bo‘yicha qarama-qarshi ma’lumotlar olingan. Ehtiyot chorasi sifatida klopidogrel bilan bir vaqtda omeprazol yoki ezomeprazolni qo‘llash mumkin emas ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Qondagi metabolit konsentratsiyasining kamroq pasayishi pantoprazol yoki lansoprazol qo‘llanilganda kuzatildi.

Pantoprazol kuniga 1 marta 80 mg dozada bir vaqtning o‘zida qo‘llanilganda, qon plazmasidagi faol metabolitning konsentratsiyasi 20% (yuklama dozasi) va 14% (qo‘llab-quvvatlovchi doza) ga kamaydi. Ushbu pasayish trombotsitlar agregatsiyasini bostirishning o‘rtacha ko‘rsatkichining mos ravishda 15% va 11% ga kamayishi bilan birga kechdi. Olingan natijalar klopidogrel va pantoprazolni bir vaqtda qo‘llash mumkinligini ko‘rsatadi.

Oshqozonda kislota ishlab chiqarilishini kamaytiradigan boshqa dori vositalari, masalan, H2-blokatorlar yoki antatsidlar klopidogrelning antitrombotsitar faolligiga ta’sir ko‘rsatishi haqida dalillar yo‘q.

Busterli antiretrovirus terapiya. Busterli antiretrovirus terapiya (ART) olayotgan OIV bilan kasallangan bemorlarda qon tomir hodisalarining yuzaga kelish xavfi yuqori.

Trombotsitlar ingibirlanishining sezilarli darajada pasayishi ritonavir yoki kobitsistat bilan kuchaytirilgan ART olgan OIV bilan kasallangan bemorlarda kuzatildi. Ushbu ma’lumotlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan bo‘lsa-da, ritonavir bilan kuchaytirilgan ART olgan va klopidogrelning zarba dozalari bilan davolash sxemasi fonida deobstruksiyadan keyin takroriy okklyuzion hodisalar yoki trombotik hodisalarni boshdan kechirgan OIV bilan kasallangan bemorlar haqida spontan xabar olingan. Klopidogrel va ritonavir bir vaqtda qo‘llanganda trombotsitlarning o‘rtacha ingibirlanishi pasayishi mumkin. Shunday qilib, klopidogrelni buster ART bilan bir vaqtda qo‘llashdan voz kechish kerak.

Boshqa dori vositalari bilan kombinatsiyasi. Potensial farmakodinamik va farmakokinetik o‘zaro ta’sirlarni o‘rganish uchun klopidogrel va boshqa dori vositalari bilan bir qator klinik tadqiqotlar o‘tkazildi. Klopidogrel bir vaqtning o‘zida atanolol, nifedipin yoki ikkala preparat bilan qo‘llanilganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakodinamik o‘zaro ta’sir aniqlanmadi. Bundan tashqari, klopidogrelning farmakodinamik faolligi fenobarbital va estrogen bilan bir vaqtda qo‘llanilganda deyarli o‘zgarishsiz qoldi.

Digoksin yoki teofillinning farmakokinetik xususiyatlari klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llanilganda o‘zgarmadi.

Antatsid vositalar klopidogrelning so‘rilish darajasiga ta’sir ko‘rsatmadi.

CAPRIE tadqiqoti natijalari shuni ko‘rsatadiki, CYP2C9 fermenti yordamida metabolizmga uchraydigan fenitoin va tolbutamidni klopidogrel bilan bir vaqtda xavfsiz qo‘llash mumkin.

CYP2C8 fermentining substratlari bo‘lgan dori vositalari. Klopidogrel sog‘lom ko‘ngillilarda repaglinid ta’sirini oshirishi ko‘rsatilgan. In vitro tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, repaglinid ta’sirining ortishi klopidogrelning glyukuronid metaboliti tomonidan CYP2C8 fermentining ingibirlanishi bilan bog‘liq. Qon plazmasidagi konsentratsiyaning oshishi xavfini hisobga olgan holda, klopidogrel va asosan CYP2C8 fermenti vositasidagi metabolizm yordamida organizmdan chiqariladigan dori vositalarini (repaglinid, paklitaksel kabi) bir vaqtning o‘zida qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi ("Qo‘llash xususiyatlari" bo‘limiga qarang).

Yuqorida keltirilgan o‘ziga xos dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri haqidagi ma’lumotlardan tashqari, klopidogrelning odatda aterotromboz bilan og‘rigan bemorlarga buyuriladigan dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Biroq, klopidogrelning klinik tadqiqotlarida ishtirok etgan bemorlar bir vaqtning o‘zida boshqa dori vositalarini, jumladan diuretiklar, beta-blokatorlar, angiotenzinni o‘zgartiruvchi ferment ingibitorlari, kalsiy antagonistlari, xolesterin darajasini pasaytiruvchi vositalar, koronar vazodilatatorlar, diabetga qarshi (shu jumladan insulin), epilepsiyaga qarshi vositalar va GPIIb/IIIa antagonistlarini klinik jihatdan ahamiyatli nojo‘ya ta’sir belgilarisiz qabul qilganlar.

Boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan P2Y12 ingibitorlarini qo‘llashda bo‘lgani kabi, opioid agonistlarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash, ehtimol, oshqozon ich kelishining sekinlashishi tufayli klopidogrel so‘rilishini kechiktirishi va kamaytirishi mumkin. Buning klinik ahamiyati noma’lum. Morfin yoki boshqa opioid agonistlarini bir vaqtning o‘zida yuborishni talab qiladigan o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan bemorlarga parenteral antitrombotsitar vositani qo‘llashni ko‘rib chiqish lozim.

Rozuvastatin. Bemorlarda klopidogrel 300 mg dozada qabul qilingandan so‘ng rozuvastatin ekspozitsiyasi 2 marta (AUC) va 1,3 marta (Cmax) oshishi, klopidogrel 75 mg dozada takroran qabul qilingandan so‘ng esa rozuvastatin ekspozitsiyasi 1,4 marta oshishi aniqlandi. (AUC) Cmax ga ta’sir qilmasdan.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Saqlash shartlari

Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang. Asl qadoqda saqlansin.

Qadoq

No28 (14x2): blisterda 14 ta tabletka, karton qutida 2 ta blister.

Ta’til toifasi

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

SANOFI VINTROP INDASTRIYA.

Manzil: 1, ru de la Virj Ambare et Lagrav 33565 KARBON BLAN Sedeks, Fransiya.