Sitadiab Met

Tarkib

1 ta tabletka tarkibida quyidagilar mavjud:

Ta’sir etuvchi modda: sitagliptin gidroxlorid monogidrat - 50 mg, metformin gidroxlorid - 850 mg.

Yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, suvsiz kalsiy gidrofosfat, natriy krosskarmelloza, natriy stearilfumarat, magniy stearat.

Qobiq tarkibi: Opadray II 85F220118 sariq (qisman gidrolizlangan polivinil spirti (E1203), titan dioksidi (E171), makrogol 4000 (E1521), talk (E553b), temir oksidi sariq bo‘yog‘i (E172).

Tavsif

Plyonkali qobiq bilan qoplangan, och sariqdan sariq ranggacha bo‘lgan, dumaloq, ikki tomonlama qabariq, bir tomonida "AD3" yozuvi va ikkinchi tomonida chizig‘i bo‘lgan tabletkalar.

Farmakologik guruh

Peroral gipoglikemik preparat.

Farmakologik ta’siri

Ta’sir mexanizmi

Preparat peroral qabul qilinganda faol, 2-tur qandli diabetni davolash uchun mo‘ljallangan dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) fermentining yuqori selektiv ingibitori hisoblanadi. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta’siri bo‘yicha glyukagonsimon peptid-1 (GPP-1), insulin, sulfonilmochevina hosilalari, biguanidlar, peroksisoma proliferatori (PPAR-γ) tomonidan faollashtiriladigan gamma-retseptorlar agonistlari, alfa-glyukozidaza ingibitorlari, amilin analoglaridan farq qiladi. Sitagliptin DPP-4 ni ingibirlab, inkretinlar oilasiga mansub ikkita gormon: GPP-1 va glyukozaga bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar oilasiga mansub gormonlar ichakda sutka davomida sekretsiyalanadi, ularning konsentratsiyasi ovqatlanishga javoban ortadi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini boshqaruvchi ichki fiziologik tizimning bir qismidir. Qondagi glyukoza konsentratsiyasi me’yorda yoki yuqori bo‘lganda inkretinlar oilasiga mansub gormonlar insulin sintezining ortishiga, shuningdek, siklik adenozinmonofosfat (AMF) bilan bog‘liq bo‘lgan hujayra ichidagi signal mexanizmlari hisobiga oshqozon osti bezining beta-hujayralari tomonidan insulin sekretsiyasining ko‘payishiga yordam beradi.

GPP-1 me’da osti bezining alfa-hujayralari tomonidan glyukagonning yuqori sekretsiyasini bostirishga ham yordam beradi. Insulin konsentratsiyasining oshishi fonida glyukagon konsentratsiyasining pasayishi jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishining kamayishiga olib keladi, natijada glikemiya kamayadi. Ushbu ta’sir mexanizmi sulfonilmochevina hosilalarining ta’sir mexanizmidan farq qiladi, ular qondagi glyukoza konsentratsiyasi past bo‘lganda ham insulin ajralishini rag‘batlantiradi, bu esa nafaqat 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda, balki sog‘lom odamlarda ham sulfon-indutsirlangan gipoglikemiya rivojlanishiga olib keladi.

Qonda glyukoza konsentratsiyasi past bo‘lganda, inkretinlarning insulin chiqarilishiga va glyukagon sekretsiyasining kamayishiga ko‘rsatilgan ta’siri kuzatilmaydi. GPP-1 va GIP gipoglikemiyaga javoban glyukagon chiqarilishiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Fiziologik sharoitlarda inkretinlarning faolligi DPP-4 fermenti tomonidan cheklanadi, u inkretinlarni tezda gidrolizlab, faol bo‘lmagan mahsulotlar hosil qiladi.

Sitagliptin DPP-4 fermenti tomonidan inkretinlarning gidrolizlanishini oldini oladi va shu bilan GPP-1 va GIP faol shakllarining plazma konsentratsiyasini oshiradi. Sitagliptin inkretinlar konsentratsiyasini oshirib, insulinning glyukozaga bog‘liq ajralishini ko‘paytiradi va glyukagon sekretsiyasining kamayishiga yordam beradi. Giperglikemiyali 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda insulin va glyukagon sekretsiyasining bu o‘zgarishlari glikozillangan gemoglobin HbA1c: konsentratsiyasining pasayishiga va och qoringa va yuklamali sinovdan keyin aniqlanadigan glyukozaning plazma konsentratsiyasining pasayishiga olib keladi.

2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda Sitadiab® preparatining bir dozasini qabul qilish 24 soat davomida DPP-4 fermenti faolligining ingibirlanishiga olib keladi, bu esa sirkulyatsiyadagi GPP-1 va GIP inkretinlari konsentratsiyasining 2-3 baravar oshishiga, insulin va C-peptidning plazma konsentratsiyasining oshishiga, qon plazmasida glyukagon konsentratsiyasining pasayishiga, nahorgi glikemiyaning kamayishiga, shuningdek, glyukoza yuklamasi yoki ovqat yuklamasidan keyin glikemiyaning kamayishiga olib keladi.

Farmakodinamik ta’siri

Qon bosimiga ta’siri

Arterial gipertenziya bilan og‘rigan bemorlar ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazorat ostidagi kesishgan tadqiqotda gipotenziv dori vositalarini (ro‘yxatdan bir yoki bir nechtasi: AAF ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, kalsiy kanallari blokatorlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar) sitagliptin bilan birgalikda qabul qilish bemorlar tomonidan umuman olganda yaxshi qabul qilindi.

Ushbu toifadagi bemorlarda sitagliptin sezilarsiz gipotenziv ta’sir ko‘rsatdi: 100 mg sutkalik dozada sitagliptin platsebo guruhiga nisbatan sistolik qon bosimining o‘rtacha sutkalik ambulator qiymatini 2 mm sim. ust.ga pasaytirdi. AB normal bo‘lgan bemorlarda gipotenziv ta’sir kuzatilmadi.

Yurak elektrofiziologiyasiga ta’siri

Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli kesishgan tadqiqotda sitagliptin bir marta 100 mg yoki 800 mg dozada (tavsiya etilgan dozadan 8 baravar ko‘p) yoki platsebo qabul qilindi. Tavsiya etilgan 100 mg terapevtik dozani qabul qilgandan so‘ng, butun tadqiqot davomida plazmadagi maksimal konsentratsiyasi paytida ham, boshqa tekshiruv nuqtalarida ham preparatning QT intervali davomiyligiga hech qanday ta’siri kuzatilmadi. 800 mg qabul qilgandan so‘ng, preparatni qabul qilgandan 3 soat o‘tgach, dastlabki qiymatga nisbatan interval davomiyligining platsebo bo‘yicha tuzatilgan o‘rtacha o‘zgarishining maksimal o‘sishi 8,0 msek ni tashkil etdi. Bunday kichik o‘sish klinik jihatdan ahamiyatsiz deb baholandi. 800 mg dozani qabul qilgandan so‘ng sitagliptinning maksimal plazma konsentratsiyasi qiymati 100 mg terapevtik dozani qabul qilgandan keyingi tegishli qiymatdan taxminan 11 baravar yuqori bo‘ldi.

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash bo‘yicha tadqiqot (TECOS)

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash tadqiqotida (TECOS) bemorlar HbA1C ning maqsadli darajalarini aniqlash va yurak-qon tomir xavf omillarini nazorat qilish bo‘yicha mavjud milliy standartlarga muvofiq standart terapiyaga qo‘shilgan kuniga 100 mg sitagliptin (yoki agar koptokchalar filtratsiyasining hisoblangan tezligi (kFT) ning dastlabki ko‘rsatkichi ≥30 va <50 ml/min/1,73m2 bo‘lsa, kuniga 50 mg) yoki platsebo qabul qilishdi. O‘rtacha 3-yillik kuzatuv davrining oxirida 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda sitagliptinni standart davolashga qo‘shimcha ravishda qabul qilish yurak-qon tomir tizimi tomonidan jiddiy nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshirmagan (xavf nisbati 0,98; 95% ishonch oralig‘i, 0,9-1,08; ustunlik yo‘qligini isbotlash uchun r<0,001) yoki yurak yetishmovchiligi sababli kasalxonaga yotqizish xavfi (xavflar nisbati 1,00; 95% ishonch oralig‘i 0,83-1,20; r=0,98 xavf chastotasini farqlash uchun), sitagliptinni qo‘shimcha qabul qilmasdan standart davolash bilan solishtirganda.

Farmakokinetika

Sitagliptinning farmakokinetikasi sog‘lom shaxslarda va 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda har tomonlama tavsiflangan. Sog‘lom shaxslarda 100 mg sitagliptinni og‘iz orqali qabul qilgandan so‘ng, qabul qilingan vaqtdan boshlab 1 soatdan 4 soatgacha bo‘lgan oraliqda Cmax ga erishish bilan preparatning tez so‘rilishi kuzatiladi. AUC dozaga mutanosib ravishda oshadi va 100 mg dozada og‘iz orqali qabul qilinganda sog‘lom subyektlarda 8,52 mkmol/l×soatni tashkil etadi, Cmax 950 nmol/l ni tashkil etdi. Sitagliptinning plazmadagi AUC ko‘rsatkichi birinchi dozani qabul qilgandan so‘ng muvozanat holatiga erishilgandan so‘ng 100 mg dozani qabul qilgandan so‘ng taxminan 14% ga oshdi. Sitagliptin AUC ning ichki va subyektlararo variatsiya koeffitsiyentlari ahamiyatsiz edi.

So‘rish

Sitagliptinning mutlaq biosinguvchanligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Sitagliptin va yog‘li ovqatni birga qabul qilish farmakokinetikaga ta’sir ko‘rsatmaganligi sababli, Sitadiab preparatini ovqat qabul qilishdan qat’i nazar buyurish mumkin.

Taqsimlash

100 mg sitagliptinning bir martalik dozasidan keyin muvozanat holatidagi o‘rtacha Vd taxminan 198 l ni tashkil etadi. Sitagliptinning plazma oqsillari bilan bog‘lanadigan fraksiyasi nisbatan past bo‘lib, 38% ni tashkil etadi.

Metabolizm

Sitagliptinning taxminan 79% o‘zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi. Organizmga tushgan preparatning ozgina qismi metabolizmga uchraydi.

14C-belgilangan sitagliptin ichga yuborilgandan so‘ng, radioaktiv sitagliptinning taxminan 16% uning metabolitlari ko‘rinishida chiqarildi. Sitagliptinning 6 ta metabolitining izlari aniqlandi, ular ehtimol DPP-4 ingibitorlik faolligiga ega emas. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmida ishtirok etuvchi birlamchi izofermentlar CYP3A4 va CYP2C8 izofermentlari ekanligi aniqlandi.

Chiqarish

14C-belgilangan sitagliptinni sog‘lom ko‘ngillilarga og‘iz orqali yuborilgandan so‘ng, yuborilgan sitagliptinning taxminan 100%: 13% ichak orqali, 87% buyraklar orqali - preparatni qabul qilgandan keyin bir hafta ichida chiqarildi. 100 mg peroral qabul qilinganda sitagliptinning o‘rtacha yarim chiqarilish davri taxminan 12,4 soatni tashkil etadi; buyrak klirensi taxminan 350 ml/daqiqani tashkil etadi.

Sitagliptinning chiqarilishi birlamchi faol kanalcha sekretsiyasi mexanizmi bo‘yicha buyraklar orqali ekskretsiya yo‘li bilan amalga oshiriladi. Sitagliptin odamning uchinchi turdagi organik anionlari tashuvchisi (hOAT-3) uchun substrat bo‘lib, u sitagliptinning buyraklar orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etishi mumkin. Sitagliptin transportida hOAT-3 ning ishtiroki klinik jihatdan o‘rganilmagan. Sitagliptin, shuningdek, sitagliptinning buyraklar tomonidan chiqarilish jarayonida ishtirok etishi mumkin bo‘lgan P-glikoprotein substrati hisoblanadi. Biroq, R-glikoprotein ingibitori bo‘lgan siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmadi.

Maxsus guruhdagi bemorlarda farmakokinetika

Buyrak yetishmovchiligi. Sitagliptinning kuniga 50 mg dozada ochiq tadqiqoti uning farmakokinetikasini turli darajadagi surunkali buyrak faoliyati buzilishi bo‘lgan bemorlarda sog‘lom ko‘ngillilarning nazorat guruhi bilan taqqoslash maqsadida o‘tkazildi. Tadqiqotga buyrak faoliyatining yengil, o‘rta va og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlar, shuningdek, dializga muhtoj bo‘lgan surunkali buyrak kasalligi (SBK) terminal bosqichidagi bemorlar kiritilgan. Bundan tashqari, 2-tur qandli diabet va yengil, o‘rta yoki og‘ir darajadagi buyrak faoliyati buzilishi bo‘lgan bemorlarda (shu jumladan, SBK bilan og‘rigan bemorlarda) buyrak faoliyati buzilishining sitagliptin farmakokinetikasiga ta’siri populyatsion farmakokinetik tahlillar yordamida baholandi.

Sitagliptinning plazma AUC ko‘rsatkichining nazorat guruhiga nisbatan taxminan 1,2 va 1,6 baravar oshishi buyrak faoliyatining yengil darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (KFT ≥60 ml/min/1,73 m2 dan <90 ml/min/1,73 m2 gacha) va buyrak faoliyatining o‘rtacha darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda (KFT ≥45 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) kuzatildi. Ushbu ko‘rsatkichning oshishi klinik ahamiyatga ega bo‘lmagani sababli, ushbu bemorlarda dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Sitagliptinning plazmadagi AUC ko‘rsatkichi o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak faoliyati buzilishlari (KFT ≥30 ml/min/1,73 m2 dan <60 ml/min/1,73 m2 gacha) bo‘lgan bemorlarda taxminan ikki baravar, og‘ir darajali buyrak faoliyati buzilishlari (KFT <30 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan bemorlarda, shu jumladan dializga muhtoj TXBK bilan og‘rigan bemorlarda taxminan to‘rt baravar oshganligi qayd etildi. Sitagliptin kam miqdorda gemodializ muolajasi paytida chiqarildi: yuborilgan dozaning atigi 13,5% preparat yuborilgandan 4 soat o‘tgach boshlangan 3-4 soatlik dializ seansi davomida organizmdan chiqarildi. Shunday qilib, sitagliptinning qon plazmasidagi terapevtik konsentratsiyasiga erishish uchun (buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarnikiga o‘xshash) KFT <45 ml/min 1,73 m2 bo‘lgan bemorlarda pastroq dozalar tavsiya etilgan.

Jigar yetishmovchiligi. O‘rtacha og‘irlikdagi jigar faoliyati buzilishi bo‘lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) 100 mg bir martalik qabul qilinganda sitagliptinning o‘rtacha AUC va Cmax ko‘rsatkichlari sog‘lom ko‘ngillilarning nazorat guruhiga nisbatan mos ravishda 21% va 13% ga oshdi. Shunday qilib, jigar faoliyatining yengil va o‘rta darajadagi buzilishlarida preparat dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan ortiq) bo‘lgan bemorlarda sitagliptinni qo‘llash haqida klinik ma’lumotlar yo‘q. Biroq, sitagliptin birinchi navbatda buyraklar orqali chiqarilishi tufayli, jigar faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda sitagliptin farmakokinetikasida sezilarli o‘zgarishlarni kutmaslik kerak.

Keksa yoshdagi bemorlar. Bemorlarning yoshi sitagliptinning farmakokinetik ko‘rsatkichlariga klinik jihatdan sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi. Yosh bemorlarga nisbatan keksa yoshdagi bemorlarda (65-80 yosh) sitagliptin konsentratsiyasi taxminan 19% ga yuqori. Preparat dozasini yoshga qarab o‘zgartirish talab etilmaydi.

Ko‘rsatmalar

2-tur qandli diabet bilan og‘rigan katta yoshli bemorlarda glikemik nazoratni yaxshilash uchun.

Monoterapiya sifatida: metforminni qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar yoki uni ko‘tara olmaslik mavjud bo‘lganda, parhez va jismoniy zo‘riqish bilan adekvat glikemik nazoratga erishib bo‘lmaydigan bemorlarga.

Kombinatsiyalangan (ikki komponentli) peroral terapiya tarkibida:

metformin bilan, agar metforminni parhez va jismoniy zo‘riqish bilan birgalikda qo‘llash glikemiyani yetarli darajada nazorat qilishga olib kelmasa;

sulfonilmochevina hosilalari bilan, agar sulfonilmochevina hosilasining maksimal chidamli dozasini parhez va jismoniy yuklama bilan birgalikda qo‘llash metforminni qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar yoki uni ko‘tara olmaslik mavjud bo‘lganda adekvat glikemik nazoratga olib kelmasa;

peroksisoma proliferatorlari - PPAR-γ (tiazolidindion) tomonidan faollashtiriladigan γ-retseptorlar agonisti, agar PPAR-γ agonistini parhez va jismoniy yuklama bilan birgalikda qo‘llash yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa.

Kombinatsiyalangan (uch komponentli) peroral terapiya tarkibida:

sulfonilmochevina hosilalari va metformin bilan, agar yuqorida sanab o‘tilgan preparatlardan ikkitasi bilan kombinatsiyalangan davolash parhez va jismoniy yuklama bilan birgalikda adekvat glikemik nazoratga olib kelmasa;

PPAR-γ agonisti va metformin bilan, agar yuqorida sanab o‘tilgan preparatlardan ikkitasi bilan kombinatsiyalangan davolash parhez va jismoniy yuklama bilan birgalikda yetarli glikemik nazoratga olib kelmasa.

Qo‘llash usuli va dozalari

Sitadiab preparati ovqat qabul qilishdan qat’i nazar, kuniga 1 marta 50 mg dozada ichiladi.

Preparat metformin va/yoki PPAR-γ agonisti bilan bir vaqtda qo‘llanganda metformin va/yoki PPAR-γ agonistining dozalash tartibi saqlanib qoladi.

Preparatni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo‘llashda gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina hosilasi yoki insulin dozasini kamaytirish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Agar preparatni qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, bemor buni eslaganidan keyin iloji boricha tezroq preparatni qabul qilish kerak. Preparatni bir kunda ikki marta qabul qilish yaramaydi.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish zarurligi sababli, preparat bilan davolashni boshlashdan oldin va davolash jarayonida vaqti-vaqti bilan buyrak faoliyatini baholash tavsiya etiladi.

Sitagliptinni boshqa gipoglikemik preparatlar bilan birgalikda buyurilganda, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarning ahvolini nazorat qilish zarur.

Yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KFT ≥ 60 dan < 90 ml/min/1,73 m2 gacha) dozani o‘zgartirish talab etilmaydi.

KFT ≥ 45 dan < 60 ml/min/1,73 m2 gacha bo‘lgan o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi.

KFT ≥ 30 dan < 45 ml/min/1,73 m2 gacha bo‘lgan o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar uchun sitagliptin dozasi kuniga 1 marta 50 mg ni tashkil etadi.

Buyrak faoliyatining og‘ir darajadagi buzilishi (KFT ≥ 15 dan < 30 ml/min/1,73 m2 gacha) yoki surunkali buyrak kasalligining (SBK) terminal bosqichi (KFT < 15 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan, gemodializ yoki peritoneal dializga muhtoj bemorlar uchun sitagliptin dozasi sutkasiga 1 marta 25 mg ni tashkil etadi. Preparat bilan davolash dializ muolajasini o‘tkazish vaqtidan qat’i nazar o‘tkazilishi mumkin.

25 mg dozani 50 mg li preparat tabletkasini teng ikkiga bo‘lish orqali olish mumkin. Sitadiab preparati 25 mg dozaga ega emas. Preparatni shu dozada qo‘llash zarur bo‘lganda, tarkibida sitagliptin bo‘lgan boshqa dori preparatlarini qo‘llash lozim.

Jigar faoliyati buzilgan bemorlar

Jigar faoliyatining yengil va o‘rta og‘irlikdagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda dozani korreksiyalash talab etilmaydi. Sitadiab® preparati jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan.

Keksa yoshdagi bemorlar

Keksa yoshdagi bemorlarda preparat dozasini tuzatish talab etilmaydi.

Bolalar

Sitagliptinni 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas. Bolalarda sitagliptinning xavfsizligi va samaradorligi hozircha aniqlanmagan.

Nojo‘ya ta’siri

Jiddiy nojo‘ya ta’sirlar, jumladan pankreatit va yuqori sezuvchanlik reaksiyalari haqida xabar berilgan. Sulfonilmochevina (4,7-13,8%) va insulin (9,6%) preparatlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda gipoglikemiya rivojlanishi haqida xabar berilgan.A’zolar va tizimlarning shikastlanishi va rivojlanish chastotasiga muvofiq nojo‘ya reaksiyalar quyida keltirilgan (1-jadval). Rivojlanish chastotasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 dan < 1/10 gacha), tez-tez emas (≥ 1/1000 dan < 1/100 gacha), kamdan-kam (≥ 1/10000 dan < 1/1000 gacha), juda kamdan-kam (< 1/10000), chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlar asosida aniqlash mumkin emas).

1-jadval Sitagliptinni monoterapiyada va ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi kuzatuvda platsebo nazoratidagi klinik tadqiqotlarda aniqlangan nojo‘ya ta’sirlar chastotasi

Nojo‘ya reaksiya Nojo‘ya reaksiya chastotasi

Qon va limfa tizimi tomonidan

trombotsitopeniya Kamdan kam

immun tizimi tomonidan -

o‘ta sezuvchanlik reaksiyalari, shu jumladan anafilaktik reaksiyalar* Chastotasi noma’lum

Moddalar almashinuvi tomonidan

gipoglikemiya Tez-tez

Asab tizimi tomonidan

bosh og‘rig‘i Tez-tez

bosh aylanishi Kamdan kam

Nafas olish tizimi tomonidan

interstitsial o‘pka kasalligi* Chastotasi noma’lum

Oshqozon-ichak tizimi tomonidan

qabziyat Kamdan-kam

qusish* Chastotasi noma’lum

o‘tkir pankreatit* Chastotasi noma’lum

halokatli va halokatli bo‘lmagan gemorragik va nekrotik pankreatit (har qanday natija bilan) * Chastotasi noma’lum

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan

qichima* Kamdan-kam

angionevrotik shish* Chastotasi noma’lum

toshma* Chastotasi noma’lum

eshakemi* Chastotasi noma’lum

teri vaskuliti* Chastotasi noma’lum

terining eksfoliativ kasalliklari, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi* Chastotasi noma’lum

bullyoz pemfigoid* Chastotasi noma’lum

Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan

artralgiya* Chastotasi noma’lum

mialgiya* Chastotasi noma’lum

bel og‘rig‘i* Chastotasi noma’lum

artropatiya* Chastotasi noma’lum

Buyrak va siydik yo‘llari tomonidan

buyrak faoliyatining pasayishi* Chastotasi noma’lum

o‘tkir buyrak yetishmovchiligi* Chastotasi noma’lum

*Nojo‘ya reaksiyalar ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi kuzatuv doirasida aniqlangan.1TECOS sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash bo‘yicha tadqiqot tavsifiga quyida qarang.

Alohida nojo‘ya ta’sirlar tavsifi

Yuqorida tavsiflanganlardan tashqari, sitagliptin qabul qilgan bemorlarning kamida 5 foizida yoki undan ko‘pida rivojlangan bo‘lsa, preparatni qo‘llash bilan sababiy bog‘liqlikdan qat’i nazar, boshqa nojo‘ya ta’sirlar, shu jumladan yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari va nazofaringit haqida xabar berilgan. Preparatni qo‘llash bilan sabab-oqibat bog‘liqligidan qat’i nazar va ko‘proq sitagliptin qabul qilgan bemorlarda yuzaga kelgan qo‘shimcha qayd etilishi lozim bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar (chastota 5% darajasiga yetmadi, ammo sitagliptin guruhida nazorat guruhiga qaraganda 0,5% dan ko‘proq yuqori bo‘ldi) osteoartrit va oyoq-qo‘llardagi og‘riqlarni o‘z ichiga oldi.

Ba’zi nojo‘ya reaksiyalar sitagliptinni boshqa gipoglikemik preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlarda, sitagliptinni monoterapiyada qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlarga qaraganda ko‘proq qayd etilgan. Bunday reaksiyalarga gipoglikemiya (chastotasi: sulfonilmochevina hosilalari va metformin bilan juda ko‘p qo‘llanganda), gripp (ko‘pincha insulin va metformin bilan yoki usiz qo‘llanganda), ko‘ngil aynishi va qusish (ko‘pincha metformin bilan qo‘llanganda), meteorizm (ko‘pincha metformin yoki pioglitazon bilan qo‘llanganda), qabziyat (ko‘pincha sulfonilmochevina va metformin preparatlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda), periferik shishlar (ko‘pincha pioglitazon yoki pioglitazon va metformin bilan bir vaqtda qo‘llanganda), uyquchanlik va ich ketishi (ko‘pincha metformin bilan qo‘llanganda emas), og‘iz qurishi (ko‘pincha insulin va metformin bilan yoki usiz qo‘llanganda emas) kiradi.

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash bo‘yicha TECOS tadqiqoti

Sitagliptinning yurak-qon tomir xavfsizligini baholash (TECOS) tadqiqotiga 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan 7332 nafar bemor kiritilgan bo‘lib, ular sitagliptin 100 mg/kun (yoki 50 mg/kun, agar hisoblangan KFTning boshlang‘ich ko‘rsatkichi ≥30 va <50 ml/min/1,73 m2 bo‘lsa) qabul qilgan va davolanish buyurilgan bemorlarning umumiy populyatsiyasida platsebo qabul qilgan 7339 nafar bemor kiritilgan ("intention-to-treat"). O‘rganilayotgan preparat (sitagliptin yoki platsebo) HbA1c ning maqsadli darajasini tanlash va yurak-qon tomir xavf omillarini nazorat qilish bo‘yicha mavjud milliy standartlarga muvofiq standart terapiyaga qo‘shildi. Sitagliptin qabul qilgan bemorlarda jiddiy nojo‘ya ta’sirlarning umumiy chastotasi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan bir xil edi.

Davolash tayinlangan ("intention-to-treat") bemorlar populyatsiyasida, dastlab insulinoterapiya va/yoki sulfonilmochevina preparatlarini qabul qilganlar orasida og‘ir gipoglikemiya epizodlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 2,7%, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 2,5% ni tashkil etdi. Dastlab insulin va/yoki sulfonilmochevina preparatlarini qabul qilmagan bemorlar orasida og‘ir gipoglikemiya epizodlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 1,0%, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 0,7% ni tashkil etdi. Ekspertiza bilan tasdiqlangan pankreatit holatlarining paydo bo‘lish chastotasi sitagliptin qabul qilgan bemorlarda 0,3% ni, platsebo qabul qilgan bemorlarda esa 0,2% ni tashkil etdi.

Qarshi ko‘rsatmalar

Preparat tarkibidagi faol moddaga yoki yordamchi moddalarning birortasiga yuqori sezuvchanlik.

Dozani oshirib yuborish

Belgilari: nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar davomida sog‘lom ko‘ngillilarga sitagliptinning 800 mg gacha bo‘lgan bir martalik dozalari buyurildi. Klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmaydigan QT oralig‘ining minimal o‘zgarishlari sitagliptinning kuniga 800 mg dozasida o‘tkazilgan tadqiqotlardan birida qayd etilgan. 800 mg dan yuqori doza o‘rganilmagan. Klinik tadqiqotlarning I bosqichida sitagliptinni 10 kun davomida 600 mg gacha va 28 kun davomida 400 mg gacha sutkalik dozada qabul qilishda sitagliptin bilan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan har qanday nojo‘ya ta’sirlar qayd etilmagan.

Davolash: dozani oshirib yuborish holatida standart qo‘llab-quvvatlovchi chora-tadbirlarni (me’da-ichak yo‘lidan so‘rilmagan preparatni chiqarib tashlash, hayot faoliyati ko‘rsatkichlarini, shu jumladan EKGni nazorat qilish), shuningdek, zarur hollarda qo‘llab-quvvatlovchi terapiyani tayinlash maqsadga muvofiqdir.

Sitagliptin kam dializlanadi. Klinik tadqiqotlarda dializning 3-4 soatlik seansi davomida dozaning atigi 13,5% i organizmdan chiqib ketdi. Klinik zarurat tug‘ilganda uzaytirilgan dializ tayinlanishi mumkin. Sitagliptinning peritoneal dializi samaradorligi haqida ma’lumotlar yo‘q.

Maxsus ko‘rsatmalar

Sitadiab® preparatini 1-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarni davolash va diabetik ketoatsidozni davolash uchun qo‘llash mumkin emas.

O‘tkir pankreatit

Dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) ingibitorlarini qo‘llash o‘tkir pankreatit rivojlanish xavfi bilan bog‘liq. Bemorlarga o‘tkir pankreatitning o‘ziga xos belgilari: qorindagi doimiy, kuchli og‘riqlar haqida ma’lumot berilishi kerak. Sitagliptin to‘xtatilgandan so‘ng, pankreatitning klinik ko‘rinishlari odatda yo‘qoladi (qo‘llab-quvvatlovchi davolash bilan/usiz), biroq juda kam hollarda nekrotik yoki gemorragik pankreatit va/yoki o‘lim holatlari qayd etilgan. Pankreatitga shubha tug‘ilganda Sitadiab® preparatini va boshqa potensial xavfli dori vositalarini qabul qilishni to‘xtatish lozim. Agar pankreatit tashxisi tasdiqlangan bo‘lsa, Sitadiab® preparatini qayta qabul qilmaslik kerak. Anamnezida o‘tkir pankreatit bo‘lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Boshqa gipoglikemik dorilar bilan birgalikda qo‘llanilganda gipoglikemiya

Sitadiab® preparatini qo‘llash bo‘yicha klinik tadqiqotlarda gipoglikemiyani keltirib chiqarmaydigan preparatlar (metformin va/yoki PPAR-γ agonisti) bilan monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiyada gipoglikemiya paydo bo‘lish chastotasi platsebo guruhidagi gipoglikemiya rivojlanish chastotasi bilan taqqoslandi. Gipoglikemiya sitagliptinni insulin yoki sulfonilmochevina preparatlari bilan birgalikda qo‘llanilganda qayd etildi. Shuning uchun gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilmochevina yoki insulin hosilalarining pastroq dozalarini qo‘llashni ko‘rib chiqish lozim.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Sitagliptin buyraklar orqali chiqariladi. KFT < 45 ml/min/1,73 m2 bo‘lgan va gemodializ yoki peritoneal dializga muhtoj TXBK bilan og‘rigan bemorlarga, qon plazmasida sitagliptinning buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlar bilan bir xil konsentratsiyasiga erishish uchun preparatning pastroq dozalarini qo‘llash tavsiya etiladi. Sitagliptinni boshqa gipoglikemik preparatlar bilan birgalikda buyurilganda, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarning holatini nazorat qilish zarur.

O‘ta sezuvchanlik reaksiyalari

Ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi monitoring davomida sitagliptin bilan davolangan bemorlarda jiddiy yuqori sezuvchanlik reaksiyalari haqida xabarlar olindi. O‘ta sezuvchanlik reaksiyalari anafilaksiya, angionevrotik shish va terining eksfoliativ shikastlanishlari, shu jumladan Stivens-Jonson sindromini o‘z ichiga olgan. Ushbu reaksiyalar davolash boshlanganidan keyingi dastlabki 3 oy davomida, ba’zi hollarda esa preparatning birinchi dozasini qabul qilgandan so‘ng paydo bo‘lgan. O‘ta sezuvchanlik reaksiyasiga shubha qilinganda Sitadiab® preparatini qabul qilishni bekor qilish, noxush hodisa rivojlanishining boshqa mumkin bo‘lgan sabablarini baholash va qandli diabetni davolash uchun boshqa gipoglikemik preparatlarni tayinlash zarur.

Bullyoz pemfigoid

DPP-4 ingibitorlarini, shu jumladan sitagliptinni qabul qilgan bemorlarda ro‘yxatdan o‘tgandan keyingi davrda bullyoz pemfigoid holatlari qayd etilgan. Bullyoz pemfigoidga shubha tug‘ilganda Sitadiab® preparatini qabul qilishni to‘xtatish lozim.

Natriy

Sitadiab® preparati plyonkali qobiq bilan qoplangan bitta tabletkada 1 mmoldan kam (23 mg) natriy saqlaydi, ya’ni amalda natriy saqlamaydi.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

Sitagliptinni homilador ayollarda qo‘llash haqida ishonchli ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda yuqori dozalarda qo‘llanilganda reproduktiv toksikligi aniqlangan. Inson uchun potensial xavf noma’lum. Ma’lumotlar yo‘qligi sababli Sitadiab® preparatini homiladorlikda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Emizish

Sitagliptinning inson ko‘krak sutiga o‘tishi haqida ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda sitagliptinning sutga o‘tishi ko‘rsatilgan. Sitadiab® preparatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Hosildorlik

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar ma’lumotlari sitagliptin bilan davolashning ayollar va erkaklar fertilligiga ta’sirini ko‘rsatmaydi. Inson fertilligiga ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud emas

Jigar faoliyati buzilishlarida qo‘llash

Jigar faoliyatining yengil va o‘rta og‘irlikdagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda dozani korreksiyalash talab etilmaydi. Sitadiab® preparati jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan.

Buyrak faoliyati buzilishlarida qo‘llash

Jigar faoliyatining yengil va o‘rta og‘irlikdagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda dozani korreksiyalash talab etilmaydi. Sitadiab® preparati jigar funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishi bo‘lgan bemorlarda o‘rganilmagan.

Transport vositalari va mexanizmlarini boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Sitagliptin transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’sir qilmaydi yoki sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Biroq, transport vositalarini boshqarishda yoki mexanizmlar bilan ishlashda bosh aylanishi va uyquchanlik holatlari haqida xabar berilganligini e’tiborga olish kerak.

Bundan tashqari, bemorlarni sitagliptinni sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan birgalikda qo‘llashda gipoglikemiya rivojlanish xavfi haqida ogohlantirish lozim.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Sitagliptinga boshqa dori vositalarining ta’siri

Quyida keltirilgan klinik ma’lumotlar dori vositalarini bir vaqtning o‘zida tayinlashda klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’sir xavfi past ekanligini taxmin qilish imkonini beradi.

In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmiga javob beradigan asosiy ferment CYP3A4 izofermenti bo‘lib, unda CYP2C8 izofermenti ishtirok etishi aniqlandi. Buyrak faoliyati normal bo‘lgan bemorlarda metabolizm, shu jumladan CYP3A4 izofermenti orqali metabolizm sitagliptin klirensida ahamiyatsiz rol o‘ynaydi. Buyrak funksiyasining og‘ir darajadagi buzilishlari va TXBKda sitagliptinning chiqarilish jarayonida metabolizm muhimroq rol o‘ynashi mumkin. Shu sababli, CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromitsin) og‘ir darajali buyrak faoliyati buzilishi va TXBK bilan og‘rigan bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasiga ta’sir qilishi mumkin. Buyrak faoliyati buzilishida CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarining ta’siri klinik tadqiqotlarda o‘rganilmagan.

In vitro transport tadqiqotlari shuni ko‘rsatdiki, sitagliptin P-glikoprotein substrati va 3-turdagi organik anionlar tashuvchisi (OAT3) hisoblanadi. Sitagliptinning OAT3- vositachiligidagi transporti probenetsid bilan in vitro sharoitida bostirildi, ammo klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sir xavfi past deb hisoblanadi. OAT3 ingibitorlarini in vivo sharoitida bir vaqtda qo‘llash o‘rganilmagan.

Metformin: metformin (1000 mg) ning ko‘p martalik dozalarini sutkasiga 2 marta va sitagliptinni (50 mg) bir vaqtda qo‘llash 2-tur qandli diabet bilan og‘rigan bemorlarda sitagliptinning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi.

Siklosporin: siklosporinning (P-glikoprotein kuchli ingibitori) sitagliptin farmakokinetikasiga ta’sirini baholash uchun tadqiqot o‘tkazildi. Sitagliptinning 100 mg bir martalik dozasi va siklosporinning 600 mg bir martalik dozasi bir vaqtda ichilganda sitagliptinning AUC va Cmax ko‘rsatkichlari mos ravishda taxminan 29% va 68% ga oshdi. Sitagliptin farmakokinetikasidagi bu o‘zgarishlar klinik ahamiyatga ega deb hisoblanmagan. Sitagliptinning buyrak klirensi sezilarli darajada o‘zgarmadi. Shuning uchun boshqa R-glikoprotein ingibitorlari bilan sezilarli o‘zaro ta’siri kutilmaydi.

Sitagliptinning boshqa dori vositalariga ta’siri

Digoksin: sitagliptin qon plazmasidagi digoksin konsentratsiyasiga kam ta’sir ko‘rsatadi. Digoksin 0,25 mg dozada sitagliptin 100 mg dozada har kuni 10 kun davomida bir vaqtda qo‘llangandan so‘ng, qon plazmasida digoksin AUC ko‘rsatkichi o‘rtacha 11% ga, qon plazmasida Cmax esa o‘rtacha 18% ga oshdi. Digoksin dozasini tuzatishga hojat yo‘q. Biroq, sitagliptin bilan bir vaqtda qo‘llanganda, digoksinning toksik ta’siri rivojlanish xavfi tufayli bemorlarning holatini nazorat qilish lozim.

In vitro tadqiqotlari ma’lumotlari sitagliptinning CYP450 izofermentlarini ingibirlamasligi va indutsirlamasligini ko‘rsatadi. Klinik tadqiqotlarda sitagliptin metformin, glibenklamid (gliburid), simvastatin, rosiglitazon, varfarin va peroral kontratseptivlarning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi, bu CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 izofermentlari substratlari va organik kationlar tashuvchisi (OST) bilan in vivo o‘zaro ta’sirga past moyillikni ko‘rsatadi. Sitagliptin in vivo sharoitida R-glikoproteinni kuchsiz ingibirlashi mumkin.

Saqlash shartlari

Preparatni bolalar qo‘li yetmaydigan joyda, +30°C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlash lozim. °

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Chiqarish shakli

Plyonkali qobiq bilan qoplangan tabletkalar 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg N28 (2x14), N56 (4x14) (blisterlar).

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

Gedeon Richter, PLC., Vengriya ishlab chiqarilgan: Gedeon Richter Romania S.A..