Klopatsin

1 таблетка содержит:

действующее вещество: клопидогрель бесилата 111,85 мг, что эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

вспомогательные вещества: макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кросповидон, масло касторовое гидрогенизированное; пленочная оболочка (этилцеллюлоза (Е 462), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171)).

От белого до почти белого цвета, мраморные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрель - это препарат, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, угнетающего агрегацию тромбоцитов, необходима биотрансформация клопидогреля под действием CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с соответствующим рецептором P2Y.12 тромбоцита и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. В результате необратимого связывания, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются к концу их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, кроме АДФ, также ингибируется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов под действием высвобожденного АДФ.

Фармакодинамические эффекты

При применении препарата в повторных суточных дозах 75 мг существенное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается с первого дня; эффект прогрессивно усиливается, стабилизируясь в 3-7 день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения при применении дозы 75 мг/сут составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследования CAPRIE - сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрель и плацебо, оба с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), недавно произошедший инсульт или установленное заболевание периферических артерий. Известно, что в исследование CAPRIE было включено 19185 больных атетротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоявшая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) 8,7%, [95% ДИ: 0,2 - 16,4]; 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у перенесших инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7%; ДИ: 8,9 - 36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ВЗР = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [p=0,258 ]). У пациентов, включенных в исследования, недавно перенесшие инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от воздействия АСК (ВЗР = -4%; ДИ: -22,5 -11,7 [ p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных всех возрастов свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или случайность была разница.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с более высоким пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (погрузочная доза - 300 мг, затем - 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3%) в группе клопидогреля и 719 (11,4%) - в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10%-28%; p = 0,00009) для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10%). % - если им производили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составляло 22% (ДИ: 8,6-33,4), 32% (ДИ: 12,8-46,4), 4% (ДИ: -26,9-26,7), 6% (ДИ: -33,5-34,3) и 14 % (ДИ: -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1- 3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 мес лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не возрастал, а риск кровоизлияний оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3 - 57,5%) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,6%; 5-28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в плацебо-группе. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ 6-21%, p = 0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, реваскуляризация, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (PCI-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ВЗР (26,2%), что свидетельствует на пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (например, гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и др.). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, у которых за последние 12 часов состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем - по 75 мг/сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба - в комбинации с АСК (погрузочная доза - 150 - 325 мг, после чего - по 7 162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости - с гепарином. Последующее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальное последствие или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой было летальное последствие или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7% женщин, 29,2% пациентов ≥65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.

Первоначальной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7% и с преимуществом 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24 - 47%; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками было летальное последствие по какой-либо причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальное последствие. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по какой-либо причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9% (p = 0,002), при этом относительное и абсол. ,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов всех возрастов и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на терапию антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежеланий получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг/сут + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП за последние 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст от 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и/или сахарный диабет, нуждающийся в медикаментозном лечении, либо документально подтвержденный перенесенный ИМ, либо документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предварительное лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АИК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травме головы или наличию специфического фактора риска возникновения кровотечения; относительно 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АИК.

41,8% пациентов составили женщины. Средний возраст был равен 71 году, 41,6% пациентов были в возрасте от 75 лет. В общей сложности 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода) составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24 ,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4 - 19,1%; р = 0,013), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ, 16,8 − 38,3%, р = 0,00001).

Дети.В исследовании с повышением доз, которое проводилось с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и у дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/сут.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрея/ n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Приблизительно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, состоявшей из летальных исходов, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогреля и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. «Способ применения и дозы»). Чащей побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами относительно частоты ее возникновения не было. Во время последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрель быстро абсорбируется после перорального приема дозы 75 мг/сут. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после перорального приема разовой дозы 75 мг) достигается через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% исходя из почечной экскреции метаболитов клопидогреля.

Распределение

Клопидогрель и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека.in vitro (98% и 94% соответственно). Связываниеin vitro является ненасыщенным в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени.В пробирке даживой метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (что составляет 85% всех циркулирующих в крови метаболитов), а второй опосредуется рядом цитохромов P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В ходе дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрель превращается в активный метаболит - тиоловое производное клопидогреля.В пробирке этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенныйin vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом их агрегацию.

СМакс активного метаболита после приема однократной погрузочной дозы клопидогреля 300 мг вдвое выше, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. CМакс достигается примерно через 30-60 мин после приема дозы.

Вывод

После перорального приема14C-меченого клопидогреля человеком примерно 50% дозы выводится с мочой и примерно 46% с калом в течение 120 часов. Период полувыведения клопидогреля после перорального приема дозы 75 мг составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита после однократной и повторных доз составлял 8 часов.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитовex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают за большинство аллелей, ослабляющих функцию у медленных метаболизаторов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, менее часты; к ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Медленные метаболизаторы имеют два нефункциональных аллеля, указанных выше. Согласно опубликованным данным, генотип CYP2C19, вызывающий сниженный метаболизм, встречается примерно у 2% пациентов европеоидной расы, 4% - негроидной расы и 14% - китайской национальности. Есть тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.

Фармакокинетика в отдельных клинических популяциях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в отдельных популяциях не изучалась.

Нарушение функции почек

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут пациентам с тяжелыми болезнями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших по 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость препарата также была хороша у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней пациентам с тяжелым нарушением функции печени угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было сходным в этих двух группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей CYP2C19, являющаяся причиной промежуточной и слабой метаболической активности CYP2C19, отличается в зависимости от расы/этнического происхождения (см. «Фармакогенетика»). В литературе существуют ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или больных, которых диагностированы заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• больных с острым коронарным синдромом;
• острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэм. в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от еды.

У больных с острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем начинают с применения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют по 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки (с ацетилзилицовой) -325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК было связано с более высоким риском кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца;
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной суточной дозы нагрузки 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут).

В случае пропущенной дозы:

• если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время;
• если прошло больше 12 часов, следует принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не нужно.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения пациентам с нарушением функции почек ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел Фармакодинамика).

Краткое описание профиля безопасности.

Известно, что безопасность применения клопидогреля исследована у более чем 44 000 пациентов, принявших участие в клинических исследованиях (из них у более чем 12 000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, отмеченные в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг/сут в целом было сравнимо с действием АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, применявших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличение частоты возникновения обширных кровотечений при применении комбинации клопидогреля + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6% в группе клопидогреля + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения обширного кровотечения была сходна в обеих группах. Эта величина была устойчива в подгруппах пациентов, отличавшихся по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах обширные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогреля + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогреля + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% в соответствии).

Побочные эффекты, которые наблюдались при клинических исследованиях или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены ниже. По частоте возникновения реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции приведены в порядке понижения их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна - перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции).

Со стороны психики: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения: нечасто - кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное).

Со стороны органов слуха и равновесия: редко - вертиго.

Со стороны сосудов: часто - гематома; очень редко - тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.

Со стороны сердца: частота неизвестна - Коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - подкожное кровоизлияние; нечасто - сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), крапивница, ангионевротический отек, синдром медикаментозной гиперчувствительности, медикаментозная кожная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-син П ), эритематозные или эксфолиативные высыпания, экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко - костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто - кровотечения в месте инъекции; очень редко - горячка.

Изменения в результатах лабораторных исследований: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Тяжелое нарушение функции печени.

Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если необходимо немедленно скорректировать удлиненное время кровотечения, действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Кровотечения и гематологические расстройства

Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются клинические симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) числе ингибиторов ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС),или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных любых симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений.

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или любого нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентам следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой.ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе плазмаферезом.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденных частных случаев удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без, следует рассмотреть возможность приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проходить лечение под наблюдением специалистов, а применение клопидогреля следует прекратить.

Недавний ишемический инсульт

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов с генетически медленным метаболизмом CYP2C19 при применении рекомендованных доз клопидогреля наблюдается меньшая концентрация его активного метаболита и менее выраженный антитромбоцитарный эффект.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестные реакции на препараты группы тиенопиридинов

Анамнез пациентов следует проверять на наличие повышенной чувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестных реакциях на препараты этой группы. Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции от легкой до сильной тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациентам, у которых ранее возникали аллергические и/или гематологические реакции на один из тиенопиридинов, может угрожать повышенный риск развития тех же или других аллергических реакций на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдать за пациентами с известной аллергией на тиенопиридины по поводу развития у них проявлений повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения пациентам с нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью геморрагического диатеза ограничен. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Препарат АГРЕЛЬ 75 мг содержит рициновое масло гидрогенизированное масло, что может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность).

Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом АГРЕЛЬ 75 мг кормления грудью следует прекратить.

Фертильность

В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений.Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты:одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяло фармакокинетические показатели S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у больных, применявших варфарин в течение длительного времени, сопутствующее применение клопидогреля с варфарином повышает риск возникновения кровотечения из-за независимого влияния на гемоста.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa:клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно применяющим ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК):АСК не изменяла ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливал действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК одновременно применяли в течение одного года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин: применение клопидогреля не приводило к необходимости корректировать дозу гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики:безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований с другими НПВП в настоящее время не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС):поскольку СИЗОС влияют на агрегацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, при одновременном применении СИЗС с клопидогрелем требуется осторожность.

Одновременное применение других препаратов:поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»)

К лекарственным средствам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, мокломебид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонного насоса (ИНН):применение омепразола в дозе 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелем или с 12-часовым интервалом между приемом этих препаратов приводило к снижению экспозиции активного метаболита на 45% (погрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением антитромбоцитарного эффекта на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол также будет вступать в подобное взаимодействие с клопидогрелем.

Существуют противоречивые данные по клиническому значению этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия с точки зрения развития значительных сердечно-сосудистых явлений. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять омепразол или эзомепразол одновременно с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови снижались на 20% (погрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) при сопутствующем применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего показателя ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Такие результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие препараты, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы или антациды, влияющие на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.

Комбинация с другими лекарственными средствами:Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно сатенололом, нифедипином или обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля практически не изменялась при одновременном применении сфенобарбиталом илиэстроген.

Фармакокинетические свойствадигоксина илитеофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Известные данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут ингибировать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств какфенитоин итолбутамид даНПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9 Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. исследованиеin vitro продемонстрировали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли различные препараты, в том числе диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, снижающие уровень холестерина средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в том числе инсулин). противоэпилептические средства, а также антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Антиретровирусная терапия.У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих усиленную ритонавиром или кобицистатом антиретровирусную терапию (АРТ), было продемонстрировано значительное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов.

Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений во время лечения клопидогрелем. Действие клопидогреля и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной АРТ.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Асино Фарма АГ.

Адрес: Бирсвег 2, 4253 Лисберг, Швейцария.