Roksera

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 30 мг, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния.

Пленочная оболочка: метакрилатный сополимер, макрогол 6000, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат.

5 мг: белого цвета круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «5» с одной стороны.

10 мг: белого цвета круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «10» с одной стороны.

15 мг: белого цвета круглые, несколько выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «15» с одной стороны.

20 мг: белого цвета круглые, покрытые плёночной оболочкой таблетки со скошенным краем.

30 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с насечкой с обеих сторон.

40 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ: C10AA07.

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Роксера® снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Роксера® также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС- ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается.

Клиническая эффективность и безопасность

Роксера эффективна в лечении взрослых с гиперхолестеринемией с гипертриглицеридемией или без нее независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III Роксера® эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS ;1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП при EAS (<3 ммоль/л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Роксера® в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение лекарственного средства Роксера® в дозах 20-40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект лекарственного средства Роксера® на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПН ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интиммедия сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы до двух групп и принимали один раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогресс максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0, 12%/год (статистически незначительная)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К исследованию METEOR были вовлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, не являющиеся представителями целевой популяции применения лекарственного средства Роксера® в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (15-58 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых происшествий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение изучаемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% плацебо).

Дети

В двойно слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 − женского) титрование дозы розувастатина пациенты в возрасте 1017 лет (IIIV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 1013 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения жидких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 женского пола, стадия развития по Таннеру.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг /дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг были также статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХСЛ , общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гипер. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным лечением плацебо. 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечение плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 до -21,3%.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0%), общего ХС (19,2%) ) и ХС-неЛПВП (21,0%) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы») получение информации о применении детям).

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450 и этот метаболизм не клинически важен. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, с 2С19, ЗА4 и 2D6, которые были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Выведение

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс из плазмы крови составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, увлечение печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для вывода розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никаких изменений по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никаких клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (кл иренс креатинина <30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было никакого доказательства повышения экспозиции к розувастатину у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная системная экспозиция по меньшей мере в 2 раза наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с. 521СС и ABCG2 с. 421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с. 521ТТ или ABCG2 с. 421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарства Роксера ®.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более 2 лет наблюдений.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических массы тела) недостаточно.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Роксеру® можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. При подборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозах 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 30 и 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Роксеры® противопоказано в любых дозах.

Дозировка для пациентов с нарушением функции печени.

Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Роксера® противопоказана пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Роксеру® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемое началальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза Роксеры® составляет 20 мг.

Розувастатин представляет собой субстрат для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Роксеры® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Роксерой®. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Роксерой® избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Роксеры®.

Дети

Применение лекарственного средства для детей должен проводить только специалист.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера «II-V»).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут.

Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в данной популяции не исследовались.

Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не исследовались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предварительного применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг не используют детям.

Дети до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям младше 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Роксера не рекомендуется применять детям до 6 лет.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Роксеры®, обычно слабые и транзиторные.

Со стороны иммунной системы:

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

Сахарный диабет 1,2.

Со стороны нервной системы:

Головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы:

Запор, тошнота, боли в животе, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Зуд, сыпь и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы соединительной ткани и костей:

Миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.

Общее состояние:

Астения.

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина 2,8%; плацебо 2,3%) прежде всего у пациентов, уже имеющих высокий риск развития сахарного диабета.

Влияние на почки

У пациентов, применявших Роксеру®, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Просмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших Роксеру® и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз Роксеры®, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, было сообщено при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены (5x верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить.

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в небольшом количестве пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

Влияние на лабораторные показатели

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозопропорциональный рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c. У небольшого количества пациентов, применявших Роксеру® и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Обнаруженный белок был, как правило, канальцевого согласования. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Другие эффекты

В длительных контролируемых клинических исследованиях Роксера® не продемонстрировала вредного влияния на глазные линзы.

У пациентов, лечившихся Роксерой®, не было выявлено нарушений функций коры надпочечников.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения Роксеры® были зарегистрированы следующие явления:

• со стороны нервной системы: полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, миастения гравис;
• со стороны органов зрения: глазная миастения;
• со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ;
• со стороны пищеварительной системы: диарея;
• со стороны гепатобилиарного тракта: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона;
• со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, артралгия. Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами; разрыв мышц; волчанообразный синдром.
• со стороны почек: гематурия;
• общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: отек;
• со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;
• со стороны крови: тромбоцитопения.

При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:

• депрессия;
• нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;
• расстройства половой функции;
• частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии;
• заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения розувастатина идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в послерегистрационном периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана 3 недели).

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с заболеванием печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;
• пациентам, которые принимают софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам с уже существующими факторами для миотоксических осложнений;
• в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции;
• детям возрастом до 6 лет.

Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с активной болезнью печени, включая непонятное, устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;
• в период беременности или кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, не использующих соответствующие средства контрацепции;
• детям;
• пациентам с миопатией или уже существующими факторами для миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врожденных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, когда возможно увеличение уровней в плазме крови (например тяжелая печеночная недостаточность); азиатское происхождение; сопутствующее применение фибратов; возраст более 70 лет.

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Маловероятна польза от проведения гемодиализа.

Воздействие на почки

У пациентов, применявших Роксеру® в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечалось случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении всех доз Роксеры®, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Роксеры®, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющиеся стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В ряде случаев сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или миастению глаз (см. «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов применения Роксеры следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда повторно принимали тот же или другой статин.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатин-фосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатин-фосфокиназы значительно повышены (5х верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень 5 х верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Роксеру®, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (5х ВГН).

В период лечения

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (5хВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5х ВГН). Если симптомы истекают и уровень КФК возвращается к норме, Роксеру® или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших Роксеру® и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, поэтому Роксеру® не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Роксеры® с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Роксеры® в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано.

Роксеру® не следует совмещать вместе с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых использование системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или дряблость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения Роксеры® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем.

Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, таких как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме крови.

Роксеру® не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверить перед применением препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение Роксеры® следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестэринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Роксеры®.

В послерегистрационном периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина. Если на фоне лечения препаратом Роксера® развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом Роксера®.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами.

Для таких пациентов необходима коррекция дозирования препарата Роксера® (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Роксеры® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у азиатских пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Роксера® у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роксеры® для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Роксеры® не скорректирована (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными требованиями.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что Роксера® как монотерапия не приводит к снижению базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Роксера® и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, следует немедленно прекратить применение Роксеры и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS при применении Роксеры, нельзя восстанавливать лечение пациента этим препаратом.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные» реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Безопасность применения Роксеры® в период беременности или кормления грудью не изучали.

Роксера® противопоказана в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста во время приема Роксеры® следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, требующим лечения препаратом Роксера®, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных по поводу проникновения препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводили исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. На основе фармакодинамических свойств розувастатина вероятность такого воздействия незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Роксеры® с лекарственными средствами ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Когда необходимо применять Роксеру® вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Роксеры® следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза Роксеры® должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечаемую тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Роксеры® происходит в случае отсутствия взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Роксеры® при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксеры® при одновременном применении с комбинацией ритонавира/атаназавира (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг Роксеры® при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Фенофибраты, производные фиброевой кислоты

Хотя не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА.

Циклоспорин

В период сопутствующего применения Роксера® и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Роксера® противопоказана пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения Роксерой® или постепенное повышение ее дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению Международного нормализованного соотношения (МЧС). После отмены Роксеры® или снижения дозы МЧС может уменьшиться. В таких случаях лучше соответствующим образом контролировать МЧС. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендовано контролировать МЧС как в начале лечения Роксерой®, так и после прекращения или при дальнейшем изменении ее дозировки.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роксера® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы препарата Роксера® исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение препарата Роксера® и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к применению. отдельно. Доза Роксеры® 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов.

Лечение Роксерой® в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Роксера® в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Роксера® и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин

Одновременное применение Роксеры® и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказывавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: аллегитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в день.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение Роксеры® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе пероральных доз контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Роксеру® и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях, и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях Роксера® сопутствуют с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамещающей терапией. Эти исследования не показали доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой.

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Роксеры® и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Смах. соответственно. Взаимодействие между Роксерой® и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функции почек и КФК.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Лекарственное средство не нуждается в особых температурных условиях хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Для таблеток по 5 мг или 10 мг или 15 мг или 20 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 или 3 или 6 или 9 блистеров в картонной коробке;

по 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Для таблеток по 30 мг или 40 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 или 3 или 6 или 9 блистеров в картонной коробке;

по 7 таблеток в блистере, по 2 или 4 или 8 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Адрес: Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.