Flunol

Tarkib

Bitta flakonda quyidagilar mavjud:

faol modda: flukonazol 350 mg;

yordamchi moddalar: saxaroza, limon kislotasi monogidrati, natriy sitrat digidrati, glitserin, metilparaben, propilparaben, apelsin xushbo‘ylantirgichi, tozalangan suv.

Tavsif

Apelsin ta’mli shaffof rangsiz qiyom.

Dori shakli

Sirop, 25 mg/5 ml

Farmakoterapevtik guruh

Tizimli qo‘llash uchun mikroblarga qarshi preparatlar. Tizimli qo‘llash uchun zamburug‘larga qarshi preparatlar. Triazol hosilalari. Flukonazol. ATX kodi: J02AC01.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakokinetika

Flukonazol ichilganda yaxshi so‘riladi. Bir vaqtning o‘zida ovqat iste’mol qilish flukonazolning ichga qabul qilinganda so‘rilishiga ta’sir qilmaydi. Preparat och qoringa ichilganda, flukonazolning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi taxminan 30 soatdan keyin yuzaga keladi. Qabul qilingan doza va flukonazolning qon plazmasidagi konsentratsiyasi o‘rtasida chiziqli bog‘liqlik mavjud.

Flukonazolning qon plazmasidagi muvozanatli 90% konsentratsiyasiga preparatning kunlik dozasini ko‘p marta qabul qilganda 4-5 kun davomida erishiladi.

Odatdagi kunlik dozadan ikki baravar ko‘p bo‘lgan to‘yintiruvchi dozani (birinchi kuni) qabul qilish ikkinchi kuniyoq 90% konsentratsiyaning muvozanat holatiga erishish imkonini beradi. Taqsimlanish hajmi taxminan organizmdagi suyuqliklarning umumiy hajmiga teng. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish darajasi kuchsiz (11-12%).

Flukonazol to‘qimalarga, organizm suyuqliklariga, ko‘krak sutiga, yo‘ldosh va gematoensefalik to‘siqlar orqali yaxshi o‘tadi. Flukonazolning so‘lak va balg‘amdagi konsentratsiyasi uning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga yaqin. Zamburug‘li meningit bilan og‘rigan bemorlarning orqa miya suyuqligida flukonazol darajasi uning qon plazmasidagi darajasining taxminan 80% ni tashkil qiladi.

Zardobdagi konsentratsiyaga nisbatan terida: epidermis va dermaning shox qavatida (bu yerda flukonazol to‘planadi) hamda terda flukonazolning yuqori konsentratsiyasi qayd etiladi. Sutkalik 50 mg dozani 12 kun qabul qilgandan so‘ng, flukonazolning teri to‘qimalaridagi konsentratsiyasi 73 mkg/g ni tashkil etdi, davolash to‘xtatilgandan 7 kun o‘tgach esa 5,8 mkg/g darajasida saqlanib qoldi. Haftada bir marta 150 mg dori qabul qilinganda, flukonazolning shox qavatidagi konsentratsiyasi 23,4 mkg/g ni, ikkinchi dozani qabul qilgandan 7 kun o‘tgach esa 7,1 mkg/g ni tashkil etdi. To‘rt oy davomida haftasiga 150 mg dan qabul qilgandan so‘ng, tirnoqlardagi flukonazol konsentratsiyasi sog‘lom tirnoqlarda 4,05 mkg/g ni, shikastlangan tirnoqlarda esa 1,8 mkg/g ni tashkil etdi, bunda flukonazol davolash to‘xtatilgandan 6 oy o‘tgach ham tirnoqlarda aniqlandi.

Flukonazolning katta qismi buyraklar orqali chiqariladi - qabul qilingan dozaning taxminan 80% siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga to‘g‘ri proporsional. Plazmadan yarim chiqarilish davrining uzoq davom etishi preparatni vaginal kandidozni davolash uchun kuniga bir marta yoki boshqa ko‘rsatmalarda haftasiga bir marta sutkalik dozada qabul qilish imkonini beradi.

Bolalarda farmakokinetik ko‘rsatkichlar:

Bolalarda quyidagi farmakokinetik ko‘rsatkichlar qayd etildi:

Bolaning yoshi Doza (mg/kg) Yarim chiqarilish davri (soat) AUC (mkg/soat/ml)

11 kun - 11 oy Bir martalik doza 3 mg/kg (vena ichiga) 23 110,1

9 oy - 13 yosh Bir martalik doza 2 mg/kg (ichga) 25,0 94,7

9 oy - 13 yosh Bir martalik doza 8 mg/kg (ichish uchun) 19,5 362,5

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p martalik doza 2 mg/kg (vena ichiga) 17,4* 67,4

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p martalik doza 4 mg/kg (vena ichiga) 15,2* 139,1

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p martalik doza 8 mg/kg (vena ichiga) 17,6* 196,7

O‘rtacha yoshi: 7 yosh Ko‘p martalik doza 3 mg/kg (ichga) 15,5 41,6

oxirgi kun

Muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlar uchun flukonazol bo‘yicha tadqiqotlar ma’lumotlari cheklangan.

Keksa bemorlarda farmakokinetik ko‘rsatkichlar:

Keksa bemorlarda flukonazol farmakokinetikasidagi o‘zgarishlar buyrak funksiyasining pasayishi bilan bog‘liq bo‘lib, bu bemorlarning ushbu guruhiga xosdir.

Farmakodinamika

Flunol triazol zamburug‘larga qarshi vositalar sinfining vakili bo‘lib, zamburug‘lar hujayrasida sterollar sintezining selektiv ingibitori hisoblanadi. Hujayra membranasining o‘tkazuvchanligini oshiradi, uning o‘sishi va replikatsiyasini buzadi. Farmakologik ta’siri fungitsid. Sitoxrom R450 fermentiga bog‘liq bo‘lgan zamburug‘ fermentlariga yuqori spetsifik ta’sir ko‘rsatadi. Antiandrogen faollikka ega emas. 28 kun davomida kuniga 50 mg dozada flukonazol bilan davolash erkaklarda qondagi testosteron konsentratsiyasiga yoki tug‘ish yoshidagi ayollarda steroidlar konsentratsiyasiga ta’sir qilmaydi.

Preparat opportunistik mikozlarda, shu jumladan Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Shuningdek, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis va Histoplasma capsulatum qo‘zg‘atgan infeksiyalarni o‘z ichiga olgan endemik mikoz modellarida flukonazolning faolligi ko‘rsatilgan.

Ko‘rsatmalar

Katta yoshli bemorlarda davolash maqsadida qo‘llaniladi:

kriptokokkli meningit;

koksidioidomikoz;

invaziv kandidoz;

shilliq parda kandidozi, shu jumladan og‘iz-halqum, qizilo‘ngach kandidozi, kanduriya, surunkali teri-shilliq parda kandidozi;

og‘iz bo‘shlig‘i gigiyenasi yetarli bo‘lmagan yoki mahalliy davolash yetarli bo‘lmagan holda tish protezlarini taqish bilan bog‘liq og‘iz bo‘shlig‘ining surunkali atrofik kandidozi;

mahalliy davolash imkonsiz bo‘lgan o‘tkir yoki qaytalanuvchi vaginal kandidoz;

kandidozli balanit, agar mahalliy davolash qo‘llanilmasa;

dermatomikozlar, shu jumladan oyoq, oyoq, tana mikozlari, turli rangli temiratki va teri kandidozlari, tizimli davolash ko‘rsatilganda;

tirnoqlar dermatofitiyasi (onixomikoz), boshqa dorilar bilan davolash maqsadga muvofiq bo‘lmaganda.

Quyidagilarning oldini olish maqsadida katta yoshli bemorlarda qo‘llaniladi:

qaytalanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda kriptokokkli meningitning qaytalanishi;

qaytalanish xavfi yuqori bo‘lgan OIV bilan kasallangan bemorlarda og‘iz-halqum yoki qizilo‘ngach kandidozining qaytalanishi;

vaginal kandidozning qaytalanish chastotasini kamaytirish (yiliga 4 yoki undan ortiq holat);

uzoq muddatli neytropeniya bilan og‘rigan bemorlarda kandidoz infeksiyasining oldini olish (masalan, kimyoterapiya olayotgan gematologik xavfli o‘smalar bilan og‘rigan bemorlarda yoki gemopoetik o‘zak hujayralar transplantatsiyasini o‘tkazgan bemorlarda).

0 yoshdan 17 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar:

shilliq qavatlar kandidozi (og‘iz bo‘shlig‘i va halqum, qizilo‘ngach shilliq qavatlari), invaziv kandidoz, kriptokokkli meningit

immunitet tanqisligi bo‘lgan bemorlarda kandidozli infeksiyalarning oldini olish

qaytalanish xavfi yuqori bo‘lgan bolalarda kriptokokkli meningitning qaytalanishini oldini olish uchun qo‘llab-quvvatlovchi terapiya sifatida

Davolash bakteriologik va boshqa laboratoriya tekshiruvlari natijalari olingunga qadar tayinlanishi mumkin, ammo bu natijalar ma’lum bo‘lishi bilanoq, infeksiyaga qarshi davolashni olingan natijalarga muvofiq o‘zgartirish lozim.

Qo‘llash usuli va dozalari

Preparatning sutkalik dozasi va dozalash tartibi zamburug‘li infeksiyaning turi va og‘irlik darajasiga qarab hisoblanadi. Davolash ijobiy tahlil natijalari yoki klinik ko‘rsatkichlar olinguncha davom ettirilishi kerak. Davolashning yetarli bo‘lmagan davomiyligi faol infeksiyaning qaytalanishiga olib kelishi mumkin.

Kattalar: Kriptokokkozni davolash uchun Flunol® preparatini 400 mg (taxminan 5 mg/kg) dozada kuniga 1 marta qo‘llash tavsiya etilgan. Davolashning o‘rtacha davomiyligi 6-8 hafta. Kasallikning qaytalanishini o‘z vaqtida aniqlash uchun bemorning holatini 1 yil davomida kuzatib borish zarur. Immuniteti zaiflashgan bemorlarda kriptokokk infeksiyasi qaytalanishining oldini olish maqsadida Flunol® siropi 200 mg (taxminan 2,5 mg/kg) dozada sutkada 1 marta buyuriladi. OIV-musbat bemorlarga, shuningdek OITS bilan og‘rigan bemorlarga umrbod terapiya tavsiya etiladi.

Kriptokokkli meningitni davolash uchun Flunol® preparatini 400 mg (taxminan 5 mg/kg) dozada davolashning birinchi kunida bir marta, so‘ngra 200-400 mg dan kuniga bir marta qo‘llash tavsiya etiladi. Davolashning o‘rtacha davomiyligi orqa miya suyuqligi kulturologik tekshiruvining salbiy natijalari olinganidan keyin 10-12 haftani tashkil etadi. Kasallikning qaytalanishini o‘z vaqtida aniqlash uchun bemorning holatini 1 yil davomida kuzatib borish zarur. OITS bilan kasallangan bemorlarga kriptokokkli meningitning qaytalanishini cheklanmagan vaqt davomida oldini olish uchun asosiy davolash kursi tugagandan so‘ng kuniga bir marta 200 mg Flunol® qabul qilish tavsiya etiladi.

Orofaringeal kandidozda davolashning birinchi kunida 200 mg (taxminan 2,5 mg/kg) va keyingi kunlarda 100 mg (taxminan 1,25 mg/kg) dan kuniga 1 marta 2 hafta davomida qabul qilish tavsiya etiladi. Immuniteti pasaygan bemorlarga kasallikning qaytalanishini oldini olish uchun kuniga bir marta 100-200 mg dozada Flunol® preparatini har kuni uzoq muddatli profilaktik qo‘llash tavsiya etiladi.

Og‘iz bo‘shlig‘ining atrofik kandidozida Flunol® preparatining tavsiya etilgan dozasi 14 kun davomida kuniga 1 marta 50 mg ni tashkil etadi, bunda og‘iz bo‘shlig‘iga bir vaqtning o‘zida mahalliy ta’sir etuvchi antiseptik preparatlar bilan ishlov berish lozim.

Nojo‘ya ta’sirlari

Tez-tez:

bosh og‘rig‘i;

teridagi toshmalar;

ko‘ngil aynishi va qusish, qorin og‘rig‘i, ich ketishi;

AST, ALT va ishqoriy fosfataza qiymatlarining klinik jihatdan sezilarli darajada oshishi.

Ba’zida:

charchoq, bezovtalik, asteniya, gipertermiya;

konvulsiyalar, bosh aylanishi, paresteziya, titroq, bosh aylanishi;

qichishish, ko‘p terlash;

anoreksiya, qabziyat, dispepsiya, meteorizm, og‘iz qurishi, ta’m sezgilarining o‘zgarishi;

mialgiya;

uyqusizlik, uyquchanlik;

xolestaz, jigar to‘qimalarining shikastlanishi, sariqlik, umumiy bilirubinning klinik jihatdan sezilarli darajada oshishi;

anemiya.

Kamdan-kam:

terining eksfoliativ kasalliklari (Stivens-Jonson sindromi);

anafilaksiya;

tutqanoqlar;

alopesiya;

jigar yetishmovchiligi, gepatit, jigar nekrozi;

leykopeniya, shu jumladan neytropeniya va agranulotsitoz, trombotsitopeniya;

giperxolesterinemiya, gipertriglitseridemiya, gipokaliyemiya.

Juda kam uchraydi:

talvasalar;

ko‘p shaklli ekssudativ eritema;

Kvinke shishi, yuz shishi va qichishish.

Qarshi ko‘rsatmalar

ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalarning istalganiga yuqori sezuvchanlik;

terfenadinni kuniga 400 mg va undan ortiq dozada uzoq muddat qo‘llash fonida bir vaqtning o‘zida qabul qilish;

QT oralig‘ini uzaytiruvchi yoki sitoxrom P450 (CYP3A4 izofermenti) ishtirokida metabolizmga uchraydigan sizaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid, amiodaron, xinin kabi dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qabul qilish;

homiladorlik va laktatsiya davri.

Dozani oshirib yuborish

Belgilari: gallyutsinatsiyalar, paranoid xulq-atvor.

Davolash: simptomatik: oshqozonni yuvish, kuchaytirilgan diurez Flukonazolning katta qismi siydik bilan chiqariladi. Yuqori hajmdagi diurez ajralishni tezlashtirishi mumkin. Uch soatlik gemodializdan so‘ng qon plazmasida flukonazol miqdori taxminan 50% ga kamayadi.

Qo‘llashdagi ehtiyot choralari

Belbog‘li temiratki

Flukonazol bolalarda dermatomikozni davolash uchun o‘rganilgan. U grizeofulvindan ustun emasligini ko‘rsatdi va umumiy muvaffaqiyat ko‘rsatkichi 20% dan kam bo‘ldi. Demak, flukonazolni bosh dermatomikozida qo‘llash mumkin emas.

Kriptokokkoz.

Boshqa lokalizatsiyali kriptokokkozni (masalan, o‘pka va teri kriptokokkozini) davolashda flukonazolning samaradorligi to‘g‘risidagi dalillar cheklangan bo‘lib, bu dozani tavsiya etish imkonini bermaydi.

Chuqur endemik mikozlar

Parakoksidioidomikoz, limfa-teri sporotrixozi va gistoplazmoz kabi endemik mikozlarning boshqa shakllarini davolashda flukonazolning samaradorligi haqidagi dalillar cheklangan bo‘lib, bu dozalash bo‘yicha aniq tavsiyalar berish imkonini bermaydi.

Buyrak yetishmovchiligi

Flunol® buyrak faoliyati buzilgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlanishi lozim.

Buyrak usti bezi yetishmovchiligi

Ketokonazol, ma’lumki, buyrak usti bezi yetishmovchiligini keltirib chiqaradi va bu kamdan-kam uchrasa-da, flukonazolga ham tegishli bo‘lishi mumkin. Bir vaqtning o‘zida prednizon bilan davolanish bilan bog‘liq buyrak usti bezi yetishmovchiligi.

Jigar yetishmovchiligi

Flunol® jigar faoliyati buzilgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan tayinlanishi lozim.

Flukonazol asosan jiddiy yondosh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda jigar uchun jiddiy toksiklikning kamdan-kam holatlari, jumladan o‘lim holatlari bilan bog‘liq bo‘lgan. Flukonazol bilan bog‘liq gepatotoksiklik holatlarida umumiy kunlik doza, davolash davomiyligi, bemorning jinsi yoki yoshi bilan aniq bog‘liqlik kuzatilmadi. Flukonazolning gepatotoksikligi odatda terapiya to‘xtatilgandan keyin qaytariladi.

Flukonazol bilan davolash paytida jigar funksiyasi testlarida og‘ishlar rivojlanadigan bemorlar jigarning jiddiyroq shikastlanishlari rivojlanishi uchun sinchkovlik bilan nazorat qilinishi kerak.

Jigarning jiddiy zararlanishini ko‘rsatuvchi alomatlar (jiddiy asteniya, anoreksiya, doimiy ko‘ngil aynishi, qusish va sariqlik) haqida bemorga ma’lumot berish lozim. Flukonazol bilan davolashni darhol to‘xtatish va shifokor bilan maslahatlashish lozim.

Yurak-qon tomir tizimi

Ba’zi azollar, shu jumladan flukonazol, elektrokardiogrammada QT intervalining uzayishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Flukonazol to‘g‘rilovchi kaliy kanali (Ikr) tokini ingibirlashi hisobiga QT intervalini uzaytiradi. Boshqa dori vositalari (masalan, amiodaron) tomonidan qo‘zg‘atilgan QT intervalining uzayishi sitoxrom P450 (CYP) 3A4 ni ingibirlash orqali kuchaytirilishi mumkin. Marketingdan keyingi kuzatuv davomida Flunol® preparatini qabul qilgan bemorlarda QT intervalining uzayishi va piruet taxikardiyasi juda kam uchragan. Ushbu hisobotlarga yurakning strukturaviy kasalligi, elektrolit anomaliyalari va yordam berishi mumkin bo‘lgan yondosh davolanish kabi bir nechta aralash xavf omillari bo‘lgan og‘ir bemorlar kiritilgan. Gipokaliyemiya va og‘ir yurak yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemorlarda hayot uchun xavfli bo‘lgan qorincha aritmiyalari va puant deformatsiyalari xavfi yuqori bo‘ladi.

Flunol®ni ehtimoliy proaritmik holatlari bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish lozim.

Ma’lumki, QT intervalini uzaytiradigan va sitoxrom P450 (CYP) 3A4 orqali metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Galofantrin

Galofantrin tavsiya etilgan terapevtik dozada QTc intervalini uzaytirishi va CYP3A4 substrati ekanligi ko‘rsatilgan. Shuning uchun flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Dermatologik reaksiyalar

Flukonazol bilan davolash paytida bemorlarda kamdan-kam hollarda Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi eksfoliativ teri reaksiyalari rivojlanadi. OITS bilan og‘rigan bemorlar ko‘pgina dori preparatlariga nisbatan og‘ir teri reaksiyalari rivojlanishiga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Agar yuzaki zamburug‘li infeksiyadan davolangan bemorda flukonazol bilan chaqirilgan deb hisoblanadigan toshma paydo bo‘lsa, ushbu dori vositasi bilan keyingi terapiyani to‘xtatish kerak. Agar invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalar bilan og‘rigan bemorlarda toshma paydo bo‘lsa, ularni diqqat bilan kuzatish va agar bullyoz shikastlanishlar yoki ko‘p shaklli eritema rivojlansa, flukonazolni bekor qilish kerak.

Yuqori sezuvchanlik

Kamdan-kam hollarda anafilaksiya haqida xabar berilgan

Sitoxrom P450

Flukonazol - CYP2C9 va CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori. Flukonazol ham CYP2C19 ning kuchli ingibitori hisoblanadi. Flukonazol qabul qilayotgan bemorlar bir vaqtning o‘zida CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydigan tor terapevtik doiraga ega dori vositalarini qabul qilishlari va nazorat ostida bo‘lishlari lozim.

Terfenadin

Flukonazolni kuniga 400 mg dan past dozalarda va terfenadinni bir vaqtda qabul qilishni diqqat bilan nazorat qilish kerak.

Flunol®, sirop 25 mg/5 ml, 70 ml preparatini qo‘llashdan oldin, Flunol®, sirop 25 mg/5 ml, 70 ml preparatini qabul qilgandan so‘ng, agar sizda qachonlardir kuchli teri toshmasi yoki terining ko‘chishi, pufakchalar va/yoki og‘izda yaralar paydo bo‘lgan bo‘lsa, shifokoringizga xabar bering.

Agar zamburug‘li infeksiya davolanmasa, zamburug‘ga qarshi muqobil terapiya talab qilinishi mumkin.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri

Quyidagi dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash mumkin emas:

Sizaprid: flukonazol va sizaprid bir vaqtda yuborilgan bemorlarda yurak xurujlari, shu jumladan piruet taxikardiyasi haqida xabarlar bo‘lgan. Nazorat ostida o‘tkazilgan tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, kuniga bir marta 200 mg flukonazol va kuniga to‘rt marta 20 mg sizapridni bir vaqtda qo‘llash plazmadagi sizaprid miqdorining sezilarli darajada oshishiga va QTc oralig‘ining uzayishiga olib keldi. Flukonazol va sizaprid bilan yo‘ldosh davolash man etiladi.

Terfenadin: QTc intervalining uzayishiga nisbatan ikkilamchi bo‘lgan jiddiy yurak aritmiyalari yuzaga kelishi sababli, azol zamburug‘ga qarshi vositalarni terfenadin bilan birgalikda qabul qilayotgan bemorlarda o‘zaro ta’sir tadqiqotlari o‘tkazildi. Flukonazolning kunlik dozasi 200 mg bo‘lgan bir tadqiqot QTc oralig‘ining oshishini ko‘rsatmadi. Flukonazolning kunlik 400 mg va 800 mg dozalari bilan o‘tkazilgan boshqa tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, kuniga 400 mg yoki undan yuqori dozalarda qabul qilingan flukonazol bir vaqtning o‘zida qabul qilinganda plazmadagi terfenadin darajasini sezilarli darajada oshiradi. Flukonazolni 400 mg va undan ortiq dozalarda terfenadin bilan birga qo‘llash mumkin emas. Flukonazolni kuniga 400 mg dan past dozalarda va terfenadinni bir vaqtda qabul qilishni diqqat bilan nazorat qilish kerak.

Astemizol: Flukonazolni astemizol bilan bir vaqtda qabul qilish astemizol klirensini kamaytirishi mumkin. Natijada, plazmadagi astemizolning yuqori konsentratsiyasi QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda deformatsiya nuqtalarining paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va astemizolni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Pimozid: in vitro yoki in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazolni pimozid bilan bir vaqtda qo‘llash pimozid metabolizmining ingibirlanishiga olib kelishi mumkin. Pimozidning qon plazmasidagi yuqori konsentratsiyasi QT oralig‘ining uzayishiga va kamdan-kam hollarda piruet taxikardiyasining paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va pimozidni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Xinidin: in vitro yoki in vivo tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsa-da, flukonazolni xinidin bilan bir vaqtda qo‘llash xinidin metabolizmining ingibirlanishiga olib kelishi mumkin. Xinidindan foydalanish QT intervalining uzayishi va piruet taxikardiyasining kamdan-kam uchrashi bilan bog‘liq bo‘lgan. Flukonazol va xinidinni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Eritromitsin: Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qabul qilish kardiotoksiklik (QT intervalining uzayishi, piruet taxikardiya) va natijada to‘satdan yurak o‘limi xavfini oshirishi mumkin. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Quyidagi boshqa dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qabul qilishni tavsiya etib bo‘lmaydi:

Galofantrin: Fluconazol CYP3A4 ga ingibirlovchi ta’siri tufayli plazmadagi galofantrin miqdorini oshirishi mumkin. Flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qabul qilish kardiotoksiklik xavfini (QT intervalining uzayishi, piruet taxikardiya) va natijada to‘satdan yurak o‘limi xavfini oshirishi mumkin. Bu birikmadan saqlanish kerak.

Ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilishi kerak bo‘lgan qo‘shimcha qo‘llanilishi:

Amiodaron: Flukonazolni amiodaron bilan bir vaqtda qabul qilish QT intervalining uzayishini oshirishi mumkin. Agar flukonazol va amiodaronni bir vaqtda qo‘llash zarur bo‘lsa, ayniqsa flukonazolning yuqori dozalari (800 mg) bilan ehtiyot bo‘lish kerak.

Quyidagi boshqa dori vositalarini bir vaqtning o‘zida qo‘llash ehtiyot choralarini va dozani moslashtirishni talab qiladi:

Flukonazolga boshqa dori vositalarining ta’siri

Rifampitsin: Flukonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo‘llash AUC ning 25% ga pasayishiga va flukonazolning yarim chiqarilish davrining 20% ga qisqarishiga olib keldi. Rifampitsin bilan bir vaqtda davolanayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim.

O‘zaro ta’sirni o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, flukonazolni bir vaqtning o‘zida ovqat, simetidin, antatsidlar bilan ichishga buyurilganda yoki suyak iligi transplantatsiyasi uchun butun tana nurlantirilganidan so‘ng, flukonazol absorbsiyasining klinik jihatdan ahamiyatli buzilishi kuzatilmaydi.

Gidroxlortiazid: farmakokinetik o‘zaro ta’sirini o‘rganishda, flukonazol qabul qilayotgan sog‘lom ko‘ngillilarga gidroxlortiazidning bir necha dozasini birgalikda yuborish plazmadagi flukonazol konsentratsiyasini 40% ga oshirdi. Bunday kattalikning ta’siri hamroh diuretiklarni qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozalash tartibini o‘zgartirish zaruriyatiga olib kelmasligi kerak.

Flukonazolning boshqa dori vositalariga ta’siri

Flukonazol sitoxrom P450 (CYP) 2C9 va 3A4 izofermentlarining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol, shuningdek, CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi. Quyida qayd etilgan kuzatilgan/hujjatlashtirilgan o‘zaro ta’sirlarga qo‘shimcha ravishda, flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanilganda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa birikmalarning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shunday qilib, ushbu kombinatsiyalardan foydalanishda ehtiyot bo‘lish va bemorlarni diqqat bilan kuzatish lozim.

Alfentanil: Flukonazol (400 mg) va alfentanilni (20 mkg/kg) vena ichiga yuborish bilan bir vaqtda davolash paytida sog‘lom ko‘ngillilarda alfentanil AUC 10 2 baravar oshdi, ehtimol CYP3A4 ni ingibirlash hisobiga. Alfentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol Amitriptilin va nortriptilinning ta’sirini kuchaytiradi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilinni kombinatsiyalangan terapiyaning boshida va bir haftadan keyin o‘lchash mumkin. Zarurat tug‘ilganda, amitriptilin/nortriptilin dozasini o‘zgartirish lozim.

Amfoteritsin B: infitsirlangan normal va immuniteti pasaygan sichqonlarga flukonazol va amfoteritsinni bir vaqtning o‘zida yuborish quyidagi natijalarni ko‘rsatdi: tizimli C. albicans infeksiyasida kichik additiv zamburug‘ga qarshi ta’sir, Cryptococcus neoformans bilan intrakranial infeksiyada o‘zaro ta’sirning yo‘qligi va tizimli Aspergillus fumigatus infeksiyasida ikki dori vositasining antagonizmi. Ushbu tadqiqotlarda olingan natijalarning klinik ahamiyati noma’lum.

Antikoagulyantlar: marketingdan keyingi tajribada, boshqa azol zamburug‘larga qarshi vositalar kabi, flukonazolni varfarin bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda protrombin vaqtining oshishi bilan bog‘liq qon ketishlar (ko‘karishlar, burundan qon ketishi, oshqozon-ichakdan qon ketishi, gematuriya va melena) haqida xabar berilgan. Flukonazol va varfarin bilan bir vaqtda davolash paytida protrombin vaqti 2 baravar oshdi, ehtimol, CYP2C9 orqali varfarin metabolizmining ingibirlanishi tufayli. Kumarin qatori antikoagulyantlari yoki indandionni flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqtini diqqat bilan nazorat qilish lozim. Antikoagulyant dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Benzodiazepinlar (qisqa ta’sirli), ya’ni midazolam, triazolam: midazolamni peroral qabul qilgandan so‘ng, flukonazol midazolam konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishiga va psixomotor ta’sirlarga olib keldi. Flukonazol 200 mg va midazolam 7,5 mg bir vaqtning o‘zida og‘iz orqali qabul qilish AUC va midazolamning yarim chiqarilish davrini mos ravishda 3,7 va 2,2 baravarga oshirdi. Flukonazol kuniga 200 mg dozada 0,25 mg triazolam bilan bir vaqtda og‘iz orqali qo‘llanganda AUC va triazolamning yarim chiqarilish davrini mos ravishda 4,4 va 2,3 marta oshirdi. Flukonazol bilan bir vaqtda davolanganda triazolamning potensial va uzoq muddatli ta’siri kuzatildi. Agar flukonazol olayotgan bemorlarda benzodiazepinlar bilan yondosh davolash zarur bo‘lsa, benzodiazepin dozasini kamaytirish imkoniyatini ko‘rib chiqish va bemorlarni to‘g‘ri nazorat qilishni ta’minlash lozim.

Karbamazepin: Flukonazol karbamazepin metabolizmini susaytiradi va zardobda karbamazepin miqdorining 30% ga oshishi kuzatiladi. Karbamazepin toksikligining rivojlanish xavfi mavjud. Konsentratsiya/ta’sirni o‘lchashga qarab karbamazepin dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Kalsiy kanallari blokatorlari: ba’zi kalsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kalsiy kanallari antagonistlarining tizimli ta’sirini oshirishi mumkin. Nojo‘ya ta’sirlarni tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi.

Selekoksib: flukonazol (kuniga 200 mg) va selekoksib (200 mg) bilan bir vaqtning o‘zida davolash paytida selekoksibning Cmax va AUC mos ravishda 68% va 134% ga oshdi. Flukonazol bilan birga qo‘llanilganda selekoksib dozasining yarmi talab qilinishi mumkin.

Siklofosfamid: Siklofosfamid va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya qon zardobidagi bilirubin va kreatinin miqdorining oshishiga olib keladi. Zardobdagi bilirubin va kreatinin miqdorining oshishi xavfini hisobga olgan holda kombinatsiyani qo‘llash mumkin.

Fentanil: Flukonazolning fentanil bilan mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’siri tufayli fentanil bilan zaharlanishning bitta o‘lim holati haqida xabar berilgan. Bundan tashqari, sog‘lom ko‘ngillilarda flukonazol fentanilning chiqarilishini sezilarli darajada kechiktirishi ko‘rsatilgan. Fentanilning yuqori konsentratsiyasi nafas olishning pasayishiga olib kelishi mumkin. Bemorlarda nafas qisilishi xavfi bor-yo‘qligini diqqat bilan kuzatib borish lozim. Fentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari: miopatiya va rabdomioliz xavfi flukonazolni atorvastatin va simvastatin kabi CYP3A4 yoki fluvastatin kabi CYP2C9 orqali metabolizmga uchraydigan HMG-CoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda buyurilganda ortadi. Agar qo‘shimcha davolash zarur bo‘lsa, miopatiya va rabdomioliz alomatlari uchun bemorni kuzatib borish, shuningdek, kreatinkinazani nazorat qilish lozim. Agar kreatinkinazaning sezilarli darajada oshishi kuzatilsa yoki miopatiya/rabdomioliz tashxisi qo‘yilsa yoki shubha qilinsa, HMG-CoA reduktaza ingibitorlarini qabul qilishni to‘xtatish lozim.

Ibrutinib: Flukonazol kabi CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitorlari ibrutinibning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi va toksiklik xavfini oshirishi mumkin. Agar kombinatsiyadan qochib bo‘lmasa, ingibitor qo‘llanilayotgan vaqtda ibrutinib dozasini kuniga bir marta 280 mg gacha (ikki kapsula) kamaytiring va sinchkovlik bilan klinik kuzatuvni ta’minlang.

Ivakaftor: mukovissidozda transmembran o‘tkazuvchanlikni potensiallashtiruvchi regulyator (CFTR) ivakaftor bilan birgalikda yuborish ivakaftor ta’sirini 3 marta, gidroksimetil-ivakaftor (M1) ta’sirini esa 1,9 marta oshirdi. Flukonazol va eritromitsin kabi CYP3A ning mo‘tadil ingibitorlarini bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarga ivakaftor dozasini kuniga bir marta 150 mg gacha kamaytirish tavsiya etiladi.

Olaparib: Flukonazol kabi CYP3A4 ning mo‘tadil ingibitorlari plazmadagi olaparib konsentratsiyasini oshiradi; bir vaqtning o‘zida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar kombinatsiyadan qochib bo‘lmasa, olaparib dozasini kuniga ikki marta 200 mg gacha cheklang.

Immunodepressorlar (masalan, siklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus):

Siklosporin: Flukonazol siklosporin konsentratsiyasini va AUC ni sezilarli darajada oshiradi. Bir vaqtning o‘zida kuniga 200 mg flukonazol va siklosporin (2,7 mg/kg/kun) bilan davolash davomida siklosporinning AUC ko‘rsatkichi 1,8 martaga oshishi kuzatildi. Bu kombinatsiyani siklosporin konsentratsiyasiga qarab siklosporin dozasini kamaytirib ishlatish mumkin.

Everolimus: Flukonazol in vivo yoki in vitro sharoitida o‘rganilmagan bo‘lsa-da, u CYP3A4 ni ingibirlash orqali qon zardobidagi everolimus miqdorini oshirishi mumkin.

Sirolimus: Flukonazol, ehtimol, CYP3A4 va R-glikoprotein orqali sirolimus metabolizmini ingibirlash orqali plazmadagi sirolimus konsentratsiyasini oshiradi. Ushbu kombinatsiya samara/konsentratsiyani o‘lchash natijalariga qarab sirolimus dozasini o‘zgartirish bilan qo‘llanilishi mumkin.

Takrolimus: Flukonazol ichakdagi CYP3A4 orqali takrolimus metabolizmini ingibirlashi tufayli qon zardobidagi takrolimus konsentratsiyasini 5 baravargacha oshirishi mumkin. Takrolimus vena ichiga yuborilganda sezilarli farmakokinetik o‘zgarishlar kuzatilmadi. Takrolimusning yuqori darajasi nefrotoksiklik bilan bog‘liq bo‘lgan. Takrolimusning peroral qabul qilish dozasini takrolimus konsentratsiyasiga qarab kamaytirish lozim.

Lozartan: Flukonazol lozartan metabolizmini uning faol metabolitigacha (E-31 74) ingibirlaydi, bu esa lozartan bilan davolash paytida yuzaga keladigan angiotenzin II retseptorlari antagonizmining katta qismi uchun javobgardir. Bemorlar qon bosimini doimiy ravishda nazorat qilib borishlari lozim.

Metadon: Flukonazol qon zardobidagi metadon miqdorini oshirishi mumkin. Metadon dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar: Cmax va AUC flurbiprofen flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanilganda, faqat flurbiprofen bilan solishtirganda, mos ravishda 23% va 81% ga oshdi. Xuddi shunday, farmakologik faol izomer [S - (+) - ibuprofen] ning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari flukonazol ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan birga yuborilganda, bitta ratsemik ibuprofen yuborilgandagiga nisbatan mos ravishda 15% va 82% ga oshdi.

Bu maxsus o‘rganilmagan bo‘lsa-da, flukonazol CYP2C9 tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilarning (masalan, naproksen, lornoksik, meloksik, diklofenak) tizimli ta’sirini oshirishi mumkin. YAQNDV bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar va toksiklikni tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi. YAQNDV dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Fenitoin: Flukonazol jigarda fenitoin metabolizmini susaytiradi. Bir vaqtning o‘zida 200 mg flukonazol va 250 mg fenitoinni vena ichiga takroriy yuborish fenitoinning AUC24 miqdorini 75% ga va Cmin miqdorini 128% ga oshirdi. Bir vaqtning o‘zida qo‘llanganda, fenitoinning toksikligini oldini olish uchun qon zardobidagi fenitoin konsentratsiyasi darajasini nazorat qilish lozim.

Prednizon. Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan va prednizonni qabul qilgan bemorda flukonazol bilan uch oylik terapiya to‘xtatilgandan so‘ng buyrak usti bezi po‘stlog‘ining o‘tkir yetishmovchiligi rivojlanishi holati qayd etilgan. Flukonazolni qabul qilishni to‘xtatish CYP3A4 faolligining kuchayishiga olib keldi, bu esa prednizon metabolizmining kuchayishiga olib keldi. Uzoq vaqt davomida flukonazol va prednizolon qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol to‘xtatilgandan so‘ng, buyrak usti bezi po‘stlog‘i yetishmovchiligini diqqat bilan kuzatish lozim.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ingibitori): bir vaqtning o‘zida peroral vorikonazol (400 mg har 12 soatda 1 kun davomida, so‘ngra 200 mg har 12 soatda 2,5 kun davomida) va peroral flukonazolni (400 mg 1-kuni, so‘ngra 200 mg har 24 soatda 4 kun davomida) qabul qilish 8 nafar sog‘lom erkak subyektlarda vorikonazolning Cmax va AUC ko‘rsatkichlarining mos ravishda o‘rtacha 57% (90% DI: 20%, 107%) va 79% (90% DI: 40%, 128%) ga oshishiga olib keldi. Ushbu ta’sirni bartaraf etadigan vorikonazol va flukonazolning kamaytirilgan dozasi va/yoki qabul chastotasi aniqlanmagan. Agar vorikonazol flukonazoldan keyin ketma-ket qo‘llanilsa, vorikonazol bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarni kuzatish tavsiya etiladi.

Zidovudin: flukonazol zidovudinning Cmax va AUC ko‘rsatkichini mos ravishda 84% va 74% ga oshiradi, bu taxminan 0,2% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilinganda zidovudinning klirensini 45% ga kamaytirish. Zidovudinning yarim chiqarilish davri ham flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiyadan keyin taxminan 128% ga oshdi. Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan bemorlar zidovudin bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi uchun nazorat ostida bo‘lishlari kerak. Zidovudin dozasini kamaytirish imkoniyatini ko‘rib chiqish mumkin.

Azitromitsin: 18 nafar sog‘lom shaxs ishtirokidagi ochiq randomizatsiyalangan uch omilli kesishgan tadqiqotda azitromitsinning 1200 mg bir martalik peroral dozasining flukonazolning 800 mg bir martalik peroral dozasining farmakokinetikasiga ta’siri, shuningdek, flukonazolning azitromitsin farmakokinetikasiga ta’siri baholandi. Flukonazol va azitromitsin o‘rtasida ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sir kuzatilmadi.

Oral kontratseptivlar: Flukonazolning bir necha dozalarini qo‘llagan holda kombinatsiyalangan oral kontratseptivlarning ikkita farmakokinetik tadqiqoti o‘tkazildi. Tadqiqotda 50 mg flukonazol gormon darajasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmadi, kuniga 200 mg qabul qilinganda esa etinilestradiol va levonorgestrel AUC mos ravishda 40% va 24% ga oshdi. Shunday qilib, flukonazolni ushbu dozalarda ko‘p marta qo‘llash kombinatsiyalangan peroral kontratseptivning samaradorligiga ta’sir ko‘rsatishi dargumon.

Maxsus ogohlantirishlar

Pediatriyada qo‘llanishi

6 yoshdan kichik bolalarga flukonazol mos keladigan dori shakllarida qo‘llaniladi.

Bolalarda flukonazolni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar mavjudligiga qaramay, bolalarda genital kandidozlarni davolash uchun preparatni qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.

Homiladorlik yoki emizish davrida

Homiladorlik davrida flukonazolning xavfsizligi bo‘yicha adekvat va qat’iy nazorat qilinadigan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Homiladorlik davrida flukonazolni qo‘llash, agar terapiyaning ona uchun taxminiy foydasi homila uchun potensial xavfdan yuqori bo‘lsa, mumkin. Flukonazol ko‘krak sutida qon plazmasidagi kabi konsentratsiyalarda aniqlanadi, shuning uchun laktatsiya davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Homiladorlikning birinchi trimestri davomida qabul qilinadigan flukonazol homila tushish xavfini oshirishi mumkin. Homiladorlikning birinchi trimestri davomida past dozalarda qabul qilingan flukonazol suyak va/yoki mushaklarning tug‘ma nuqsonlari bilan tug‘ilish xavfini biroz oshirishi mumkin.

Preparatning transport vositasini yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sirining o‘ziga xos xususiyatlari

Avtomobilni boshqarishda yoki texnikadan foydalanishda ehtiyot bo‘lish kerak, chunki bosh aylanishi yoki talvasa paydo bo‘lishi mumkin.

Chiqarish shakli

Qizg‘ish rangli, burab yopiladigan plastmassa qopqoqli shisha flakonlarda 70 ml dan qiyom, birinchi ochishni nazorat qilish.

Flakon ustiga o‘zi yelimlanadigan etiketka yopishtiriladi. 1 flakon o‘lchov qoshig‘i va tibbiy qo‘llash bo‘yicha davlat va rus tillaridagi yo‘riqnoma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.

Saqlash shartlari

25 °C dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlang. Bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlang!

Birinchi marta ochilgandan so‘ng, xona haroratida ko‘pi bilan 14 kun saqlanadi.

Saqlash muddati

2 yil.

Qadoqda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan so‘ng qo‘llanilmaydi.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha.

Ishlab chiqaruvchi

"Nobel Almati farmatsevtika fabrikasi" AJ

Qozog‘iston Respublikasi

Almati shahri, Shevchenko ko‘chasi, 162-uy