Flukonaz

Tarkib

Har bir ml eritma quyidagilarni o‘z ichiga oladi:

faol modda: flukonazol - 2,0 mg;

yordamchi moddalar: natriy xlorid - 9,0 mg; inyeksiya uchun suv - 1 ml gacha.

Tavsif

Tiniq, rangsiz eritma.

Dori shakli

Infuziya uchun eritma.

Farmakoterapevtik guruh

Zamburug‘larga qarshi vosita. ATX kodi: J02AC01.

Farmakologik xususiyatlari

Triazol hosilalari sinfining vakili. Zamburug‘larning sitoxrom R450 faolligini ingibirlab, yuqori spetsifik ta’sirga ega. Zamburug‘ hujayralari lanosterolining ergosterolga aylanishini bloklaydi; hujayra membranasining o‘tkazuvchanligini oshiradi, uning o‘sishi va replikatsiyasini buzadi. Flukonazol zamburug‘larning R450 sitoxromi uchun yuqori tanlovchan bo‘lib, inson organizmida ushbu fermentlarni deyarli ingibirlamaydi (itrakonazol, klotrimazol, ekonazol va ketonazolga nisbatan inson jigarining mikrosomalarida R450 sitoxromiga bog‘liq bo‘lgan oksidlanish jarayonlarini kamroq darajada bostiradi). Antiandrogen faollikka ega emas. Opportunistik mikozlarda, shu jumladan Candida spp. (jumladan, immunodepressiya fonida tarqalgan kandidoz shakllarida), Cryptococcus neoformans va Coccidioides immitis (jumladan, kalla ichi infeksiyalarida), Microsporum spp. va Trichophyton spp.; Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum keltirib chiqargan endemik mikozlarda (shu jumladan, immunodepressiyada).

Candida albicans dan farqli, ko‘pincha flukonazolga tabiiy chidamlilikka ega bo‘lgan Candida shtammlari (masalan, Candida krussei) keltirib chiqaradigan superinfeksiya holatlari haqida xabar berilgan. Bunday hollarda zamburug‘larga qarshi muqobil terapiya talab qilinishi mumkin.

Farmakokinetika

Vena ichiga yuborilgandan so‘ng flukonazol organizm to‘qimalari va suyuqliklariga yaxshi o‘tadi.

Taqsimlash

Qon plazmasidagi konsentratsiyasi dozaga to‘g‘ri proporsional bog‘liqlikda bo‘ladi. Faol moddaning ko‘krak suti, bo‘g‘im suyuqligi, so‘lak, balg‘am va peritoneal suyuqlikdagi konsentratsiyasi qon plazmasidagiga o‘xshashdir.

Ter suyuqligida, epidermisda va muguz qavatda (selektiv to‘planish) plazma konsentratsiyasidan yuqori konsentratsiyaga erishiladi.

Orqa miya suyuqligiga yaxshi o‘tadi; zamburug‘li meningitda orqa miya suyuqligidagi konsentratsiyasi qon plazmasidagiga nisbatan taxminan 85% ni tashkil qiladi.

Qon plazmasida flukonazolning 90% muvozanat konsentratsiyasiga (Css) 4-5 kunga kelib erishiladi. Odatdagi sutkalik dozadan 2 baravar ko‘p bo‘lgan "zarbdor" dozani (birinchi kuni) kiritish 2-kunga kelib 90% Css ga mos keladigan konsentratsiyaga erishish imkonini beradi.

Taqsimlanishning ko‘rinma hajmi (Vd) organizmdagi suyuqlikning umumiy miqdoriga yaqinlashadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi past - 11-12%.

Metabolizm va chiqarilish

Yarim chiqarilish davri (T1/2) - 30 soat. Jigarda CYP2C9 izofermentining ingibitori hisoblanadi. Asosan buyraklar orqali chiqariladi (80% - o‘zgarmagan holda, 11% - metabolitlar shaklida). Flukonazol klirensi kreatinin (KK) klirensiga proporsionaldir.

Flukonazol farmakokinetikasi buyraklarning funksional holatiga sezilarli darajada bog‘liq bo‘lib, bunda T1/2 va KK o‘rtasida teskari bog‘liqlik mavjud. Gemodializdan so‘ng, 3 soat davomida flukonazolning qon plazmasidagi konsentratsiyasi 50% ga kamayadi.

Flukonazolning farmakokinetikasi vena ichiga yuborilganda va ichga qabul qilinganda o‘xshash bo‘lib, bir qo‘llash turidan boshqasiga oson o‘tish imkonini beradi.

Bolalarda farmakokinetika

Bolalarda quyidagi farmakokinetik ko‘rsatkichlar olindi:

Yosh Doza (mg/kg) Yarim chiqarilish davri (soat) Egri chiziq ostidagi maydon (mkg.soat/ml)

11 kun-11 oy Bir marta - v/i 3 mg/kg 23 110,1

9 oylikdan 13 yoshgacha Bir martalik - ichishga 2 mg/kg 25,0 94,7

9 oylik - 13 yosh Bir martalik - ichishga 8 mg/kg 19,5 362,5

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p marta - vena ichiga 2 mg/kg 17,4* 67,4*

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p marta - vena ichiga 4 mg/kg 15,2* 139,1*

5 yoshdan 15 yoshgacha Ko‘p marta - vena ichiga 8 mg/kg 17,6* 196,7*

O‘rtacha yoshi 7 yosh Ko‘p marta - ichishga 3 mg/kg 15,5 41,6

* oxirgi kunda qayd etilgan ko‘rsatkich

Chala tug‘ilgan chaqaloqlarga (rivojlanishning taxminan 28 haftasida) flukonazol 6 mg/kg dozada har 3-kuni vena ichiga yuborildi, bolalar intensiv terapiya bo‘limida qolgan vaqt davomida maksimal 5 doza yuborildi. O‘rtacha yarim chiqarilish davri 1-kuni 74 soatni (44-185 soat oralig‘ida) tashkil etdi, 7-kuni o‘rtacha 53 soatgacha (30-131 soat oralig‘ida) va 13-kuni o‘rtacha 47 soatgacha (27-68 soat oralig‘ida) kamaydi.

Egri chiziq ostidagi maydon qiymatlari 1-kuni 271 mkg-soat/ml (173-385 mkg.soat/ml oralig‘ida) ni tashkil etdi, so‘ngra 7-kuni 490 mkg.soat/ml (292-734 mkg.soat/ml oralig‘ida) gacha oshdi va 13-kunga kelib o‘rtacha 360 mkg.soat/ml (167-566 mkg.soat/ml oralig‘ida) gacha kamaydi.

Taqsimlanish hajmi 1-kuni 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg oralig‘ida), so‘ngra 7-kuni o‘rtacha 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg oralig‘ida) va 13-kuni 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg oralig‘ida) gacha oshdi.

Keksa bemorlarda farmakokinetika

Bir vaqtning o‘zida diuretiklar qabul qilgan 65 va undan katta yoshdagi keksa bemorlarga flukonazolni 50 mg dozada bir marta og‘iz orqali qabul qilinganda, qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi Smmax qabul qilingandan keyin 1,3 soat o‘tgach, 1,54 mkg/ml, AUC ning o‘rtacha qiymatlari - 76,4 ± 20,3 mkg-soat/ml, o‘rtacha yarim chiqarilish davri esa 46,2 soatni tashkil etdi. Bir vaqtning o‘zida diuretiklarni qabul qilish AUC va Smaksda sezilarli o‘zgarishlarga olib kelmadi. Keksa bemorlarda kreatinin klirensi (74 ml/min), buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqariladigan flukonazol foizi (0-24 soat, 22%) va flukonazolning buyrak klirensi (0,124 ml/min/kg) yoshlarga nisbatan pastroq, bu, ehtimol, keksalarga xos bo‘lgan buyrak funksiyasining pasayishi bilan bog‘liq.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda farmakokinetika

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (koptokchalar filtratsiyasi tezligi < 20 ml/min) yarim chiqarilish davri 30 dan 98 soatgacha oshdi.

Ko‘rsatmalar

kriptokokkoz, shu jumladan kriptokokkli meningit va boshqa lokalizatsiyali infeksiyalar (masalan, o‘pka, teri), ham normal immun javobli bemorlarda, ham immunodepressiyaning turli shakllari bilan og‘rigan bemorlarda (shu jumladan OITS bilan og‘rigan bemorlarda, a’zolar ko‘chirib o‘tkazilganda); OITS bilan og‘rigan bemorlarda kriptokokkoz qaytalanishining oldini olish maqsadida qo‘llab-quvvatlovchi terapiya;

tarqalgan kandidoz, shu jumladan kandidemiya, disseminatsiyalangan kandidoz va qorin pardasi, endokard, ko‘z, bronx-o‘pka tizimi va siydik yo‘llari infeksiyalari kabi invaziv kandidozli infeksiyaning boshqa shakllari, shu jumladan intensiv terapiya bo‘limlaridagi xavfli o‘smalar bilan og‘rigan bemorlarda, sitotoksik yoki immunodepressiv vositalar olayotgan bemorlarda, shuningdek kandidoz rivojlanishiga moyillik tug‘diruvchi boshqa omillar mavjud bo‘lgan bemorlarda;

kimyoviy yoki nur terapiyasi fonida xavfli o‘smalari bo‘lgan bemorlarda zamburug‘li infeksiyalarning oldini olish;

normal immunitetli bemorlarda chuqur endemik mikozlar (koksidiomikoz va gistoplazmoz);

bolalarda qizilo‘ngach va shilliq qavatlar kandidozi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Infuziya uchun eritma vena ichiga 200 mg/soatdan ko‘p bo‘lmagan tezlikda tomchilab yuboriladi.

Flukonazolning sutkalik dozasi zamburug‘li infeksiyaning xususiyati va og‘irligiga bog‘liq. Preparatni vena ichiga yuborishdan ichish uchun mo‘ljallangan shaklga o‘tkazishda va aksincha, sutkalik dozani o‘zgartirishga hojat yo‘q.

Infuziya uchun eritma 20% dekstroza eritmasi, Ringer eritmasi, Xartman eritmasi, 5% dekstroza eritmasi va 0,9% kaliy xlorid eritmasi, 4,2% natriy gidrokarbonat eritmasi, 0,9% natriy xlorid eritmasi bilan mos keladi. Infuziyalarni yuqorida sanab o‘tilgan erituvchilardan biri yordamida oddiy transfuziya to‘plamlari yordamida o‘tkazish mumkin.

Kattalar

Kriptokokkli meningit va boshqa joylardagi kriptokokkli infeksiyalarda birinchi kuni o‘rtacha 400 mg flukonazol qo‘llaniladi, keyin esa davolanish kuniga 1 marta 200-400 mg dozada davom ettiriladi. Kriptokokkli infeksiyalarda davolashning davomiyligi mikologik tekshiruv bilan tasdiqlangan klinik samaradorlikka bog‘liq; kriptokokkli meningitda davolash odatda kamida 6-8 hafta davom ettiriladi.

OITS bilan og‘rigan bemorlarda kriptokokkli meningit qaytalanishining oldini olish uchun birlamchi davolashning to‘liq kursi tugagandan so‘ng, flukonazol bilan davolashni 200 mg/sut dozada juda uzoq muddat davom ettirish mumkin (peroral shaklga o‘tish mumkin).

Kandidemiya, tarqoq kandidoz va boshqa invaziv kandidozli infeksiyalarda doza birinchi sutkada o‘rtacha 400 mg, keyin esa sutkasiga 200 mg ni tashkil etadi. Klinik samaradorlik yetarli bo‘lmaganda, flukonazol dozasi kuniga 400 mg gacha oshirilishi mumkin. Davolashning davomiyligi klinik samaradorlikka bog‘liq.

Xavfli o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kimyoviy yoki nur terapiyasi fonida zamburug‘li infeksiyalarning oldini olish uchun tavsiya etilgan doza kuniga 1 marta 400 mg ni tashkil etadi. Flukonazol kutilgan neytropeniya paydo bo‘lishidan bir necha kun oldin qo‘llaniladi va neytrofillar soni 1000/mkl dan ko‘paygandan so‘ng davolash yana 7 kun davom ettiriladi.

Chuqur endemik mikozlarda preparatni 200-400 mg/sut dozada 2 yilgacha qo‘llash talab etilishi mumkin. Davolashning davomiyligi individual ravishda belgilanadi; koksidioidomikozda u 11-24 oyni, gistoplazmozda 3-17 oyni tashkil etadi (peroral shaklga o‘tish mumkin).

Bolalar

Bolalarda, xuddi kattalardagi shunga o‘xshash infeksiyalarda bo‘lgani kabi, davolashning davomiyligi klinik va mikologik samaraga bog‘liq. Bolalarda preparatni kattalarnikidan oshadigan, ya’ni kuniga 400 mg dan oshmaydigan sutkalik dozada qo‘llash mumkin emas. Preparat har kuni kuniga 1 marta qo‘llaniladi. Uzoq muddatli terapiya o‘tkazish zarur bo‘lganda, bolalar uchun maxsus dori shakllaridan foydalaniladi.

Kriptokokkli meningit va boshqa joylardagi kriptokokkli infeksiyalarda, shuningdek, bolalarda tarqalgan kandidozda tavsiya etilgan doza kasallikning og‘irligiga qarab kuniga 6-12 mg/kg ni tashkil etadi. Davolashning davomiyligi 10-12 hafta (orqa miya suyuqligida qo‘zg‘atuvchilar yo‘qligi laboratoriya tomonidan tasdiqlangunga qadar).

OITS bilan kasallangan bolalarda kriptokokkli meningitning qaytalanishini oldini olish uchun birlamchi davolashning to‘liq kursi tugagandan so‘ng, flukonazol bilan 6 mg/kg/sut dozada davolashni uzoq muddat davom ettirish mumkin.

Bolalarda shilliq qavatlar kandidozida flukonazolning tavsiya etilgan dozasi 3 mg/kg/sutka. Birinchi kuni doimiy muvozanatli konsentratsiyalarga tezroq erishish maqsadida 6 mg/kg zarba dozasi berilishi mumkin. Davolashning davomiyligi - kamida 3 hafta.

Bolalarda qizilo‘ngach kandidozida flukonazol bir marta 3 mg/kg/sut dozada qo‘llaniladi. Birinchi kuni 6 mg/kg/sut zarba dozasi berilishi mumkin. Davolashning davomiyligi - kamida 3 hafta va simptomlar regressiyasidan keyin yana 2 hafta.

Sitotoksik kimyoterapiya yoki nur terapiyasi natijasida rivojlanadigan neytropeniya bilan bog‘liq infeksiya rivojlanish xavfi bo‘lgan immuniteti pasaygan bolalarda zamburug‘li infeksiyalarning oldini olish uchun flukonazol 3-12 mg/kg/sut dozada bir marta qo‘llaniladi. Terapiya davomiyligi - indutsirlangan neytropeniya bartaraf etilgunga qadar.

4 haftagacha bo‘lgan bolalarda preparatni qo‘llash

Shuni nazarda tutish kerakki, yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda flukonazol sekin chiqariladi. Hayotining dastlabki 2 haftasida preparat katta yoshdagi bolalar bilan bir xil dozada (mg/kg hisobida), lekin 72 soatlik interval bilan qo‘llaniladi. 3 va 4 haftalik bolalarga xuddi shu doza 48 soat oralatib yuboriladi.

Keksalar

Buyrak faoliyati buzilmasa, preparatni odatdagi dozalash tartibiga rioya qilish kerak.

Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar

KK 50 ml/min dan kam bo‘lganda dozalash rejimini korreksiyalash talab etiladi. Flukonazol asosan buyraklar orqali o‘zgarmagan holda chiqariladi. Bir marta qo‘llanganda dozani o‘zgartirish talab etilmaydi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda preparatni ko‘p marta qo‘llashda dastlab 50 mg dan 400 mg gacha zarbdor dozani kiritish lozim, shundan so‘ng sutkalik doza (ko‘rsatmalarga qarab) quyidagi jadval bo‘yicha aniqlanadi:

Kreatinin klirensi (ml/daqiqa) Tavsiya etilgan doza foizi

> 50 100%

≤ 50 (dializsiz) 50%

Doimiy dializda bo‘lgan bemorlar har bir dializ seansidan keyin 100%

Buyrak faoliyati buzilgan bolalarda preparatning sutkalik dozasini (kattalardagi kabi proporsional bog‘liqlikda) buyrak yetishmovchiligining ifodalanish darajasiga muvofiq kamaytirish lozim.

Preparat eritmasi natriy xloridni o‘z ichiga oladi; har bir flakon 100 ml da 15 mmol Na+ (natriy ionlari) va Cl- (xlorid ionlari) saqlaydi, shuning uchun natriy yoki suyuqlik iste’molini cheklash talab qilinadigan bemorlarda suyuqlik yuborish tezligini hisobga olish zarur.

Nojo‘ya ta’sirlari

Flukonazol odatda yaxshi o‘zlashtiriladi.

Yuzaga kelish chastotasiga qarab nojo‘ya ta’sirlarning quyidagi guruhlari ajratiladi: tez-tez - 1% dan ortiq, tez-tez emas - 0,1-1%, kamdan kam - 0,01-0,1%; juda kamdan kam - 0,01% dan kam.

Allergik reaksiyalar: ko‘pincha - teri toshmasi, kamdan-kam hollarda - dori toshmasi, eshakem, teri qichishi, kamdan-kam hollarda - ko‘p shaklli ekssudativ eritema (shu jumladan Stivens-Jonson sindromi), toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi), anafilaktoid reaksiyalar (shu jumladan angionevrotik shish, yuz shishi), o‘tkir tarqalgan ekzantematoz pustulyoz, ekfoliativ dermatit.

Markaziy asab tizimi tomonidan: ko‘pincha - bosh og‘rig‘i, kamdan-kam hollarda - bosh aylanishi, paresteziya, uyqusizlik, uyquchanlik, talvasalar, ta’m o‘zgarishi, bosh aylanishi, kamdan-kam hollarda - tremor.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ko‘pincha - qorinda og‘riq, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, alaninaminotransferaza (ALT), aspartataminotransferaza (ACT), ishqoriy fosfataza (IF) faolligining oshishi, kamdan-kam hollarda - dispepsiya, meteorizm, qabziyat, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining quruqligi, xolestaz, sariqlik, giperbilirubinemiya, kamdan-kam hollarda - jigar yetishmovchiligi, gepatit, gepatotsellyulyar zararlanish, gepatotsellyulyar nekroz, gepatotoksiklik, ba’zi hollarda o‘lim bilan yakunlanadi.

Qon yaratish a’zolari tomonidan: kamdan kam hollarda - anemiya, kamdan kam hollarda - leykopeniya, trombotsitopeniya, neytropeniya, agranulotsitoz.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan kam hollarda - QT intervalining uzayishi, "piruet" (torsade de pointes) tipidagi qorincha taxisistolik aritmiyasi.

Boshqalar: tez-tez emas - ishtahaning pasayishi, ko‘p terlash, mialgiya, holsizlik, asteniya, tez charchash, isitma, kamdan-kam hollarda - buyrak faoliyatining buzilishi, alopetsiya, giperxolesterinemiya, gipertriglitseridemiya, gipokaliyemiya.

Qarshi ko‘rsatmalar

Preparatning tarkibiy qismlariga, shuningdek, boshqa zamburug‘ga qarshi vositalarga - azol hosilalariga yuqori sezuvchanlik; terfenadinni (flukonazolni kuniga 400 mg va undan ortiq dozada doimiy qo‘llash fonida), shuningdek, QT intervalini uzaytiruvchi va CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlarni bir vaqtning o‘zida qabul qilish: astemizol, sizaprid, eritromitsin, pimozid va xinidin; laktatsiya davri.

Ehtiyotkorlik bilan

Jigar yetishmovchiligi, buyrak yetishmovchiligi, yuzaki zamburug‘li infeksiya va invaziv/tizimli zamburug‘li infeksiyalar bilan og‘rigan bemorlarda flukonazolni qo‘llash fonida toshmalarning paydo bo‘lishi, terfenadin va flukonazolni kuniga 400 mg dan kam dozada bir vaqtda qo‘llash, ko‘plab xavf omillari bo‘lgan bemorlarda potentsial proaritmogen holatlar (yurakning organik kasalliklari, elektrolit muvozanatining buzilishi, aritmiyani keltirib chiqaradigan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash, rifabutin va sitoxrom P450 ning boshqa induktorlari, atsetilsalitsil kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llash), homiladorlik.

Dozani oshirib yuborish

Simptomlar, gallyutsinatsiyalar, paranoid xatti-harakatlar.

Davolash: simptomatik, kuchaytirilgan diurez. 3 soat davomida gemodializ qon plazmasidagi flukonazol konsentratsiyasini taxminan 50% ga kamaytiradi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Davolashni klinik-gematologik remissiya paydo bo‘lgunga qadar davom ettirish zarur. Davolashni barvaqt to‘xtatish retsidivlarga olib keladi. Ekish yoki boshqa laboratoriya tahlillari natijalari bo‘lmaganda davolashni boshlash mumkin, ammo ular mavjud bo‘lsa, zamburug‘ga qarshi terapiyani tegishli ravishda tuzatish tavsiya etiladi.

Davolash davomida qon ko‘rsatkichlarini (hujayra tarkibi, ivish qobiliyati), buyrak va jigar faoliyatini nazorat qilish zarur. Bilvosita antikoagulyantlar - kumarin hosilalari bilan bir vaqtda qo‘llanilganda protrombin indeksini nazorat qilish zarur. Buyrak va jigar faoliyati buzilganda preparatni qo‘llashni to‘xtatish kerak.

Kamdan-kam hollarda flukonazolni qo‘llash jigarning toksik o‘zgarishlari bilan kechgan.

Flukonazol bilan bog‘liq gepatotoksik ta’sirlar holatida ularning rivojlanishi umumiy sutkalik dozaga, davolash davomiyligiga, bemorning jinsi va yoshiga bog‘liqligi qayd etilmagan.

Flukonazolning gepatotoksik ta’siri odatda qaytar bo‘lgan; uning belgilari davolash to‘xtatilgandan keyin yo‘qolgan. Jigar shikastlanishining flukonazol bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan klinik belgilari paydo bo‘lganda, preparatni bekor qilish kerak.

Preparatni qabul qilish fonida bemorlarda Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz kabi eksfoliativ teri reaksiyalari rivojlanishining kamdan-kam holatlari qayd etilgan. OITS bilan og‘rigan va xavfli o‘smalar bilan og‘rigan bemorlar ko‘plab dori-darmonlarni qo‘llashda terida og‘ir reaksiyalar rivojlanishiga ko‘proq moyil bo‘ladilar. Yuzaki zamburug‘li infeksiyasi bo‘lgan bemorlarda toshma paydo bo‘lib, u aniq flukonazol bilan bog‘liq deb baholansa, preparatni bekor qilish kerak. Tizimli zamburug‘li infeksiya bilan og‘rigan bemorlarda toshma paydo bo‘lganda, ularni diqqat bilan kuzatish va bullyoz o‘zgarishlar yoki ko‘p shaklli eritema paydo bo‘lganda flukonazolni bekor qilish kerak.

Flukonazol qabul qilayotgan bemorlarda qon plazmasidagi siklosporin konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki buyrak ko‘chirib o‘tkazilgan bemorlarda flukonazolni kuniga 200 mg dozada qo‘llash qon plazmasidagi siklosporin konsentratsiyasining sekin ortishiga olib keladi.

Flukonazolni rifabutin yoki sitoxrom R450 tizimi tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyot bo‘lish kerak. Boshqa azollar qo‘llangandagi kabi, flukonazol kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalar chaqirishi mumkin. Boshqa azollar singari, flukonazol ham EKGda QT intervalining ortishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol qo‘llanilganda, yurakning organik kasalliklari, elektrolit muvozanatining buzilishi va bunday buzilishlarning rivojlanishiga olib keladigan yondosh davolash kabi ko‘plab xavf omillari bo‘lgan og‘ir kasalliklar bilan og‘rigan bemorlarda QT intervalining oshishi va qorinchalarning miltillashi yoki titrashi juda kam kuzatilgan. Shuning uchun potensial xavfli proaritmik holatlari bo‘lgan bunday bemorlarga flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Parakoksidioidomikoz, sporotrixoz va gistoplazmoz kabi endemik mikozlarning boshqa turlarini davolashda flukonazolning samaradorligi to‘g‘risidagi dalillar cheklangan bo‘lib, bu dozalash bo‘yicha aniq tavsiyalarni belgilash imkonini bermaydi. Flukonazol CYP2C9 izofermentining kuchli ingibitori va CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Flukonazol CYP2C19 izofermentining ingibitori ham hisoblanadi. CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari bilan metabolizmga uchraydigan tor terapevtik profilga ega dori vositalari bilan bir vaqtning o‘zida davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi. Tug‘ish yoshidagi ayollar kontratsepsiya vositalaridan foydalanishlari kerak.

Candida albicans dan farqli, ko‘pincha flukonazolga tabiiy chidamlilikka ega bo‘lgan Candida shtammlari (masalan, Candida krussei) keltirib chiqaradigan superinfeksiya holatlari haqida xabar berilgan. Bunday hollarda zamburug‘larga qarshi muqobil terapiya talab qilinishi mumkin.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homilador ayollarda adekvat va nazoratli tekshiruvlar o‘tkazilmagan. Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda ko‘plab tug‘ma nuqsonlar holatlari tasvirlangan bo‘lib, ularning onalari birinchi trimestrning ko‘p qismi yoki to‘liq davomida koksidioidomikoz tufayli yuqori dozada (400-800 mg/sutka) flukonazol bilan davolangan. Rivojlanishning quyidagi buzilishlari qayd etilgan: braxitsefaliya, kalla suyagining yuz qismi rivojlanishining buzilishi, kalla gumbazi shakllanishining buzilishi, bo‘ri og‘zi, son suyaklarining qiyshayishi, qovurg‘alarning ingichkalashishi va uzayishi, artrogripoz va tug‘ma yurak nuqsonlari. Hozirgi vaqtda homiladorlikning birinchi trimestrida flukonazolning past dozalarini (vulvovaginal kandidozni davolash uchun bir marta 150 mg) qo‘llash bilan yuqorida sanab o‘tilgan tug‘ma anomaliyalarning bog‘liqligi to‘g‘risida dalillar yo‘q.

Homiladorlik davrida flukonazolni qo‘llashdan saqlanish kerak, og‘ir va hayotga xavf tug‘dirishi mumkin bo‘lgan zamburug‘li infeksiyalar bundan mustasno, bunda ona uchun flukonazolni qo‘llashdan kutilayotgan foyda homila uchun ehtimoliy xavfdan sezilarli darajada yuqori bo‘ladi. Flukonazolning ona sutidagi va qon plazmasidagi konsentratsiyasi bir xil bo‘lganligi sababli, preparatni emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Transport vositalarini, mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Davolash davrida avtotransportni boshqarishda va diqqatning yuqori konsentratsiyasini hamda psixomotor reaksiyalarning tezligini talab qiladigan boshqa potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug‘ullanishda ehtiyot bo‘lish zarur. Preparatni qo‘llashda bosh aylanishi va talvasalar rivojlanishi mumkinligini hisobga olish zarur.

Preparatni bolalar qo‘li yetmaydigan joyda saqlash va yaroqlilik muddati tugaganidan keyin ishlatmaslik kerak.

Dorilarning o‘zaro ta’siri

Astemizol. Flukonazol va astemizolni bir vaqtda qo‘llash astemizol klirensini pasaytirishi mumkin. Qon plazmasida astemizol konsentratsiyasining oshishi QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Astemizol va flukonazolni birga qo‘llash mumkin emas.

Pimozid. Flukonazol va pimozidni bir vaqtda qo‘llash pimozid metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin, natijada qon plazmasida pimozid konsentratsiyasi oshadi, bu esa QT intervalining uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Pimozid va flukonazolni birgalikda qo‘llash mumkin emas.

Terfenadin. Flukonazolni kuniga 400 mg va undan ortiq dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Flukonazolni kuniga 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan birgalikda davolash shifokorning sinchkov nazorati ostida amalga oshirilishi lozim.

Xinidin. Flukonazol va xinidinni birgalikda qo‘llash xinidin metabolizmining susayishiga olib kelishi mumkin, bu esa QT oralig‘ining uzayishiga va kamdan-kam hollarda torsade de pointes paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkin. Xinidin va flukonazolni birga qo‘llash mumkin emas.

Sizaprid. Flukonazol va sizaprid bir vaqtda qo‘llanganda - yurak tomonidan nojo‘ya reaksiyalar, shu jumladan qorincha taxikardiyasi paroksizmlari {torsade de pointes). Sizaprid va flukonazolni bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Eritromitsin. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo‘llash kardiotoksiklik (QT intervalining uzayishi, torsade de pointes paydo bo‘lishi) va binobarin, yurakning to‘satdan to‘xtab qolishi xavfini oshiradi. Eritromitsin va flukonazolni birgalikda qo‘llash mumkin emas.

Azitromitsin. 18 nafar sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan ochiq randomizatsiyalangan, uch tomonlama kesishgan tadqiqotda azitromitsinning 1200 mg dozasidagi ta’siri 800 mg flukonazolning bir og‘iz dozasining farmakokinetikasiga, shuningdek, flukonazolning azitromitsin farmakokinetikasiga ta’siri baholandi. Flukonazol va azitromitsin o‘rtasida sezilarli farmakokinetik o‘zaro ta’sir aniqlanmagan.

Alfentanil. Sog‘lom ko‘ngillilarda flukonazol (400 mg) va alfentanil (20 mkg/kg) vena ichiga birgalikda qo‘llanganda, alfentanilning "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i ostidagi maydon 0 dan 10 soatgacha (AUC10) ikki baravar oshdi, ehtimol CYP3A4 izofermentining ingibirlanishi tufayli. Alfentanil dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Bo‘rigul alkaloidlari. Flukonazol va bo‘rigul alkaloidlari o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir o‘rganilmagan bo‘lsa-da, flukonazol CYP3A4 izofermentini ingibirlash orqali qon plazmasidagi bo‘rigul alkaloidlari (masalan, vinkristin yoki vinblastin) konsentratsiyasini oshirishi mumkin, bu esa neyrotoksiklikka olib keladi.

Amitriptilin, nortriptilin. Flukonazol amitriptilin va nortriptilinning ta’sirini oshiradi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin konsentratsiyasini kombinatsiyalangan terapiyaning boshida va bir haftadan keyin o‘lchash lozim. Amitriptilin/nortriptilin dozasi, agar zarur bo‘lsa, tuzatilishi kerak.

Amfoteritsin V. Flukonazol va amfoteritsinni bir vaqtning o‘zida yuborish Normal immunitet va immunitet tanqisligi bo‘lgan kasallangan sichqonlarda quyidagi natijalarni berdi: S. albicans keltirib chiqargan tizimli infeksiyada zamburug‘ga qarshi ta’sirning biroz kuchayishi, Cryptococcus neoformans keltirib chiqargan kalla ichi infeksiyasida o‘zaro ta’sirning yo‘qligi va A. fumigatus keltirib chiqargan tizimli infeksiyada ikkita dori vositasining antagonizmi. Ushbu tadqiqotlarda olingan natijalarning klinik ahamiyati noma’lum.

Antikoagulyantlar. Flukonazol bilvosita antikoagulyantlar - kumarin hosilalarining (masalan, varfarin) protrombin vaqtini o‘rtacha 12% ga oshiradi, shuning uchun flukonazol va bilvosita antikoagulyantlar - kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqtini sinchkovlik bilan nazorat qilish zarur. Varfarin dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Atsetilsalitsil kislota. Atsetilsalitsil kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llanganda ehtiyot bo‘lish kerak (bronxial astma rivojlanish xavfi).

Qisqa ta’sir etuvchi benzodiazepinlar (midazolam, triazolam). Flukonazol midazolamning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi, shu munosabat bilan psixomotor ta’sirlarning rivojlanish xavfi ortadi (flukonazolni vena ichiga qo‘llashdan ko‘ra ichishga qo‘llashda ko‘proq namoyon bo‘ladi).

Flukonazol kuniga 200 mg dozada va triazolam 0,25 mg dozada birga qo‘llanganda AUC va triazolamning yarim eliminatsiya davri mos ravishda 4,4 marta va 2,3 marta oshadi. Flukonazol bilan birgalikda qo‘llanilganda triazolam ta’sirining kuchayishi va uzayishi aniqlandi. Flukonazol qabul qilayotgan bemorlarda benzodiazepinlar bilan yondosh davolashda benzodiazepinlar dozasi kamaytirilishi va bemorlar tegishli ravishda kuzatib borilishi kerak.

Kalsiy kanallari blokatorlari. Ba’zi kalsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 tomonidan metabolizmga uchraydi. Flukonazol kalsiy kanallari antagonistlarining tizimli ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Kalsiy kanallari blokatorlari va flukonazol birgalikda qo‘llanilganda, nojo‘ya ta’sirlarni tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi.

A vitamini. To‘liq trans-retinoid kislotasi (A vitaminining kislotali shakli) va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya olgan bir bemorda markaziy asab tizimi (MAT) tomonidan xavfsiz intrakranial gipertenziya ko‘rinishidagi nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi haqida xabar berilgan bo‘lib, bu flukonazol bekor qilingandan so‘ng bartaraf etilgan. Agar markaziy asab tizimi tomonidan nojo‘ya ta’sirlar rivojlanish xavfi hisobga olinsa, flukonazol va A vitamini kombinatsiyasini qo‘llash mumkin.

Vorikonazol (CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ingibitori). Bir vaqtning o‘zida vorikonazol (birinchi kuni har 12 soatda 400 mg, keyin 2,5 kun davomida har 12 soatda 200 mg) va flukonazol (birinchi kuni 400 mg, keyin 4 kun davomida kuniga 200 mg) qabul qilish 8 nafar sog‘lom erkaklarda qon plazmasidagi maksimal konsentratsiya (Smax) va vorikonazol AUC ning mos ravishda o‘rtacha 57% (90% ishonch oralig‘i: 20%, 107%) va 79% (90% ishonch oralig‘i: 40%, 128%) ga oshishiga olib keldi. Ushbu ta’sirlarni bartaraf etishga imkon beradigan vorikonazol va flukonazol dozasini va/yoki qabul qilish chastotasini kamaytirish aniqlanmadi. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatib borish kerak.

Galofantrin. Flukonazol CYP3A4 izofermenini ingibirlash hisobiga qon plazmasidagi galofantrin konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol va galofantrinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash kardiotoksiklik xavfini oshirishi mumkin (QT oralig‘ining uzayishi, torsade de pointes) va natijada yurakning to‘satdan to‘xtab qolishi. Flukonazol va galofantrinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Gidroxlortiazid qon plazmasidagi flukonazol konsentratsiyasini 40% ga oshiradi, ammo bu bir vaqtning o‘zida diuretiklar qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozalash tartibini o‘zgartirishni talab qilmaydi.

Zidovudin. Flukonazol zidovudinning Stax va AUC ko‘rsatkichlarini mos ravishda 84% va 74% ga oshiradi, chunki zidovudinning ichga qabul qilingandan keyingi klirensi taxminan 45% ga kamayadi. Zidovudinning yarim eliminatsiya davri ham flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilingandan so‘ng taxminan 128% ga uzaygan. Zidovudin va flukonazol kombinatsiyasini qabul qilayotgan bemorlar zidovudinning nojo‘ya ta’sirlari rivojlanishi uchun diqqat bilan kuzatilishi va zarur bo‘lsa, zidovudinning dozasi kamaytirilishi kerak.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari. Atorvastatin va simvastatin kabi CYP3A4 izofermenti yoki fluvastatin kabi CYP2C9 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari va flukonazol birgalikda qo‘llanganda miopatiya va rabdomioliz rivojlanish xavfi ortadi. Agar qo‘shimcha davolash zarur bo‘lsa, miopatiya va rabdomioliz belgilarining rivojlanishi yuzasidan bemorni diqqat bilan kuzatish va kreatinkinaza darajasini nazorat qilish lozim. Agar kreatinkinaza konsentratsiyasining oshishi kuzatilsa yoki miopatiya yoki rabdomioliz tashxisi qo‘yilsa yoki ularga shubha bo‘lsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bekor qilinishi kerak.

Karbamazepin. Flukonazol karbamazepin metabolizmini ingibirlaydi va qon plazmasida karbamazepin konsentratsiyasini 30% ga oshiradi. Karbamazepin toksikligining rivojlanish xavfi mavjud. Qon plazmasidagi konsentratsiyasi yoki nojo‘ya ta’sirlariga qarab karbamazepin dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin.

Lozartan. 

Flukonazol lozartanning uning faol metabolitiga (Ye-31 74) aylanishini ingibirlaydi, uning asosiy ta’siri angiotenzin II retseptorlarining blokadasida namoyon bo‘ladi, bu lozartan bilan davolash paytida sodir bo‘ladi. Flukonazol va lozartanni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda qon bosimi doimiy nazorat qilinishi kerak.

Metadon. Flukonazol qon plazmasida metadon konsentratsiyasini oshirishi mumkin, shuning uchun ikkinchisining dozasini o‘zgartirish talab etilishi mumkin. Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilar (NYAQD). Flukonazol va flurbiprofen birgalikda qo‘llanilganda Stax va AUC flurbiprofen mos ravishda 23% va 81% ga oshdi. Bundan tashqari, farmakologik faol izomer [8- (+) - ibuprofen] ning Stax va AUC ko‘rsatkichlari faqat ibuprofen ratsemati bilan taqqoslaganda, flukonazolni ibuprofen ratsemati (400 mg) bilan birga qo‘llashda mos ravishda 15% va 82% ga oshadi.

Shuningdek, flukonazol CYP2C9 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan nosteroid yallig‘lanishga qarshi dorilarning (masalan, naproksen, lornoksik, meloksik, diklofenak) tizimli ta’sirini oshirishi mumkin. YAQNDV qabul qilish natijasida yuzaga keladigan nojo‘ya ta’sirlarning rivojlanishini sinchkovlik bilan nazorat qilish tavsiya etiladi. YAQNDV dozasini tuzatish mumkin.

Peroral gipoglikemik preparatlar, sulfonilmochevina hosilalari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid). Ular flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganda, sulfonilmochevina hosilalari bo‘lgan peroral gipoglikemik preparatlarning yarim chiqarilish davri uzayadi, bu esa gipoglikemiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Qon plazmasidagi glyukoza konsentratsiyasini vaqti-vaqti bilan nazorat qilib turish va zarur bo‘lsa, gipoglikemik dori vositalarining dozasini kamaytirish lozim.

Peroral kontratseptivlar. Flukonazolni ko‘p marta qo‘llash (50-200 mg dozada) kombinatsiyalangan peroral kontratseptivlarning samaradorligiga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Prednizolon. Jigar ko‘chirib o‘tkazilgan va prednizolon qabul qilgan bemorda 3 oy davomida o‘tkazilgan flukonazol terapiyasi bekor qilinganda o‘tkir buyrak usti bezi po‘stlog‘i yetishmovchiligi rivojlanishi holati qayd etilgan. Taxminlarga ko‘ra, flukonazolni bekor qilish CYP3A4 izofermenti faolligining oshishiga olib keldi, bu esa prednizolon metabolizmining oshishiga olib keldi. Flukonazol va prednizolon bilan uzoq vaqt davolanayotgan bemorlar flukonazolni to‘xtatgandan so‘ng buyrak usti bezi po‘stlog‘i yetishmovchiligi bo‘yicha diqqat bilan kuzatilishi kerak.

Rifabutin. Flukonazol va rifabutinning bir vaqtda qo‘llanilishi ikkinchisining plazma konsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. Rifabutinning AUC ko‘rsatkichi 80% gacha ortadi. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo‘llanganda uveit holatlari tasvirlangan. Rifabutin va flukonazolni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak.

Rifampitsin. Flukonazol va rifampitsinning bir vaqtda qo‘llanilishi AUC ning 25% ga va flukonazolning yarim chiqarilish davri davomiyligining 20% ga kamayishiga olib keldi. Rifampitsin va flukonazol bir vaqtda qo‘llanganda, flukonazol dozasini oshirish kerak.

Sakvinavir. Flukonazol sakvinavirning jigar metabolizmini CYP3A4 izofermenti tomonidan ingibirlanishi va R-glikoprotein ingibirlanishi hisobiga sakvinavirning AUC va Stax qiymatlarini mos ravishda taxminan 50% va 55% ga oshiradi. Sakvinavir/ritonavir bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan va ko‘proq namoyon bo‘lishi mumkin, bunda sakvinavir dozasini tuzatish talab etilishi mumkin.

Sirolimus. Flukonazol, ehtimol, CYP3A4 izofermenti va R-glikoprotein bilan sirolimus metabolizmini ingibirlash orqali qon plazmasidagi sirolimus konsentratsiyasini oshiradi. Sirolimus va flukonazol bir vaqtda qo‘llanganda, uning ta’siri yoki qon plazmasidagi konsentratsiyasiga qarab, sirolimus dozasini tuzatish talab etilishi mumkin.

Takrolimus. Flukonazol CYP3A4 izofermenti tomonidan takrolimus metabolizmining ingibirlanishi tufayli takrolimusni ichga qabul qilganda uning plazma konsentratsiyasini 5 baravar oshiradi, bu esa nefrotoksik ta’sir xavfini oshiradi. Qon plazmasidagi takrolimus konsentratsiyasiga qarab uning dozasi kamaytirilishi kerak.

Teofillin. Flukonazol teofillinning yarim chiqarilish davrini uzaytiradi va intoksikatsiya rivojlanish xavfini oshiradi (uning dozasini korreksiyalash zarur).

Fenitoin. Flukonazol va fenitoinni bir vaqtning o‘zida qo‘llash klinik jihatdan ahamiyatli darajada fenitoin konsentratsiyasining oshishi bilan kechadi. Shuning uchun qon plazmasida terapevtik konsentratsiyani ta’minlash uchun fenitoin konsentratsiyasini nazorat qilish va uning dozasini tanlash zarur.

Fentanil. Flukonazol bilan bir vaqtda qo‘llanilishi mumkinligi sababli fentanil bilan zaharlanishning bitta o‘lim holati qayd etilgan. Bundan tashqari, sog‘lom ko‘ngillilarda flukonazol fentanilning chiqarilishini sezilarli darajada kechiktirishi ko‘rsatilgan. Fentanil konsentratsiyasining oshishi nafas olishning susayishiga olib kelishi mumkin. Nafas olishning pasayishi xavfi mavjudligi sababli bemorlar diqqat bilan kuzatilishi kerak. Zarurat bo‘lganda fentanil dozasi to‘g‘rilanadi.

Selekoksib. Flukonazol (200 mg/sut) va selekoksib (200 mg) birgalikda qo‘llanilganda, ikkinchisining Stax va AUC mos ravishda 68% va 134% ga oshadi. Flukonazol bilan birga qo‘llanganda selekoksib dozasi 2 marta kamaytirilishi mumkin.

Siklosporin. Flukonazol siklosporinning qon plazmasidagi konsentratsiyasini va AUC ni sezilarli darajada oshiradi. Flukonazol 200 mg/sut dozada va siklosporin 2,7 mg/kg/sut dozada bir vaqtda qo‘llanganda siklosporin AUC ning 1,8 marta oshishi kuzatiladi. Ushbu kombinatsiya siklosporin dozasini uning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga qarab kamaytirish sharti bilan mumkin.

Siklofosfamid. Siklofosfamid va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya qon plazmasida bilirubin va kreatinin konsentratsiyasining oshishiga olib keladi. Kombinatsiya faqat qon plazmasida bilirubin va kreatinin konsentratsiyasining oshishi xavfini baholaganidan so‘ng qo‘llanilishi mumkin.

Everolimus. Flukonazol CYP3A4 izofermentini ingibirlashi tufayli everolimusning plazma konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Chiqarish shakli

Infuziya uchun eritma 2 mg/ml.

100 ml dan qopqoqsiz yoki payvandlanadigan yevropa qopqoqli, yoki plastik qopqoqli, yoki infuzion tiqinli polietilen butilkalarga.

Tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga 1 shishadan karton qutiga joylashtiriladi. Qutilardagi 10, 15, 24, 36, 40, 42, 48, 72, 80, 84, 96 ta butilka karton qutiga solinadi.

Statsionarlar uchun

1 ta butilka germetik kavsharlangan polimer plyonkali paketga yoki paketsiz joylashtiriladi. 10, 15, 24, 36, 40, 42, 48, 72, 80, 84, 96 ta butilka germetik kavsharlangan paketlarda yoki paketlarsiz tibbiy qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalar bilan birga karton qutiga joylashtiriladi. Ko‘rsatmalar soni shishalar soniga teng.

Saqlash shartlari

Yorug‘likdan himoyalangan quruq joyda 2 dan 30 °C gacha haroratda saqlang. Muzlatmang.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Ta’til shartlari

Retsept bo‘yicha beriladi.

Ishlab chiqaruvchi

"IST-FARM" YoAJ

Rossiya, 692525, Primorskiy o‘lka, Ussuriysk shahri, Volochayevskiy ko‘chasi, 120-B.

Tel./faks: (8-371) 33-69-88, 33-81-27.

e-mail: [email protected]